药物设计学：第二章 药物设计的基本原理和方法

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1、第二章第二章 药物设计的基本原理和方法药物设计的基本原理和方法 (Basic Principles of Drug Design )(Basic Principles of Drug Design ) 目录 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径 先导化合物的优化先导化合物的优化绪论绪论1 1、药物化学的根本任务：设计和发现新药。、药物化学的根本任务：设计和发现新药。2 2、新药设计的目的：寻找具有高效低毒的新化学实体。、新药设计的目的：寻找具有高效低毒的新化学实体。3 3、药物设计的两个阶段（、药物设计的两个阶段（1 1）先导物的发现）先导物的发现 （2 2）先导物的优化）先导

2、物的优化4 4、先导物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学、先导物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。物质。5 5、先导物的优化：先导物的缺陷：活性不够高，化学结构、先导物的优化：先导物的缺陷：活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性性质不合不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性性质不合理等。理等。-化学修饰，成为理想药物。化学修饰，成为理想药物。6 6、靶点：（、靶点：（1 1）受体：设计受体拮抗剂和激动剂。）受体：设计受体拮抗剂和激动剂。 （2 2）酶：设计酶抑制剂。）酶：设计酶抑制剂。 （3 3）离子通道：设计）离子通道：设计Na K Ca2=

3、 Na K Ca2= 通道通道 的的激活剂和阻断剂。激活剂和阻断剂。 （4 4）蛋白质、核酸：设计蛋白质、核酸合成的）蛋白质、核酸：设计蛋白质、核酸合成的抑制剂。抑制剂。第一节绪论第一节绪论治疗药物的作用靶点总数治疗药物的作用靶点总数483483据据估估计计人人类类基基因因组组计计划划为为我我们们提提供供了了大大量量潜潜在在的的蛋蛋白白质质药药物物靶标，其中至少有靶标，其中至少有1 1万个可以作为寻找新药的靶标万个可以作为寻找新药的靶标。药药物物设设计计方方法法：以以受受体体为为靶靶点点，可可分分别别设设计计受受体体的的激激动动剂剂和和拮拮抗抗剂剂。以以酶酶为为靶靶点点，设设计计酶酶抑抑制制剂

4、剂。以以离离子子通通道道为为靶靶点点；则则可可分分别别设设计计钠钠、钾钾和和钙钙离离子子通通道道的的激激活活剂剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。 药药物物设设计计的的两两个个阶阶段段：先先导导化化合合物物的的发发现现（lead lead discoverydiscovery）和先导化合物的优化（）和先导化合物的优化（lead optimizationlead optimization）先先导导化化合合物物（lead lead compoundcompound）简简称称先先导导物物，又又称称原原型型物物，是是通通过过各各种种途途径径得得到到的的具具有有一一定定生生理理

5、活活性性的的化化学学物物质质。由由于于先先导导化化合合物物存存在在着着某某些些缺缺陷陷，如如活活性性不不够够高高，化化学学结结构构不不稳稳定定，毒毒性性较较大大，选选择择性性不不好好，药药代代动动力力学学性性质质不不合合理理等等等等，需需要要对对其其进进行行化化学学修修饰饰，进进一一步步优优化化使使之之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。第二节第二节先导物发现的方法和途径先导物发现的方法和途径一、从天然药物的活性成分中获得一、从天然药物的活性成分中获得 p p1 17 7（1 1）植物来源）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先

6、导物，发现蒿甲醚、青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；青蒿琥酯等；青蒿素系列：青蒿素系列： 来自于红豆杉树皮，以此为先导来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛物，发现多西他赛等。等。紫杉醇：紫杉醇：（2 2）微生物来源）微生物来源 p1 18 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂的还原酶抑制剂的Lead Lead CompoundCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1No. 1）（3 3

7、）动物来源）动物来源 九肽替普罗肽（谷九肽替普罗肽（谷- -色色- -脯脯- -精精- -脯脯- -谷谷- -亮亮- -脯脯- -脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了发现了ACEACE抑制剂卡托普利，开创了一类抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。新的影响重大的抗高血压药物。（4 4）海洋生物来源）海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。以此为先导物，得到一些重组蛋白。海海洋洋生生物物的的生生活活环环境境与与陆陆地地生生物物迥迥异异，海

8、海洋洋生生物物的的多多样样性性，复复杂杂性性和和特特殊殊性性使使海海洋洋天天然然产产物物也也具具有有多多样性、复杂性和特殊性。样性、复杂性和特殊性。从从海海洋洋苔苔藓藓虫虫中中分分离离得得到到的的苔苔藓藓抑抑素素(Bryostatins (Bryostatins )具具有有蛋蛋白白激激酶酶C C的的部部分分激激动动作作用用在在抗抗肿肿瘤瘤方方面面有有着发展前景着发展前景二、通过分子生物学途径获得二、通过分子生物学途径获得生生物物化化学学、分分子子生生物物学学和和药药理理学学的的发发展展，为为寻寻找找具具有有生生物物活活性性的的先先导导化化合合物物开开辟辟了了广广阔阔的的领领域域，为为药药物物分

9、分子子设设计计提提供供了了新新的的靶靶点点和和先先导导物物。如如酶酶、受受体体、离离子子通通道道的的发发现现为为新新药药的的设设计计提提供供了了基基础础。又又称称：基基于于结结构的药物设计构的药物设计组组胺胺：体体内内生生物物活活性性物物质质，以以此此为为先先导导物物，发发现现了了替替丁类抗溃疡药物。丁类抗溃疡药物。1 1、 19291929年青霉素的发现年青霉素的发现2 2、苯二氮卓的发现：、苯二氮卓的发现：3 3、异异丙丙肾肾上上腺腺素素：-受受体体激激动动剂剂，结结构构改改造造，发发现现-受体阻断剂受体阻断剂- -普萘洛尔，普萘洛尔，三、通过随机机遇发现三、通过随机机遇发现 四、从药物代

10、谢产物中发现四、从药物代谢产物中发现 药药物物进进入入人人体体后后发发生生的的过过程程实实质质上上是是药药物物在在体体内内发发生生的的化化学学转转化化过过程程。大大部部分分药药物物在在体体内内代代谢谢的的结结果果主主要要是是失失活活和和排排出出体体外外，但但有有些些药药物物却却发发生生代代谢谢活活化化或或产产生生其其它它新新作作用用，转转化化为为保保留留活活性性、毒毒副副作作用用小小的的代代谢谢物物，这这样样的的代代谢谢产产物物可可成成为为新新的的先先导导物物。药药物物在在体体内内经经过过生生物物转转化化后后，有有些些药药物物代代谢谢产产物物降降低低或或失失去去了了活活性性，称称为为代代谢谢失

11、失活活；有有些些药药物物的的代代谢谢产产物物正正好好相相反反，可可能能使使活活性性升升高高，称称为为代代谢谢活活化化。代代谢谢活活化化得得到到的的药药物物代代谢谢产产物物，可可直直接接作作为为药药物物使使用用，也也可可作作为为先先导导化化合合物物，进进行行进进一一步步的结构修饰和优化。的结构修饰和优化。（1 1） 最经典的例子是磺胺类药物的发现。最经典的例子是磺胺类药物的发现。（2 2） 苯二氮卓类苯二氮卓类-地西伴（安定）地西伴（安定）百浪多息百浪多息磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。胺类药物。从代谢产物开发的新药从代谢产物开发的新药: :（1

12、 1）非索那定（）非索那定（2 2）诺阿司咪唑（）诺阿司咪唑（3 3）地氯雷他定）地氯雷他定五、从临床药物的副作用或者老药新用中发五、从临床药物的副作用或者老药新用中发（1 1）异异烟烟肼肼（抗抗结结核核）- -异异丙丙烟烟肼肼（抗抗抑抑郁郁）（单单胺胺氧氧化酶抑制剂类化酶抑制剂类）使情绪高涨使情绪高涨 （2 2）异异丙丙嗪嗪- -氯氯丙丙嗪嗪有有精精神神抑抑制制作作用用抗抗过过敏敏药药- - 抗抗精精神病药（吩噻嗪）神病药（吩噻嗪）异异丙丙嗪嗪是是抗抗过过敏敏药药，但但有有严严重重的的镇镇静静和和安安定定作作用用，SARSAR研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。（

13、3 3）西西地地那那非非-一一种种磷磷酸酸二二酯酯酶酶抑抑制制剂剂类类药药物物。最最初初作作为为心心血血管管疾疾病病药药物物投投入入临临床床，后后来来发发现现它它的的副副作作用用大大于于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。六、从药物合成的中间体中发现六、从药物合成的中间体中发现 药药物物或或天天然然活活性性物物质质在在合合成成的的过过程程中中，产产生生许许多多中中间间体体，其其化化学学结结构构和和目目标标合合成成药药物物或或天天然然活活性性物物质质具具有有相相似似或或相相关关性性. .因因而而可可能能产产生生新新的的先先导导物物。一一些些药药物物

14、合合成成的的中中间间体体, ,由由于于与与目目的的化化合合物物结结构构上上有有相相似似性性，经经过过筛筛选选也也可发现先导化合物。可发现先导化合物。(1)(1)安安西西他他滨滨: :环环胞胞苷苷是是阿阿糖糖胞胞苷苷的的中中间间体体, ,不不仅仅具具有有抗抗肿肿瘤瘤作作用用, ,且且副副作作用用轻轻, ,体体内内代代谢谢比比阿阿糖糖胞胞苷苷慢慢, ,故故作作用用时时间间长长, ,治疗各种白血病。治疗各种白血病。七、通过计算机辅助药物筛选寻找七、通过计算机辅助药物筛选寻找利利用用计计算算机机对对虚虚拟拟化化合合物物库库进进行行筛筛选选有有可可能能发发现现先先导导化化合物。包括：合物。包括：（1 1

15、）类药筛选）类药筛选 类类药药五五规规则则（Role Role of of fivefive， LipinskiLipinski规规则则）是是指指如如果果一一个个化化合合物物违违背背了了下下列列规规则则中中的的任任意意两两条条就就很很难难被被生生物物体体吸吸收收：分分子子量量在在500500以以下下，分分配配系系数数ClogPClogP值值小小于于5 5，氢氢键的给体不超过键的给体不超过5 5个，氢键的接受体不超过个，氢键的接受体不超过1010个。个。（2 2）ADMET(ADMET(吸收吸收- -分布分布- -代谢代谢- -排泄排泄- -毒性毒性) )（3 3）毒性筛选）毒性筛选（4 4）结

16、构新颖性筛选）结构新颖性筛选（5 5）与受体对接的研究）与受体对接的研究八、通过其他方法得到八、通过其他方法得到（1 1）组组合合化化学学：利利用用一一些些基基本本的的小小分分子子单单元元如如氨氨基基酸酸、单单核核苷苷酸酸、单单糖糖及及各各种种各各样样的的有有机机小小分分子子化化合合物物通通过过化化学学或或生生物物合合成成的的方方法法，系系统统地地反反复复以以共共价价键键装装配配成成不不同同的的组组合合，构构建建具具有有结结构构多多样样性性的的化化合合物物库库。组组合合化化学学能能高高效效、大大批批量量合合成成化化合合物物，配配合合高高通通量量筛筛选选，大大大大地地加加速了先导化合物发现的速度

17、。速了先导化合物发现的速度。（2 2）反义寡核苷酸）反义寡核苷酸 ： 基因工程基因工程 （生命科学）（生命科学）（3 3）综合技术平台）综合技术平台 ：最快的发现先导物的途径。：最快的发现先导物的途径。第二节第二节 先导化合物的优化先导化合物的优化对对先先导导化化合合物物进进行行合合理理的的结结构构修修饰饰，这这种种过过程程和和方法称为先导化合物的优化方法称为先导化合物的优化先导化合物的优化可分为：先导化合物的优化可分为：（1 1）传统的化学方法）传统的化学方法（2 2）现代的方法）现代的方法: : 包括包括CADDCADD和和3D-QSAR3D-QSAR （在第三章介绍）（在第三章介绍）一、

18、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造1 1、同系物、同系物： 先导物中烷基链的延长或缩短，得到高或低同系物，是先导物中烷基链的延长或缩短，得到高或低同系物，是最常用的设计方法。最常用的设计方法。 先导物中引入甲基，特别是在氮、氧原子或芳环上取代先导物中引入甲基，特别是在氮、氧原子或芳环上取代氢原子。由于氢键的形成，位阻的增加，电性和立体化学氢原子。由于氢键的形成，位阻的增加，电性和立体化学的变化，可能导致代谢改变，生物活性改变亦较大。的变化，可能导致代谢改变，生物活性改变亦较大。对单烷基：对单烷基：R-XR-XR-CH2-XR-CH2-XR-CH2-CH2-XR-CH2-CH2-X对环

19、烷烃：对环烷烃：- -（CH2)n XCH2)n X- -（CH2)n+1 XCH2)n+1 X2 2、插烯原理（烷基链局部减少双键或引入双键）、插烯原理（烷基链局部减少双键或引入双键） 插插烯烯原原理理：分分子子A-BA-B可可以以制制成成A-(CH=CH)n-BA-(CH=CH)n-B，n n1 1，2 2，3 3，或或A A、B B处处于于苯苯环环的的邻邻位位或或对对位位，在在电电性性分分布布上上A A、B B基团犹如直接相连。基团犹如直接相连。设设计计新新药药时时根根据据插插烯烯原原理理，有有时时可可以以得得到到活活性性相相似似或或活活性更强的药物性更强的药物抗癫痫药胡椒碱抗癫痫药胡椒

20、碱桂皮酰胺类的衍生物桂皮酰胺类的衍生物3 3、环结构的变换、环结构的变换（1 1）环环的的分分裂裂变变换换：将将先先导导物物的的不不同同环环系系分分别别剖剖裂裂：镇痛药吗啡的优化镇痛药吗啡的优化 （2 2）开环与闭环：）开环与闭环：遵照两个原则遵照两个原则 开开环环化化合合物物在在体体内内代代谢谢时时可可以以环环化化形形成成原原来来的的化化合合物，实际上把开环化合物视为原药的前体药物物，实际上把开环化合物视为原药的前体药物 开开环环与与闭闭环环和和代代谢谢无无关关，但但在在结结构构中中有有相相似似的的构构象象、相同的药效相同的药效如如：中中枢枢降降压压药药可可乐乐定定咪咪唑唑环环开开环环衍衍生

21、生物物与与其其有有相相似似的药理作用的药理作用4 4、官能团的改变：、官能团的改变： 对对相相似似结结构构的的化化合合物物，改改变变功功能能团团的的位位置置或或方方向向，或改变先导化合物某个取代基的电性或改变先导化合物某个取代基的电性 如：克林霉素是林可霉素的半合成优化产物如：克林霉素是林可霉素的半合成优化产物 二、生物电子等排二、生物电子等排1 1、电电子子等等排排体体(Isostere)(Isostere)是是指指具具有有相相同同数数目目的的原原子子、相相同同的的电电子子总总数数、相相同同的的电电子子排排列列的的分分子子或或原原子子团团，因因而而又又称称同同电电异异素素体体. .凡凡具具有

22、有相相似似的的物物理理和和化化学学性性质质，又又能能产产生生相相似似或或相相反反生生物物活活性性的的基基团团或或分分子子都都称称为为“生生物电子等排体物电子等排体”。2 2、生物电子等排可分为：、生物电子等排可分为： 经典电子等排经典电子等排 非经典电子等排。非经典电子等排。经典经典电子等排体：取代基团的形状大小和外层电子构电子等排体：取代基团的形状大小和外层电子构型大致相等，在组成型大致相等，在组成基团基团的原子数、价键、不饱和的原子数、价键、不饱和程度程度以及以及芳香性等方面极其相似。可分为：芳香性等方面极其相似。可分为： 一价：一价：CH3-,NH2-,OH-,SH-,F-,Cl-,Br

23、-CH3-,NH2-,OH-,SH-,F-,Cl-,Br- 二价：二价：-CH2-,-NH2-,-O-,-S-.-CH2-,-NH2-,-O-,-S-. 三价：三价：-CH=,-N=,-P=-CH=,-N=,-P= 四价：四价： , , 环等价体（苯环、噻吩环、吡咯环、呋喃环等价体（苯环、噻吩环、吡咯环、呋喃环等环等）非非经典电子等排体：取代基的原子数可以不同，也不经典电子等排体：取代基的原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的立体和电性规则，形状和遵循经典的生物电子等排体的立体和电性规则，形状和大小的变化也较大，但保留了大小的变化也较大，但保留了PkaPka值、静电势能、分子轨值、静电

24、势能、分子轨道等性质，因此仍具有生物活性。包括可变换基团、环道等性质，因此仍具有生物活性。包括可变换基团、环与非环的替代等。与非环的替代等。 非非经典的电子等排体范围较广，包括经典的电子等排体范围较广，包括（1 1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2 2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体排体（a a）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。 （b b）用用生生物物电电子子等等排排体体替替代代时时，可可能能产产生生拮拮抗抗的的

25、作作用用。 如如果果替替代代H H的的F F原原子子在在生生物物反反应应中中最最终终要要除除去去的的话话，则则可可能能产产生生拮拮抗抗作作用用。这这是是因因为为C-FC-F键键相相当当稳稳定定，在在生生理理条条件件下下不不易易断断裂裂，能能在在分分子子水水平平代代替替正正常常代代谢谢物物欺欺骗骗性性地掺入生物大分子。结果导致致死合成地掺入生物大分子。结果导致致死合成. .3 3、生物电子等排体在药物设计中的应用、生物电子等排体在药物设计中的应用（c c）用用生生物物电电子子等等排排体体替替代代时时，毒毒性性可可能能会会比比原原药药降降低低。 如：钙敏化药伊索马唑硫吗唑如：钙敏化药伊索马唑硫吗唑

26、伊索吗唑伊索吗唑（d d）用用生生物物电电子子等等排排体体替替代代时时，还还能能改改善善原原药药的的药药代代动力学性质。动力学性质。头头孢孢西西丁丁拉拉氧氧西西丁丁氯氯碳碳头头孢孢血血药药浓浓度度增增加加, ,作作用用时间延长时间延长. .4 4、生物电子等排体设计的主要方法、生物电子等排体设计的主要方法（1 1）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：（2 2）环环等等当当体体（ring ring equivalentsequivalents）。 一一些些不不同同的的芳芳香香环环和和杂杂环环相相互互替替代代后后，可可产产生生相相似似的的生生物物活活性性，这这些些环环被被称为环等当体。称

27、为环等当体。环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2H2受体拮抗剂：西米替丁受体拮抗剂：西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 罗沙替丁罗沙替丁 （3 3）环与非环的等排体）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性：以下化合物均具有抗炎活性：（4 4）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团 羧羧基基是是酸酸性性的的极极性性基基团团，在在结结构构修修饰饰中中，常常以以异异羟羟肟肟酸酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。又如又如: : 氯沙坦氯沙坦- - 替米沙坦替米沙

28、坦 （5 5）官能团的反转）官能团的反转 三、前药原理三、前药原理 1 1、定义定义：某些在体外无活性或活性低的药物，在体内可：某些在体外无活性或活性低的药物，在体内可经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起治疗作用，经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起治疗作用，该药物在体内转化后起作用的活性形式称作原药。而该药物在体内转化后起作用的活性形式称作原药。而相应的体外无活性或低活性的药物称做该药物的前药。相应的体外无活性或低活性的药物称做该药物的前药。酸碱水解或酶促转化酸碱水解或酶促转化前药载体（或经修饰后）前药载体（或经修饰后） 原药原药2 2、设计目的：设计目的：（a a）改变理化性质，提高对

29、靶标作用的选择性。）改变理化性质，提高对靶标作用的选择性。（b b）改善在体内的吸收、分布、转运和代谢等药代动力）改善在体内的吸收、分布、转运和代谢等药代动力学过程。学过程。（c c）延长作用时间。）延长作用时间。（d d）提高生物利用率。）提高生物利用率。（e e）降低毒副作用。）降低毒副作用。（f f）提高化学稳定性。）提高化学稳定性。（g g）增加水溶性。）增加水溶性。（h h）改善药物不良气味。）改善药物不良气味。（i i）消除特殊味道及不适宜的制剂性质。）消除特殊味道及不适宜的制剂性质。3 3、特征：特征：（1 1）活性）活性 前药原药共价键前药原药共价键 （2 2）原药）原药载体载

30、体 （3 3）前药产生原药的速率要快，保证靶位有）前药产生原药的速率要快，保证靶位有 足够浓度。足够浓度。4 4、中中心心问问题题：选选择择合合适适的的载载体体，并并根根据据机机体体组组织织中中的的酶酶、受体、受体、PHPH等条件，使在合适的作用部位能释放原药。等条件，使在合适的作用部位能释放原药。5 5、前药修饰的目的和作用前药修饰的目的和作用（1 1）提高）提高药物的选择性药物的选择性 5- 5-氨氨基基水水杨杨酸酸是是溃溃疡疡性性结结肠肠炎炎的的常常用用药药，口口服服后后，在在小小肠肠完完全全吸吸收收，到到达达有有效效作作用用部部位位结结肠肠的的药药量量极极少少。做做成成前前药药5- 5

31、-氨氨基基水水杨杨酰酰甘甘氨氨酸酸，在在胃胃和和小小肠肠不不易易吸吸收收，到到结结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5- 5-氨基水杨酸。氨基水杨酸。（2 2） 增加药物的稳定性增加药物的稳定性 前前列列腺腺素素E2E2的的化化学学性性质质不不稳稳定定，做做成成前前药药，稳稳定定性性增增加加。前列腺素前列腺素E2E2缩酮前药缩酮前药 （将羰基变成缩酮基（将羰基变成缩酮基）（3 3）延长）延长药物的作用时间药物的作用时间 p33p33 氟氟奋奋乃乃静静作作用用时时间间仅仅一一天天。制制成成癸癸酸酸酯酯可可持持续续2424周周，适适用用于于需需要要长长期期用用药药

32、及及不不合合作作的的精精神神分分裂裂症症患患者者。氟氟奋奋乃静（含有羟基）乃静（含有羟基）氟奋乃静癸酸酯氟奋乃静癸酸酯（4 4）改善改善药物的吸收，提高生物利用度药物的吸收，提高生物利用度 雷米普里拉（含有羧基）雷米普里拉（含有羧基）雷米普利（酯）雷米普利（酯）（5 5）改善）改善药物的溶解性药物的溶解性 扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。 盐盐酸酸丙丙帕帕他他莫莫，水水溶溶性性好好，可可制制成成注注射射剂剂。治治疗疗手手术术疼痛和癌症疼痛效果好疼痛和癌症疼痛效果好（6 6）降低）降低药物的毒副作用药物的毒副作用 减小对胃肠道制激性减小对胃肠道

33、制激性AspirinAspirin酯类前药酯类前药 抗肿瘤药：美法仑抗肿瘤药：美法仑 氮甲氮甲 （7 7）消消除除药药物物不不适适宜宜的的性性质质（如如苦苦味味），使使病病人人容容易易接接受受 氯氯霉霉素素（有有苦苦味味，含含有有羟羟基基）无无味味氯氯霉霉素素（生生成成棕榈酸酯）棕榈酸酯）6 6、前药修饰的方法、前药修饰的方法（1 1）形形成成酯酯基基的的前前药药修修饰饰: : 含含有有醇醇羟羟基基、酚酚羟羟基基或或羧羧酸酸基团的药物基团的药物(2)(2)形成酰胺的前药修饰形成酰胺的前药修饰: :胺类、羧酸类药物胺类、羧酸类药物(3 (3) )形形成成亚亚胺胺或或其其它它活活性性基基团团的的活

34、活性性: : 结结构构中中含含有有氨氨基基或或羰羰基基的的药药物物可可以以形形成成亚亚胺胺羰羰基基类类可可以以形形成成SchiffSchiffs s碱碱、肟肟、缩醛或缩酮等缩醛或缩酮等四、软药四、软药 1 1、软软药药：本本身身具具有有治治疗疗作作用用的的药药物物，在在体体内内作作用用后后，经经代代谢谢作作用用，转转变变成成无无活活性性和和毒毒性性的的化化合合物物。极极易易代代谢谢失失活活的的部部位位称称为为软软部部位位。软软药药可可以以减减少少药药物物毒毒性性代代谢谢产产物物，提提高高治治疗疗指指数数；也也可可以以避避免免体体内内产产生生活活性性的的代代谢谢产产物以及减少药物的相互作用。物以

35、及减少药物的相互作用。2 2、软软药药是是一一类类本本身身具具有有治治疗疗作作用用的的药药物物，在在体体内内作作用用后后，经经预预料料的的和和可可控控制制的的代代谢谢作作用用，转转变变成成无无活活性性和和无无毒毒性性的化合物。的化合物。3 3、软软药药的的设设计计可可以以减减少少药药物物的的毒毒性性代代谢谢产产物物，提提高高治治疗疗指指数数；可可以以避避免免体体内内产产生生活活性性的的代代谢谢产产物物；减减少少药药物物的的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。前药和软药的区别？前药和软药的区别？前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。前药：本身无活性，代

36、谢成母药发挥疗效。软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出 体外。体外。五五、硬药、硬药1 1、定定义义：是是指指在在体体内内不不能能被被代代谢谢，直直接接从从胆胆汁汁和和肾肾排排出出的的药药物物，或或是是不不易易被被代代谢谢的的，需需经经过过多多步步氧氧化化或或其其它它反反应应而而失失活活的的药药物物。由由于于硬硬药药不不能能发发生生代代谢谢失失活活，因因此此很很难从生物体内消除。难从生物体内消除。2 2、硬药的实例、硬药的实例前前列列地地尔尔，1515羟羟基基易易在在体体内内氧氧化化成成酮酮基基而而失失活活。 将将C15C15羟羟基基移移到到C16C16

37、，又又引引入入甲甲基基，使使羟羟基基成成为为叔叔羟羟基基，不不易易受受酶酶的的影影响响而而氧氧化化，得得到到米米索索前前列列醇醇。作作用用时时间间延延长长，而且口服有效。而且口服有效。 六、孪药六、孪药twin drugtwin drug1 1、定定义义：是是指指将将两两个个相相同同或或不不同同的的先先导导化化合合物物或或药药物物经经共共价价键键连连接接，缀缀合合成成的的新新分分子子，在在体体内内代代谢谢生生成成以以上上两两种种药药物物而而产产生生协协同同作作用用，增增强强活活性性或或产产生生新新的的药药理理活活性性，或者提高作用的选择性。或者提高作用的选择性。2 2、常常常常应应用用拼拼合合

38、原原理理进进行行孪孪药药设设计计，经经拼拼合合原原理理设设计计的的孪药，实际上也是一种前药。孪药，实际上也是一种前药。 3 3、实例：、实例：阿阿司司匹匹林林 ：扑扑热热息息痛痛 拼拼合合贝贝诺诺酯酯（口口服服对对胃胃无无刺刺激激）体体内内酯酯酶酶水水解解释释放放阿阿司司匹匹林林 扑扑热热息息痛痛共共同同发发挥挥作作用用相相对对于于各各自自的的给给药药剂剂量量都都减减小小两两者者的的毒副作用都降低。毒副作用都降低。氨氨苄苄西西林林 舒舒巴巴坦坦通通过过次次甲甲基基拼拼合合舒舒他他西西林林（双双酯酯）口口服服吸吸收收良良好好在在作作用用部部位位分分解解出出氨氨苄苄西西林林和和 舒舒巴坦巴坦具有抗菌和抑制具有抗菌和抑制-内酰胺酶的双重作用内酰胺酶的双重作用The endThank you