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1、双联抗血小板治疗并发消化道损伤的风险及防治策略 山东省立医院心内科 苑海涛内容内容双联抗血小板治疗的应用双联抗血小板治疗的上消化道出血风险双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗动脉血栓形成动脉血栓形成高流速、高流速、高度依赖血小板高度依赖血小板动动脉脉 T M T MPGIPGI2 2 预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板抗血小板+ +抗凝治疗抗凝治疗不同种类抗血小板药的作用机理不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用抑制作用 促进作用促进作用PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPD
2、EPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂心血管死亡或心肌梗死的联合终点0.150.100.050.0040100200300400累积事件率31% RRRp=0.002随访天数阿司匹林波立维 + 阿司匹林12
3、.6%8.8%共2658例行PCI的非ST段抬高ACS患者，随机给予氯吡格雷或安慰剂治疗，所有患者均接受阿司匹林治疗，随访间期为 312 个月Lancet 2001; 358: 52733非非ST段抬高段抬高ACS患者患者PCI术后术后连续服用双抗连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险年显著降低缺血事件风险0468212 18 24DES BMS 氯吡格雷组未用氯吡格雷组氯吡格雷组未用氯吡格雷组累计事件发生率(%)(月)JAMA. 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)共入选了4666例患者， 随机分为分为4组：DES使用氯吡格雷组、DES未使用氯吡
4、格雷组、BMS使用氯吡格雷组、BMS未使用氯吡格雷组。主要重点事件为：非致死性心梗、死亡、复合性死亡或心梗。DESDES术后双抗治疗显著降低心血管事件风险术后双抗治疗显著降低心血管事件风险JAMA. 2002;288:2411-2420ACS患者双抗治疗持续患者双抗治疗持续1年年显著降低心血管事件发生风险显著降低心血管事件发生风险随机、双盲、安慰剂对照研究，n=2116，随访1年。结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡、心肌梗死或脑卒中的联合发病风险相对降低26.9%。CREDO研究26.9%阿司匹林氯吡格雷阿司匹林安慰剂心梗，中风或死亡发生率(%)随机化后的月数0369128.5%11
5、.5%051015p = 0.02内容内容抗血小板药物广泛应用抗血小板药物广泛应用ACS和DES的患者强调双抗治疗12月（阿司匹林+氯吡格雷）双重抗血小板治疗逐年增加双重抗血小板治疗逐年增加由于ACS治疗的逐渐规范化，以及PCI数量的快速增长，接受双重抗血小板治疗患者数逐年增加BMJ 2006;333: 72632.暴露患者年 我国因PCI需要双抗人数（万） 18 2005年年 2008年年 10 内容内容双联抗血小板治疗的应用双联抗血小板治疗的上消化道出血风险双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗阿司匹林的不良反应机理阿司匹林的不良反应机理抑制抑制PGE
6、2合成合成 粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成 胃粘膜胃粘膜保护作用保护作用 胃粘膜损伤胃粘膜损伤 直接毒性作用直接毒性作用 在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积 阿司匹林阿司匹林缓慢释放缓慢释放 氯氯 吡吡 格格 雷雷 抑抑 制制ADP受受体体发发挥挥抗抗血小板作用血小板作用抑抑制制血血小小板板生生长长因因子子和和血血小小板板释释放放的的血血管管内内皮皮生生长因子长因子阻阻碍碍新新生生血血管管生生成成和影响溃疡愈合和影响溃疡愈合氯吡格雷不良反应的机理氯吡格雷不良反应的机理同时 抗血小板药物均存在消化道损伤抗血小板药物均存在消化道损伤2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例55
7、32例。Gut. 2006;55:1731 8.UGIB*的调整后相对危险比非非ASA的的NSAIDs氯吡格雷氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险BMJ 2006;333:726732药物 阿司匹林单药阿司匹林单药 VKA单药单药 阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林阿司匹林+VKA 阿司匹林阿司匹林+双嘧达莫双嘧达莫 OR（95%CI） 调整调整OR （95%CI）以人口为基础的安慰剂对照试验 阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的 相对风险
8、是单用阿司匹林的相对风险是单用阿司匹林的4倍倍抗血小板抗血小板 药物机制药物机制使用双抗使用双抗患者增多患者增多使用阿司匹林使用阿司匹林人群巨大人群巨大抗血小板药抗血小板药使用欠规范使用欠规范 抗血小板药物消化道损伤抗血小板药物消化道损伤 抗血小板治疗不可因噎废食抗血小板治疗不可因噎废食抗血小板治疗是血栓性疾病的抗血小板治疗是血栓性疾病的 必要必要 治疗措施之一，治疗措施之一，因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。内容内容双联抗血小板治疗的应用双联抗血小板治疗的上消化道出血风险双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防双联抗血小板治疗并发上
9、消化道出血的治疗ACCF/ACG/AHA减减少少抗抗血血小小板板药物消化道损伤专家共识出台药物消化道损伤专家共识出台中中国国医医师师协协会会心心血血管管内内科科医医师师分分会会、中中华华医医学学会会消消化化病病学学分分会会和和中中华华内内科科杂杂志志共共同同组组织织制制订订抗抗血血小小板板药药物物消消化化道损伤的预防和治疗中国专家共识道损伤的预防和治疗中国专家共识20082008 2009200920092009 抗血小板治疗加用质子泵抑制剂抗血小板治疗加用质子泵抑制剂（PPIPPI）似乎已成为临床常规）似乎已成为临床常规冤家对头冤家对头东窗事发东窗事发 2009年 初 加 拿 大 医 学 会
10、 杂 志 CMAJ 2009，180(7):713和 美 国 医 学 会 杂 志 JAMA 2009，301(9):937发表的两项大规模回顾性研究对这一用法提出了质疑 两项研究均显示，氯氯吡吡格格雷雷与与PPIPPI联联用用增增加加心心血血管管事事件发生风险件发生风险 美国FDA也发出警告，提醒医生警惕以上两药联用的风险双抗治疗不支持双抗治疗不支持PPIPPI使用证据使用证据双抗治疗不支持双抗治疗不支持PPIPPI使用证据使用证据N NS SOOClClOOCHCH3 3C CClopidogrelPro-drugs3 3N NS SOOC CH HC COOF FOOThienopyrid
11、ines: Formation of Active MetaboliteThienopyridines: Formation of Active MetabolitePrasugrelGutGutOxidation(Cytochrome P450)Oxidation(Cytochrome P450)ActiveMetaboliteHOOCHOOC HS HSN NOOClClOCHOCH3 3CYPs:1A22C192B6CYPs:3A2C192C92B6CHCH3 3OON NS SOOClClOOC C85% Inactive MetabolitesN NS SOOF FOOHOOCHOO
12、C HS HSN NOOF FCYPs: 3A 2B6 2C9 2C19ActiveMetaboliteHydrolysis(Esterases)-Proton pump inhibitors- ?-PPIPPI与氯吡格雷的药代学影响与氯吡格雷的药代学影响对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑兰索拉唑 奥美拉唑奥美拉唑 埃索美拉唑埃索美拉唑 泮托拉唑泮托拉唑 雷贝拉唑雷贝拉唑5种PPI的药代动力学和药物间相互作用比较（Drug Safety 2006,29:769-784）2009 ESC2009 ESC公布了两大最新研究证据，公布了两大最新研究证据，进一步阐述进一步阐述PPIPPI与氯吡格雷相
13、互作用的证据与氯吡格雷相互作用的证据The Risk of CV Events for Patients Treated with Clopidogrel or Prasugrel in Combination with a Proton Pump Inhibitor Results from the TRITON-TIMI 38 Trial M. ODonoghue, S.D. Wiviott, E.M. Antman, S.A. Murphy, C.F. Contant, E.R. Bates, Y. Rozenman,J.L. Mega, M.S. Sabatine and E. Bra
14、unwaldCardiovascular Division, Brigham and Womens HospitalCV death, MI or strokeDaysPPI use at randomization (n= 4529)ClopidogrelPrasugrelPrimary endpoint stratified by use of a PPIConclusionInTRITON-TIMI38,PPIusewasnotassociatedwithanincreasedriskofCVeventsforpatientsonclopidogrelorprasugrelThecurr
15、entfindingsdonotsupporttheneedtoavoidconcomitantuseofPPIsinpatientstreatedwiththienopyridinesCURRENT OASIS 7: 拟行早期拟行早期PCIPCI介入治疗介入治疗ACSACS患者中氯吡格雷患者中氯吡格雷和阿司匹林最佳剂量的和阿司匹林最佳剂量的2X22X2析因随机化试验析因随机化试验OASIS-7Current Osis 7 研究研究25087例ACS患者（UA/NSTEMI70.8%，STEMI29.2%）PPI应用5557例结果：两组在两组在MACE、MI、支架内血栓方面没有统、支架内血栓方
16、面没有统计学差异计学差异结论：PPI对氯吡格雷的临床事件没有明显影响对氯吡格雷的临床事件没有明显影响COGENTCOGENT试验试验随机化多中心前瞻性研究（入组了3873名患者）：除了75mg的氯吡格雷和75-325mg的阿司匹林以外，患者还同时服用20mg的奥美拉唑或安慰剂研究的主要终点包括各种胃肠道病变(显性或隐形出血，出现症状的上消化道溃疡或糜烂，梗阻或穿孔)以及各种心血管病变(心血管原因引起的死亡，非致命性的心肌梗塞，血运重建或卒中)平平均均随随访访133天天：与与安安慰慰剂剂组组相相比比，奥奥美美拉拉唑唑组组患患者者的的心心血血管管事事件件发发生生率率并并无无明明显显差差异异，奥奥美
17、美拉拉唑唑的患者胃肠道病变的风险降低了的患者胃肠道病变的风险降低了47%2010 ACCF/ACG/AHA专家共识更新专家共识更新降低抗血小板治疗和应用NSAID的胃肠道风险预防预防 = = 高危人群筛查高危人群筛查+ +使用使用PPIPPI消化道出血高危人群消化道出血高危人群 溃疡病史 65岁以上 联合使用NSAIDs /糖皮质激素 联合多种抗血小板 或抗凝药 上消化出血病史上消化出血病史 合并HP感染 对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出血史者预防性应用PPI，对于存在多种其他出血高危因素者，也可考虑应用PPI预防胃肠道出血即使在氯吡格雷治疗时加用PPI可能会影响前者的抗血小
18、板作用，但其总获益仍会超过潜在风险，因而仍被视为一种有效的治疗策略对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用PPI或H2受体拮抗剂既往有消化道溃疡或消化道出血的患者，氯吡格雷可与PPI合用，最好除外奥美拉唑除外奥美拉唑如患者有其他多重危险因素，如Hp阳性、年龄超过65岁，或同时接受抗凝或皮质激素治疗，氯吡格雷可与PPI合用（A）内容内容双联抗血小板治疗的应用双联抗血小板治疗的上消化道出血风险双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板药物消化道损伤的处理 发生消化道损伤时，是否停用抗血小板药物需要根据消、化道损伤的危险和
19、心脑血管疾病的危险进行个体化评价如果患者仅表现为消化不良的症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药或胃黏膜保护剂如患者发生活动性出血，常常需要停用抗血小板药物直到溃疡愈合但是对于ACS、植入裸金属支架6个月内、药物涂层支架1年内的患者，建议继续双重抗血小板治疗。严重出血威胁生命时可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物是否停用抗血小板药物是否停用抗血小板药物获益获益风险是临床治疗的基本原则风险是临床治疗的基本原则无无无无不不不不良良良良反反反反应应应应的的的的药药药药物物物物是是是是没没没没有有有有的的的的，获获获获益益益益远远远远大大大大于于于于风风风风险险险险 是是是是临临临临床床床床用用用用药
20、药药药的的的的基基基基本本本本原原原原则则则则。疗效疗效 可能发生的可能发生的不良反应不良反应缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡平衡v血栓v出血抗血小板药物消化道损伤和治疗抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识对植入支架后患者的建议中国专家共识对植入支架后患者的建议多种抗血小板联用多种抗血小板联用发生出血发生出血轻微出血严重出血危及生命持续消化道出血考虑减少药物种类和剂量继续双抗治疗停用所有抗凝和抗血小板药物中华内科杂志2009年7月第48卷第7期2009年抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识推荐：出血严重度与预后的判断出血严重度与预后的判断Rock
21、all评分系统分级评分系统分级高危人群积分高危人群积分5分，中危分，中危3-4分，低危分，低危0-2分。分。急性上消化道出血患者的急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统再出血和死亡危险性评分系统对于近期（金属裸支架对于近期（金属裸支架4周，药物涂层支架周，药物涂层支架 6个月）植入个月）植入 支架后出现严重上消化道出血的患者：支架后出现严重上消化道出血的患者：建议停用肝素、比伐卢定等抗凝药及GPb/a受体拮抗剂，除非有进行性出血，一般不需要输注血小板根据Rockall评分调整抗血小板治疗，积分4，中断抗血小板治疗的死亡风险大于UGH，继续行双重抗血小板治疗；积分5，继续口服氯吡格雷，停用阿司匹林48h再评估，2周内加用阿司匹林治疗持续出血者应停用所有抗血小板药物，每天评估出血状态，12周内加用氯吡格雷长期随访长期随访在抗血小板药物长期治疗中，除了规范使用正确剂量外，临床医生和患者均需要注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应，尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者。需要注意有无黑便或不明原因的贫血，以早期发现不良反应。建议长期抗血小板治疗的患者每13个月定期检查便潜血，这是简单、经济而又有效的方法Thank You!
