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1、胰岛素及口服降糖药胰岛素及口服降糖药 1糖尿病概述糖尿病概述n n糖尿病（糖尿病（Diabetes mellitus ）是一种全身慢）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。起的以高血糖为特征的一组代谢病。2糖尿病并发症糖尿病并发症n n急性并发症急性并发症急性并发症急性并发症：高渗性非酮症：高渗性非酮症：高渗性非酮症：高渗性非酮症糖尿病昏迷糖尿病昏迷糖尿病昏迷糖尿病昏迷、酮症酸中毒酮症酸中毒酮症酸中毒酮症酸中毒n n慢性并发症慢性并发症慢性并发
2、症慢性并发症：动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：心心心心、脑神经病变脑神经病变脑神经病变脑神经病变；多发性周多发性周多发性周多发性周围神经病变围神经病变围神经病变围神经病变；皮肤皮肤皮肤皮肤及其它及其它及其它及其它：皮肤溃疡皮肤溃疡皮肤溃疡皮肤溃疡、皮肤真菌感染皮肤真菌感染皮肤真菌感染皮肤真菌感染、急性细菌性感染急性细菌性感染急性细菌性感染急性细菌性感染3糖尿病的分类糖尿病的分类n n型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 - - - - 胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病（幼年型）（幼年型）（幼年型）（幼年型） （insulin depe
3、ndent diabetes mellitusinsulin dependent diabetes mellitusinsulin dependent diabetes mellitusinsulin dependent diabetes mellitus，IDDMIDDMIDDMIDDM） 自身免疫机制引起自身免疫机制引起自身免疫机制引起自身免疫机制引起B B B B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏细胞破坏，胰岛素绝对缺乏细胞破坏，胰岛素绝对缺乏细胞破坏，胰岛素绝对缺乏n n型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 - - - - 非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖
4、尿病（non-insulin non-insulin non-insulin non-insulin dependent diabetes mellitusdependent diabetes mellitusdependent diabetes mellitusdependent diabetes mellitus，NIDDMNIDDMNIDDMNIDDM） B B B B细胞功能低细胞功能低细胞功能低细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗n n其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病其
5、他特殊类型糖尿病n n妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病4 A A A A细胞细胞细胞细胞，20202020，分泌胰高血糖，分泌胰高血糖，分泌胰高血糖，分泌胰高血糖素（素（素（素（glucagonglucagonglucagonglucagon）；）；）；）； B B B B细胞细胞细胞细胞，75757575，分泌胰岛素，分泌胰岛素，分泌胰岛素，分泌胰岛素（insulininsulininsulininsulin）；）；）；）； D D D D细胞细胞细胞细胞，5 5 5 5，分泌生长抑素，分泌生长抑素，分泌生长抑素，分泌生长抑素（SSSSSSSS）；）；）；）； D1D1D1D
6、1细胞细胞细胞细胞，分泌血管活性肠肽，分泌血管活性肠肽，分泌血管活性肠肽，分泌血管活性肠肽（VIPVIPVIPVIP）；）；）；）； PPPPPPPP细胞细胞细胞细胞，分泌胰多肽（，分泌胰多肽（，分泌胰多肽（，分泌胰多肽（PPPPPPPP）。）。）。）。胰岛素（胰岛素（insulininsulin）n n结构：结构：结构：结构：A A A A、B B B B两条多两条多两条多两条多肽链组成的酸性蛋肽链组成的酸性蛋肽链组成的酸性蛋肽链组成的酸性蛋白质，白质，白质，白质，A A A A链含链含链含链含21212121个个个个aaaaaaaa残基，残基，残基，残基，B B B B链含链含链含链含30
7、303030个个个个aaaaaaaa残基，残基，残基，残基，A A A A、B B B B两两两两链通过两个二硫键链通过两个二硫键链通过两个二硫键链通过两个二硫键共价相连。共价相连。共价相连。共价相连。6胰岛素的发现胰岛素的发现n n1926192619261926年，首次从动物胰脏中提取到年，首次从动物胰脏中提取到年，首次从动物胰脏中提取到年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶胰岛素结晶胰岛素结晶胰岛素结晶n n1955195519551955年，阐明胰岛素序列的一级结年，阐明胰岛素序列的一级结年，阐明胰岛素序列的一级结年，阐明胰岛素序列的一级结构构构构n n1965196519651965年
8、年年年9 9 9 9月月月月17171717日日日日，中国首次完整人，中国首次完整人，中国首次完整人，中国首次完整人工合成了结晶工合成了结晶工合成了结晶工合成了结晶牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素。这是当时。这是当时。这是当时。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的人工合成的具有生物活性的最大的人工合成的具有生物活性的最大的人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成天然有机高分子化合物，实验的成天然有机高分子化合物，实验的成天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的功使中国成为第一个合成蛋白质的功使中国成为第一个合成蛋白质的功使中国成为第一个合成蛋白质的国家
9、。国家。国家。国家。7胰岛素来源胰岛素来源n n动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取。：从猪和牛的胰腺中提取。：从猪和牛的胰腺中提取。：从猪和牛的胰腺中提取。n n半合成人胰岛素半合成人胰岛素半合成人胰岛素半合成人胰岛素：将猪胰岛素第：将猪胰岛素第：将猪胰岛素第：将猪胰岛素第30303030位丙氨酸，置位丙氨酸，置位丙氨酸，置位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。岛素。岛素。岛素。n n生物合成人胰岛素生物合成人胰岛素生物
10、合成人胰岛素生物合成人胰岛素：利用生物工程技术，获得的：利用生物工程技术，获得的：利用生物工程技术，获得的：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素。高纯度的生物合成人胰岛素。高纯度的生物合成人胰岛素。高纯度的生物合成人胰岛素。8体内过程体内过程n n是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明
11、显。n n主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，硫键成巯基，硫键成巯基，硫键成巯基，使使使使A A、B B两链分开灭活，进而被蛋白两链分开灭活，进而被蛋白两链分开灭活，进而被蛋白两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或酶水解成短肽或酶水解成短肽或酶水解成短肽或aaaa。严重肝肾功能不良影响其灭。严重肝肾功能不良影响其灭。严重肝肾功能不良影响其灭。严重肝肾功能不良影响其灭活。活。活。活。9药理作用药理作用n n糖代谢糖代谢糖代谢糖代谢：加速全身组织（除脑）对
12、葡萄糖的摄取和利：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，用，减少血糖的来源，用，减少血糖的来源，用，减少血糖的来源，降低血糖降低血糖降低血糖降低血糖。 1 1 1 1）促进葡萄糖进入细胞）促进葡萄糖进入细胞）促进葡萄糖进入细胞）促进葡萄糖进入细胞, , , ,加速葡萄糖的利用加速葡萄糖的利用加速葡萄糖的利用加速葡萄糖的利用 。 2 2 2 2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。 3 3 3 3）促
13、进肝、肌糖原的合成和储存。）促进肝、肌糖原的合成和储存。）促进肝、肌糖原的合成和储存。）促进肝、肌糖原的合成和储存。 4 4 4 4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。 5 5 5 5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低）抑制糖原分解和异生，使血糖降低）抑制糖原分解和异生，使血糖降低）抑制糖原分解和异生，使血糖降低 。10食物食物甘油甘油aaaa乳酸乳酸肝糖原肝糖原血糖血糖COCO2 2H H2 2O O能量能量脂肪脂肪肝肝/ /肌糖原肌糖原尿糖尿糖n n脂肪代谢：脂肪代谢：脂肪代谢：脂肪代谢：增加脂肪酸和
14、葡萄糖的转运，促进脂肪增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。糖素的脂肪分解作用。糖素的脂肪分解作用。糖素的脂肪分解作用。n n蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。抑制蛋白质的
15、分解。抑制蛋白质的分解。抑制蛋白质的分解。n n加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。n n钾离子转运钾离子转运钾离子转运钾离子转运： 促进促进促进促进K K K K+ + + +进入细胞增加细胞内进入细胞增加细胞内进入细胞增加细胞内进入细胞增加细胞内K K K K+ + + +浓度，浓度，浓度，浓度，降低血钾。降低血钾。降低血钾。降低血钾。临床应用临床应用n n糖尿病糖尿病 1 1 1 1）IDDMIDDMIDDMIDDM 2 2 2 2）NIDDMNIDDMNIDDMNIDDM经饮食
16、控制和口服降糖药不能控制者经饮食控制和口服降糖药不能控制者经饮食控制和口服降糖药不能控制者经饮食控制和口服降糖药不能控制者 3 3 3 3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。 4 4 4 4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、
17、创伤以及手术的各型糖尿病。伤以及手术的各型糖尿病。伤以及手术的各型糖尿病。伤以及手术的各型糖尿病。13n n高钾血症高钾血症：胰岛素及：胰岛素及GluGlu进入细胞时，可进入细胞时，可将将K+K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。糖液内静滴治疗高钾血症。n n纠正细胞内缺钾纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进和氯化钾液静滴，促进K+K+进入细胞，用进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌病变时的于心急梗死早期，可防止心肌病变时的心律失常。心律失常。不良反应不良反应n n低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应
18、：最常见和严重的不良反应，胰岛素：最常见和严重的不良反应，胰岛素：最常见和严重的不良反应，胰岛素：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至大
19、脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。死亡。死亡。死亡。n n过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。15n n胰岛素耐受性胰岛素耐受性 1 1 1 1）急性耐受：血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血急性耐受：血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血急性耐受：血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血急性耐受：血中抗
20、胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位）需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位）需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位）需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位） 2 2 2 2）慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体数量的变化、慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体数量的变化、慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体数量的变化、慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体
21、数量的变化、靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量可有效用高纯度胰岛素，并适当调整剂量可有效用高纯度胰岛素，并适当调整剂量可有效用高纯度胰岛素，并适当调整剂量可有效 n n皮下注射局部可出现皮下注射局部可出现皮下注射局部可出现皮下注射局部可出现红肿红肿红肿红肿、硬结硬结硬结硬结和和和和皮下脂肪萎缩皮下脂肪萎缩皮下脂肪萎缩皮下脂肪萎缩。胰岛素制剂分类及特点胰岛素制剂分类及特点分分类类药物药物注射途注
22、射途径径作用时间（作用时间（h h）给药时间给药时间适应症适应症开始开始高峰高峰维持维持短短效效普通胰岛素普通胰岛素静脉静脉皮下皮下立即立即0.50.51 10.50.52 24 42 25 51010急症时急症时早、中、晚早、中、晚餐前半小时餐前半小时重症抢救重症抢救中中效效低精蛋白锌低精蛋白锌胰岛素胰岛素皮下皮下2 24 48 8121218182424早、晚餐前早、晚餐前1 1小时小时血糖波动血糖波动大不易控大不易控制患者制患者珠蛋白锌胰珠蛋白锌胰岛素岛素皮下皮下2 24 46 6121212121818早、晚餐前早、晚餐前1 1小时小时长长效效精蛋白锌胰精蛋白锌胰岛素岛素皮下皮下4 4
23、6 61616181824243636早、晚餐前早、晚餐前1 1小时小时长期维持长期维持口服降糖药分类口服降糖药分类n n促进胰岛促进胰岛促进胰岛促进胰岛B B细胞分泌胰岛素的制剂细胞分泌胰岛素的制剂细胞分泌胰岛素的制剂细胞分泌胰岛素的制剂n n磺脲类降糖药（磺脲类降糖药（磺脲类降糖药（磺脲类降糖药（SUsSUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）n n促进外周组织增加葡萄糖利用的药物促进外周组织增加葡萄糖利用的药物促进外周组织增加葡萄糖利用的药物促进外周组织增加葡萄糖利用的药物n n
24、双胍类（二甲双胍）双胍类（二甲双胍）双胍类（二甲双胍）双胍类（二甲双胍）n n抑制肠道葡萄糖吸收的药物抑制肠道葡萄糖吸收的药物抑制肠道葡萄糖吸收的药物抑制肠道葡萄糖吸收的药物n n-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂n n胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（TZDsTZDs）n n噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类18磺酰脲类磺酰脲类n n第一代第一代第一代第一代：在：在：在：在磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物基础上发展而来基础上发展而来基础上发展而来基础上发展而来 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide,D86
25、0tolbutamide,D860tolbutamide,D860tolbutamide,D860 氯磺苯脲氯磺苯脲氯磺苯脲氯磺苯脲 chlorpropamidechlorpropamidechlorpropamidechlorpropamiden n第二代第二代第二代第二代：苯环上接带芳香环的：苯环上接带芳香环的：苯环上接带芳香环的：苯环上接带芳香环的碳酰胺碳酰胺碳酰胺碳酰胺，作用数十至百倍，作用数十至百倍，作用数十至百倍，作用数十至百倍 格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲 gluburidegluburidegluburidegluburide，优降糖，优降糖，优降糖，优降糖 格列吡嗪格列吡
26、嗪格列吡嗪格列吡嗪 glipizideglipizideglipizideglipizide，吡磺环己脲，吡磺环己脲，吡磺环己脲，吡磺环己脲 格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲 glimepirideglimepirideglimepirideglimepiriden n第三代第三代第三代第三代：在磺酰脲的尿素部分加一个：在磺酰脲的尿素部分加一个：在磺酰脲的尿素部分加一个：在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环二环杂环二环杂环二环杂环，还具改，还具改，还具改，还具改变变变变PLTPLTPLTPLT功能功能功能功能 格列奇特格列奇特格列奇特格列奇特gliclazidegliclazidegliclazi
27、degliclazide19体内过程体内过程n n口服吸收快，血浆蛋白结合率高，口服吸收快，血浆蛋白结合率高，n n肝代谢：氧化成羟基化合物肝代谢：氧化成羟基化合物, , 并迅速从尿中并迅速从尿中排出。排出。20药理作用及机制药理作用及机制n n降血糖降血糖：对正常人和胰岛功能尚存者。：对正常人和胰岛功能尚存者。 刺激胰岛刺激胰岛B B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合体结合阻滞阻滞ATPATP敏感钾通道敏感钾通道细胞膜去极化细胞膜去极化钙通道开放钙通道开放细胞内细胞内Ca2+ Ca2+ 胰岛素释放；胰岛素释放； 降低血清糖原水平；降低血清糖原水平； 增加胰岛素与靶组织
28、的亲和力，增强胰岛增加胰岛素与靶组织的亲和力，增强胰岛素作用。素作用。21n n抗利尿作用抗利尿作用抗利尿作用抗利尿作用：氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗。：氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗。：氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗。：氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗。n n降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成，对糖尿，对糖尿，对糖尿，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第三代药物有此作用。
29、三代药物有此作用。三代药物有此作用。三代药物有此作用。药理作用及机制药理作用及机制22临床应用临床应用n n胰岛功能尚存的轻、中型胰岛功能尚存的轻、中型型糖尿病型糖尿病；n n尿崩症尿崩症23不良反应不良反应通常耐受性好，不良反应发生率通常耐受性好，不良反应发生率通常耐受性好，不良反应发生率通常耐受性好，不良反应发生率3.2%3.2%n n 低血糖低血糖低血糖低血糖, ,最常见，最严重最常见，最严重最常见，最严重最常见，最严重n n 1-3%1-3%消化道不适消化道不适消化道不适消化道不适n n 0.1%0.1%血液系统反应血液系统反应血液系统反应血液系统反应n n 体重增加体重增加体重增加体
30、重增加n n 继发性失效继发性失效继发性失效继发性失效 （胰岛敏感性下降；胰岛功能衰竭）（胰岛敏感性下降；胰岛功能衰竭）（胰岛敏感性下降；胰岛功能衰竭）（胰岛敏感性下降；胰岛功能衰竭）24瑞格列奈瑞格列奈,那格列奈那格列奈n n餐时血糖调节剂（餐时血糖调节剂（餐时血糖调节剂（餐时血糖调节剂（进餐时服用，不进餐不服药进餐时服用，不进餐不服药进餐时服用，不进餐不服药进餐时服用，不进餐不服药）n n作用机理：作用机理：作用机理：作用机理：与与与与SuSu相似，有不同点相似，有不同点相似，有不同点相似，有不同点n n与胰岛与胰岛与胰岛与胰岛 细胞膜上结合位点不同细胞膜上结合位点不同细胞膜上结合位点不同
31、细胞膜上结合位点不同n n不加速不加速不加速不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭n n 用用用用于于于于2 2型型型型糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病及及及及老老老老年年年年、糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病肾肾肾肾病病病病和和和和对对对对磺磺磺磺酰酰酰酰脲脲脲脲类过敏者类过敏者类过敏者类过敏者25苯乙双胍苯乙双胍(降糖灵降糖灵) 国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒 二甲双胍二甲双胍 为为目目前前国国际际、国国内内主主要要应应用用的的双双胍胍类类药药物物，引引起起乳乳酸酸酸酸中中毒少毒少UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿
32、病患者心型糖尿病患者心血管事件和死亡率血管事件和死亡率可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展2007年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南双胍类双胍类(Biguanides)26药理作用药理作用n n明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响 降血糖降血糖机制机制：抑制肠壁细胞吸收：抑制肠壁细胞吸收GluGlu；增加骨；增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素释放等。制高血糖素释放等。27
33、临床应用临床应用n n应用于应用于轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者无效者。 如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2 2型糖尿病起始型糖尿病起始治疗的首选药物。治疗的首选药物。A A 20142014年年ADAADA糖尿病诊疗指南糖尿病诊疗指南 28二甲双胍全面干预CVD危险因素UKPDS 34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降仅二甲双胍能降LDL-C达达10mg/dl 4二甲双胍二甲双胍不影响体重不影响体重4全面降糖机制，全面降糖机制，降低降低A1c达达1-2%21.UK Prospe
34、ctive Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.2.Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.3.Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 4.Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. 轻微降低舒张压轻微降低舒张压3n n消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、 腹泻腹泻等。等
35、。n n因增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出因增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出现乳酸性酸血症、酮血症。现乳酸性酸血症、酮血症。不良反应不良反应30- -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂n n阿卡波糖（阿卡波糖（阿卡波糖（阿卡波糖（acarboseacarboseacarboseacarbose，拜糖平），拜糖平），拜糖平），拜糖平） 伏格列波糖（伏格列波糖（伏格列波糖（伏格列波糖（voglibosevoglibosevoglibosevoglibose，倍欣），倍欣），倍欣），倍欣）n n作用机制作用机制作用机制作用机制：在小肠中：在小肠中：在小肠中：在小肠中竞争性抑制竞争性抑制竞争
36、性抑制竞争性抑制 - - - -葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶，使，使，使，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收延缓，血糖峰值降低。延缓，血糖峰值降低。延缓，血糖峰值降低。延缓，血糖峰值降低。n n用于轻中度用于轻中度用于轻中度用于轻中度型糖尿病人。型糖尿病人。型糖尿病人。型糖尿病人。n n主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。主要不良反应为胃肠
37、道反应（腹胀、产气增多等）。31脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加输出增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联胰岛素增敏药胰岛素增敏药n n一类具有一类具有一类具有一类具有2,4-2,4-2,4-2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。二酮噻唑烷结构的化合物。二酮噻唑烷结构的化合物。二酮噻唑烷结构的化合物。n n能改善能改善能改善能改善B B B B细胞功能，显著改善胰岛素抵
38、抗和相关的代谢紊乱，细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对对对对型糖尿病和心血管并发症疗效明显。型糖尿病和心血管并发症疗效明显。型糖尿病和心血管并发症疗效明显。型糖尿病和心血管并发症疗效明显。 罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮 rosiglitazonerosiglitazonerosiglitazonerosiglitazone 吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮 pioglitazonepioglitazonepioglitazonepioglitazone 曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮
39、 troglitazonetroglitazonetroglitazonetroglitazone 环格列酮环格列酮环格列酮环格列酮 ciglitazoneciglitazoneciglitazoneciglitazone 恩格列酮恩格列酮恩格列酮恩格列酮 englitazoneenglitazoneenglitazoneenglitazone33药理作用药理作用n n改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖 1 1 1 1）治疗）治疗）治疗）治疗IIIIIIII型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的型糖尿病，可
40、降低骨骼肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显著降低胰岛素抵抗，并使著降低胰岛素抵抗，并使著降低胰岛素抵抗，并使著降低胰岛素抵抗，并使B B B B细胞功能改善。细胞功能改善。细胞功能改善。细胞功能改善。 2 2 2 2）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。素及游离脂肪酸水平。素及游离脂
41、肪酸水平。素及游离脂肪酸水平。34n n改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：显著降低显著降低显著降低显著降低型糖尿病者的甘型糖尿病者的甘型糖尿病者的甘型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和油三酯，增加总胆固醇和油三酯，增加总胆固醇和油三酯，增加总胆固醇和HDL-CHDL-CHDL-CHDL-C水平。水平。水平。水平。n n防治防治防治防治型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症：可抑制血小板聚集、：可抑制血小板聚集、：可抑制血小板聚集、：可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉
42、粥样硬化。炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。n n改善改善改善改善B B B B细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能：增加胰岛的面积、密度和胰岛中：增加胰岛的面积、密度和胰岛中：增加胰岛的面积、密度和胰岛中：增加胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，阻止胰岛胰岛素的含量，阻止胰岛胰岛素的含量，阻止胰岛胰岛素的含量，阻止胰岛B B B B细胞衰退；降低高胰岛细胞衰退；降低高胰岛细胞衰退；降低高
43、胰岛细胞衰退；降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护B B B B细胞。细胞。细胞。细胞。作用机制与临床应用作用机制与临床应用n n是过氧化物酶增殖体激活受体是过氧化物酶增殖体激活受体（PPARPPAR）强）强激动剂。激动剂。PPARPPAR在调控脂肪细胞分化和调控糖、在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用，脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用，与调节胰岛素反应性基因转录有关。与调节胰岛素反应性基因转录有关。n n用于治疗胰岛素抵抗和用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。型
44、糖尿病。36不良反应不良反应n n贫血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、贫血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。消化道症状等。n n曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。应常规检性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。应常规检测肝功能。测肝功能。37分类分类代表药物代表药物适应症适应症主要不良反应主要不良反应降糖能力降糖能力降低降低HbA1c（%）胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者低血糖低血糖1.0%2.0%双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍超重或肥胖的超
45、重或肥胖的2型型糖尿病患者糖尿病患者消化道症状消化道症状1.0%2.0%噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮有胰岛素抵抗的有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者型糖尿病患者体重增加和水肿体重增加和水肿1.0%1.5%-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂阿卡波糖阿卡波糖餐后血糖高患者餐后血糖高患者胃肠道反应胃肠道反应0.5%0.8%口服降糖药物种类口服降糖药物种类口服降糖药物种类口服降糖药物种类格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈治疗糖尿病的新手段治疗糖尿病的新手段-肠促胰岛素肠促胰岛素 胰高糖素样肽胰高糖素样肽1(1(GLP-1GLP-1) )和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽( (GI
46、PGIP) )由肠道由肠道L L细胞、细胞、K K细胞分泌细胞分泌改善改善细胞功能细胞功能 , ,延缓糖尿病进展延缓糖尿病进展半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶（半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶（DPP-IVDPP-IV）降解）降解2 2型糖尿病型糖尿病GLP-1 GIPGLP-1 GIP分泌水平和活性显著下降，肠促胰素效应显著降低分泌水平和活性显著下降，肠促胰素效应显著降低39已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物GLP-1受体受体激动剂激动剂DPP-IV抑制剂抑制剂如：西格列汀如：西格列汀 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀基于肠促胰素的基于肠促胰素的治疗治疗人人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽利拉鲁肽（每日一次注射）（每日一次注射）基于基于Exendin-4 的治疗的治疗依克那肽依克那肽（每日两次注射）（每日两次注射）40
