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1、郑少雄Tel:13207686768Email:Tel:13207686768 糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗Insulin treatment of the Diabetes MellitusState of the Art我我国国内内分分泌泌和和代代谢谢病病的的先先驱驱和和奠奠基基者者国国际际著著名名的的内内分分泌泌和和钙钙磷磷代代谢谢学学者者、北北京京协协和和医医院院第第一一个个中中国国籍籍教教授授刘刘士士豪豪 教教授授钙钙磷磷代代谢谢之之父父、中中国国内内分分泌泌学学先先驱驱和和奠奠基基人人、中中华华医医学学会会内内分分泌泌学学会会首首届届主主任任委委员员、天天津津医医科科大大学
2、学和和天天津津市市内内分分泌泌研研究究所所创创始始人人 朱朱宪宪彝彝教教授授历史的回顾历史的回顾胰岛素的发展史在狗身上的实验在狗身上的实验1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物血糖水平有明显下降1921年12月底James B. Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法历史上第一位接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁Leonard Thompson胰岛素结构胰岛素结构胰岛素是由胰岛素是由5151个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的
3、双链多肽激素分子量为分子量为57345734道尔顿道尔顿A A链：链：2121氨基酸；氨基酸；B B链：链：3030氨基酸氨基酸酸性，等电点为酸性，等电点为5.35.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLy LIeValGlu GLn CysThr SerLleCys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu CysGlySerHis Leu ValGlu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGly
4、PhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素人胰岛素苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸猪胰岛素猪胰岛素丙氨酸丙氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸牛胰岛素牛胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸缬氨酸GLy LIeValGlu GLn CysThr SerLleCys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu CysGlySerHis Leu ValGlu Ala Lau Tyr
5、CysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS人胰岛素生产的历史人胰岛素生产的历史生产年代生产年代技术技术发明的科学家发明的科学家19631963年年从人尸体胰腺从人尸体胰腺中提取中提取MirdkyMirdky等等19741974年年从氨基酸中化从氨基酸中化学合成学合成SieberSieber等等1979-19811979-1981年年通过通过DNADNA技术生技术生物合成物合成GoeddelGoeddel等及等及 ChanceChance等等19801980年年通过猪胰岛素通过猪胰岛素的酶置换的酶置换Markuss
6、enMarkussen胰岛素的生物合成胰岛素的生物合成胰岛素胰岛素结构基因结构基因MRNAMRNA前前胰岛素原胰岛素原翻译核糖体核糖体胰岛素原胰岛素原(86个氨基酸)内质网内质网折叠锌锌- -胰岛胰岛素素原六聚体原六聚体锌锌- -胰岛素六聚胰岛素六聚体体C C肽肽(31个氨基酸)酶高尔基体高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为总储存量为300U300U酶胰岛素的分泌胰岛素的分泌通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的胰岛细胞的种类细胞种类细胞种类( (主要类型主要类型) )约占胰岛细
7、胞约占胰岛细胞总数的总数的% %分泌物分泌物A A细胞细胞( ( ) )20%20%胰胰高血糖素高血糖素B B细胞细胞( ( ) )75%75%胰岛胰、胰岛胰、C C肽及胰肽及胰岛素原岛素原D D细胞细胞( ( ) )3-5%3-5%生长抑素及小量胃生长抑素及小量胃泌素泌素F F细胞细胞(PP)(PP)2%2%胰多肽胰多肽胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右第三时相：对葡萄糖失敏期延迟分泌相后自发出现的对
8、葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应胰岛素分泌时相的相关因素胰岛素分泌时相的相关因素由不同的由不同的 细胞分泌细胞分泌由不同部位的由不同部位的 细胞分泌细胞分泌存在两种不同的分泌机制存在两种不同的分泌机制葡萄糖刺激葡萄糖刺激 2影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 I I营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)4mmol/L(72mg/dL)，最佳，最佳反应浓度范围：反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌
9、的刺激作用氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经血糖升高；副交感神经( (迷走神经迷走神经) )兴奋时，如餐后血兴奋时，如餐后血糖糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降中枢神经中枢神经神经肽神经肽内分泌激素胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素；胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶
10、酚胺等其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 II II其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；泌减少；年龄：衰老使胰岛年龄
11、：衰老使胰岛B B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 III III胰岛素的代谢与分解胰岛素的代谢与分解胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。胰岛素的循环半衰期是胰岛素的循环半衰期是4-54-5分钟分钟胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素约约40%40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织
12、对胰岛素的代谢清除率比约为织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:26:3:2胰岛素的生物活性胰岛素的生物活性 胰岛素是一种合成性激素胰岛素是一种合成性激素 促进：促进：葡萄糖氧化，葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、K K+ +、MgMg+进入细胞进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制抑制糖原分解糖原分解糖异生糖异生脂肪或蛋白质分解脂肪或蛋白质分解酮体产生酮体产生生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+
13、ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流胰岛素胰岛素 受体受体胰岛素刺激合成GLUT- 4转运葡萄糖进入细胞细胞核内合成细胞核内合成细胞膜细胞膜 葡萄糖葡萄糖 GLUT- 4的的功能功能GLUT-4胰岛素胰岛素胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素I IGT GT 4 7 年 “诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000显性糖尿病显性糖尿病显性糖尿病显性糖尿病糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程微血管微血管大血管大血管胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本病因，并贯穿于疾病的始终。在糖尿病诊断之前数年，就已经出现了胰岛素
14、抵抗。胰岛细胞功能衰竭才使糖尿病显露出来。NGTNGT胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏产生葡萄糖肝脏产生葡萄糖肝脏产生葡萄糖肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素内源性胰岛素内源性胰岛素内源性胰岛素餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖典型糖尿病诊断典型糖尿病诊断典型糖尿病诊断典型糖尿病诊断微血管并发症微血管并发症微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症大血管并发症大血管并发症糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度数年到数年到数年到数年到数十年数十年数十年数十年时间时间时间时间Ramlo-Halsted and Edelman: Cl
15、inics of NA Vol. 26 P771, 1999无症状期2 2型糖尿病的自然史型糖尿病的自然史糖耐量低减糖耐量低减糖耐量低减糖耐量低减显性糖尿病显性糖尿病显性糖尿病显性糖尿病UKPDS提示：长期血糖控制失控 UKPDS Group Lancet. 1998,352:837-853入选年数入选年数传统格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素同龄组中数值 6789246810HbA1c (%)0UKPDS: 传统治疗不能长久稳定控制血糖，细胞功能进行性地降低Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.1999 PPS-12
16、-10 -8-6 -4 -20246020406080100诊断时间诊断时间(年年)8 10 126789HbA1c(%)0 细胞功能细胞功能%-4 -20246诊断时间诊断时间(年年)810 126780细胞功能细胞功能HbA1c50%在在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和型糖尿病中，胰岛素抵抗和 -细胞功能障碍细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常导致葡萄糖和脂质代谢异常 胰腺胰腺 -细胞细胞 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高血糖 胰岛胰岛 -细胞去颗粒细胞去颗粒化化减少胰岛素含量减少胰岛素含量脂肪组织脂肪组织 降低降低GLUT4活性活性减少葡萄糖活性，减少葡萄糖活性，脂溶解增加脂溶解增加 +-血浆胰岛素低
17、血浆胰岛素低 增加葡萄糖生成增加葡萄糖生成 血浆血浆FFATGTG抵抗抵抗素素TNF 仅仅1/3糖尿病患者HbA1c达标 7.0% 7.0% 6.5% 6.5%NHANES 19992000 (US)1CODE-2 (Europe)21Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342 2Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23S2836%64%31%69%010203040506070Proportion of patients achievingHbA1c 7.0%010203040506070Proportion of patien
18、ts achievingHbA1c 6.5%患者患者HbA1c达标率并没有改善达标率并没有改善 Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342*Patients achieving goals for HbA1c, blood pressure and total cholesterolPatients achieving goals for HbA1c blood pressure and totalcholesterol in NHANES III (19881994) versus NHANES (19992000) 5%34%29%44%7%48%36%
19、37%0102030405060Patients achieving goals (%)NHANES III (19881994) NHANES (19992000)HbA1c 7.0%BP 130/80mmHgTotal cholesterol 200 mg/dlGood control*?为什么血糖达标率那么低？为什么血糖达标率那么低？ Patients achieving treatment goals in the Steno-2 StudyHbA1c 6.5%TC 175 mg/dlTG 150 mg/dlSystolic BP 130 mmHgDiastolic BP 80 mmH
20、gMean follow-up = 7.8 years15%3%72%22%58%46%46%19%72%60%Gaede MD, et al. New Engl J Med 2003; 348:383393?糖尿病治疗失败的原因糖尿病治疗失败的原因胰岛素应用不足是其中主要原因之一胰岛素应用不足是其中主要原因之一医生对病人的医生对病人的细胞功能缺陷估计不足细胞功能缺陷估计不足盲目使用促使胰岛盲目使用促使胰岛细胞衰竭的药物细胞衰竭的药物应该应用胰岛素的没有使用应该应用胰岛素的没有使用应用胰岛素的没有按照规则使用应用胰岛素的没有按照规则使用病人对于使用胰岛素存在误区病人对于使用胰岛素存在误区美国胰
21、岛素的使用情况美国胰岛素的使用情况50以上的1型糖尿病病人每天注射胰岛素仅仅12次，而不是每天34次更多的2型糖尿病病人应该使用胰岛素的没有使用胰岛素应用胰岛素的病人每天多数是1次NPH，忽略了补充基础胰岛素的重要性我国胰岛素的使用情况我国胰岛素的使用情况胰岛素的使用率远远低于美国胰岛素的使用率远远低于美国医生对于首诊的医生对于首诊的2型糖尿病病人多使用口服型糖尿病病人多使用口服降糖药物。降糖药物。糖尿病病人对用使用胰岛素有恐惧感和诸糖尿病病人对用使用胰岛素有恐惧感和诸多误解多误解 诸如胰岛素治疗表示疾病的晚期诸如胰岛素治疗表示疾病的晚期 用了胰岛素就再也离不开了用了胰岛素就再也离不开了 注射
22、的痛苦等等注射的痛苦等等胰岛素治疗与T2DM提倡有选择性的对新诊断的2型糖尿病病人早期适量应用胰岛素，成为当前的一大潮流。初诊为2型糖尿病的病人，只是部分病人需要，而不是每一个病人都需要。需要胰岛素治疗的病人，也不是都需要强化治疗。胰岛素泵胰岛素泵基础胰岛素的重要基础胰岛素的重要持续性皮下胰岛素输注持续性皮下胰岛素输注(CSII)(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量量和餐前大剂量人工胰腺人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置. .通过植入的通过植入的葡萄糖感受器随时監
23、測血糖变化葡萄糖感受器随时監測血糖变化, ,再由胰岛素泵按需要再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素向皮下注入胰岛素细胞功能和基因复制受细胞表面受体和核受体控制Ca2+核受体核受体胰胰高血糖素高血糖素GPCRs循环激素循环激素和配体和配体细胞原配体细胞原配体胰岛素胰岛素cAMP激酶激酶/磷酸酶磷酸酶Hyperglycaemia(glucose toxicity)* FFA = free fatty acids -cell InsulinResistanceFactors that may drive the progressive decline of -cell functionElevated
24、 FFA*(lipotoxicity)Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:40474058. Ludwig DS. JAMA 2002; 287:24142423. Treating type 2 diabetes is not just about hyperglycaemiaInsulinResistance -cellDysfunctionT2DHyperglycaemiaInflammationHypertensionDyslipidaemiaEndothelialDysfunctionHypofibrinoly
25、sisMicroalbuminuriaDyslipidaemia HypertensionHyperglycaemiaTypical type 2 diabetes patientNot at target HbA1c 7% (ADA)1,2Cardiovascular disease risk factors present1,21Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 2Petzoldt R, et al. Diabetes 2004; 525(Suppl. 2):A142.HbA1c血糖控制的金标准是HbA1c。HbA1c可较好地反映此
26、前23月血糖的平均水平，真实、确切地反映血糖控制的有效程度。HbA1c可被应用于评价抗糖尿病药物疗效的研究中。 UKPDS提示HbA1c每下降1%微血管并发症下降35%Correlation of HbA1c concentration with rates of diabetic complicationsAdjusted for age, sex and ethnic group; expressed for white males, aged 5054 at diagnosis, mean duration of diabetes of 10 yearsError bars = 95%C
27、I6080100120140160Mean HbA1c concentration (%)Adjusted incidence rate per 1,000 person years (%)567891011Any diabetes-related endpoint40200Stratton IM, et al. UKPDS 35. Br Med J 2000; 321:405412.*Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular diseasePercentage reduction in relative risk corr
28、esponding to a 1% fall in HbA1c 5045403530252015105021%P 0.0001Any diabetes-related endpoint21%P 0.0001Diabetes-related death14%P 0.0001All cause mortality14%P 0.0001Myocardial infarction12%P = 0.035Stroke43%P 0.0001Peripheral vascular disease*37%P 0.0001Microvascular disease19%P 0.0001Cataract extr
29、actionAdapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. Br Med J 2000; 321:405412.Observational data for a 1% decrease in HbA1cADA, ACE ,IDF and CDS glycemic goals1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S33S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3 American Assoc
30、iation of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082.4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716730.NA110150Bedtime plasma glucose 140 180Postprandial plasma glucose 11090130Fasting/preprandial plasma glucoseBiochemical index ACE3ADA1,2IDF4 (Europe)mg/dlmmol/lm
31、g/dlmmol/lmg/dlmmol/l 6.05.07.2 10.0 6.5 6.5 7 7HbAHbA1c1c (%) (%) 6.5 6.5 110 6.0NANA6.08.3 7.8NANANAChina 6.5 6.5 6.1mmol/l2020岁岁岁岁) ) 糖尿病患者数量糖尿病患者数量糖尿病患者数量糖尿病患者数量中国糖尿病患者血糖控制状况中国糖尿病患者血糖控制状况(HbA1c)IDF IDF 亚太地区亚太地区亚太地区亚太地区 2 2 型糖尿病政策型糖尿病政策型糖尿病政策型糖尿病政策组糖尿病控制标准组糖尿病控制标准组糖尿病控制标准组糖尿病控制标准 ( (HbA1c)HbA1c)理
32、想：理想：理想：理想： 6.2% 8.0% 8.0%Diabetes Care Data Collection ProjectDiabetes Care Data Collection Project反应率反应率反应率反应率 28%28%中国糖尿病患者人口统计学中国糖尿病患者人口统计学: 1997DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.)_ 1型糖尿病型糖尿病 2型型_糖尿病类型糖尿病类型 4.6% 95.1%使用胰岛素治疗使用胰岛素治疗 的百分比的百分比 77% 11.2%西方国家使用西方国家使用
33、 96% 40%胰岛素治疗的胰岛素治疗的百分比百分比_2 2 型糖尿病治疗策略型糖尿病治疗策略Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin 单药治疗可控制单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbAFPG120mg/dL,HbA1C1C7%140mg/dL,HbAFPG140mg/dL,HbA1C1C8%8%开始开始OHAOHA联合治疗联合治疗或胰岛素补充治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制补充治疗可控制联合药物治疗或胰岛素联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制
34、补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制非药物措施不能控制开始口服单药治疗开始口服单药治疗传统磺脲类存在的主要问题qSU可进入细胞，继发性失效率5-10%qSU促使胰岛素分泌与生理模式不尽相符qUKPDS证实，严格控制血糖2年后，细胞功能仍逐年减退qSU导致肥胖和低血糖q肝肾功能减退者应用受限轻度轻度2型糖尿病型糖尿病*磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。如果发生低
35、血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。每每3个月重新评价病情，如果个月重新评价病情，如果HbA1c 7%, 则停用促胰岛素分泌药物，开始分次的混合胰岛素治疗方案。则停用促胰岛素分泌药物，开始分次的混合胰岛素治疗方案。Adapted from Drexler AJ et al. Postgrad Med (Special Report). 2003(May):1-10.加加 双胍类双胍类加加 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类HbA1c 7%HbA1c 7%噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 + 双胍类双胍类双胍类双胍类继续用促
36、胰岛素分泌药物，睡前加继续用促胰岛素分泌药物，睡前加NPH或或Glargine胰岛素胰岛素或或停用促胰岛素分泌药物，开始分次。混合胰岛素治疗方案停用促胰岛素分泌药物，开始分次。混合胰岛素治疗方案加促胰岛素分泌药物加促胰岛素分泌药物*,HbA1c 7%空腹血浆血糖空腹血浆血糖 126-160 mg/dL; 无酮症酸中毒无酮症酸中毒; 无急性疾病无急性疾病增加到最大有效剂量增加到最大有效剂量*HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%每每3个月评估个月评估一次病情一次病情中度2型糖尿病*磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这
37、类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。 如果禁用双胍类，加基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。如果禁用双胍类，加基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。每每3个月重新评估病情个月重新评估病情;如果如果HbA1c 7%, 停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合的胰岛素治疗方案。停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合的胰岛素治疗方案。Adapted from D
38、rexler AJ et al. Postgrad Med (Special Report). 2003(May):1-10.HbA1c 7%HbA1c 7%噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 +双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 + 促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物*促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物* + 双胍类双胍类继续用促胰岛素分泌药物，睡前加继续用促胰岛素分泌药物，睡前加NPH或或Glargine胰岛素胰岛素或或停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合胰岛素治疗方案停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合胰岛素治疗方案增加到最大有效剂量增加到最大有效剂量HbA1c 7%空腹血浆血糖空腹血浆血糖 160 -
39、 240 mg/dL; 无酮症酸中毒无酮症酸中毒; 无急性疾病无急性疾病增加到最大有效剂量增加到最大有效剂量HbA1c 7%HbA1c 7%每每2个月重个月重新评价病情新评价病情加加 促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物加噻唑烷二酮类加噻唑烷二酮类HbA1c 7%HbA1c 7%加加 双胍类双胍类,HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%重度重度2型糖尿病型糖尿病FPG 240 mg/dLFPG 240 mg/dL停用促胰岛素分泌药物，开始分次、混合的胰岛素治疗方案停用促胰岛素分泌药物，开始分次、混合的胰岛素治疗方案或或继续用促胰岛素分泌药物，增加睡前继续用促胰岛素分泌药物，增加睡前NPH
40、或或Glargine胰岛素胰岛素#增加到最大有效剂量增加到最大有效剂量HbA1c 7%FPG 240 mg/dL加双胍类加双胍类,HbA1c 7%加噻唑烷二酮类加噻唑烷二酮类HbA1c 7%加促胰岛素分泌药物加促胰岛素分泌药物HbA1c 7%促胰岛素分泌药物和促胰岛素分泌药物和/或双胍类增加到最大有效剂量或双胍类增加到最大有效剂量HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%FPG 240 mg/dL噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 + 促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 + 双胍类双胍类促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物 + 双胍类双胍类空腹血浆血糖空腹血浆血糖
41、 240-350 mg/dL; 无酮症酸中毒无酮症酸中毒; 无急性疾病无急性疾病*噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 + 促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物 + 双胍类双胍类每每2个月重新个月重新评价病情评价病情第第2周重新评周重新评价病情价病情*任何时候只要患者出现症状或急性疾病，都要按照治疗指南采取积极的经验性胰岛素治疗任何时候只要患者出现症状或急性疾病，都要按照治疗指南采取积极的经验性胰岛素治疗 磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类和双胍类无论单用或者联合应用，都很少引起低血糖。药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类和双胍类无论单用或者联
42、合应用，都很少引起低血糖。 对于仍有症状的患者，可以考虑用分次的对于仍有症状的患者，可以考虑用分次的混合胰岛素治疗方案，如果在用促胰岛素分泌药物时要停用促胰岛素分泌药物，或者睡前加用混合胰岛素治疗方案，如果在用促胰岛素分泌药物时要停用促胰岛素分泌药物，或者睡前加用NPH或或glargine胰岛素。胰岛素。如果发生了低如果发生了低血糖，促胰岛素分泌药物应当减量或停用。血糖，促胰岛素分泌药物应当减量或停用。如果禁用双胍类，则加用基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。如果禁用双胍类，则加用基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。 #每每3个月重新评价病情，如果个月重新评价病
43、情，如果HbA1c 7%，则停用促胰岛素分泌药物，开始用分次混合的胰岛素治疗方案。则停用促胰岛素分泌药物，开始用分次混合的胰岛素治疗方案。Adapted from Drexler AJ et al. Postgrad Med (Special Report). 2003(May):1-10.胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰岛素分泌速率(pmol/min)模拟餐时胰岛
44、素分泌和模拟基础胰岛素分泌模拟餐时胰岛素分泌和模拟基础胰岛素分泌胰岛素的治疗，最好的方法是最大程度地模拟生理胰岛素的分泌模式 模拟餐时胰岛素分泌多用短效胰岛素或作用更快的超短效胰岛素类似物 而模拟餐时胰岛素分泌的要求是持续时间较长（如小时） 胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物是对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰。目前已有3种胰岛素类似物2种速效和一种长效速效胰岛素类似物：Lispro 和 Aspart长效胰岛素类似物：Glargine超短效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物 目前的胰岛素均为含锌的六聚体目前的胰岛素均为含锌的六聚体, ,吸收和吸收和代谢比单体胰岛素慢代谢比单体胰岛素慢 胰岛素胰岛素B
45、 B链第链第2828位是容易聚合的关键部位位是容易聚合的关键部位( (B B2828是脯氨酸是脯氨酸) ) 采用基因技术将其替换成其他氨基酸采用基因技术将其替换成其他氨基酸( (如如天门冬氨酸或赖氨酸天门冬氨酸或赖氨酸) )使其表现出单体胰使其表现出单体胰岛素的特性岛素的特性- - 与锌离子的亲和力较低与锌离子的亲和力较低, , 吸收快吸收快, , 代谢快代谢快, ,作用时间短作用时间短胰岛素类似物胰岛素类似物Aspart: 胰岛素的第28位脯氨酸（proline) 用天冬氨酸（Aspartic acid)代替，诺和锐Lispro: 胰岛素的第28和29位氨基酸分别用赖氨酸（Lysine)和脯
46、氨酸（Proline)代替，成为Lispro，新秀林Glargine: 胰岛素的A链21位用甘氨酸（Glysine), B链30a位和30b位各增加一个精氨酸（Arginine)，命名位Glargine(甘精胰岛素），长秀林，来得时单个氨基酸替代AspAspB28B28A21A21B1B1ProProTyrTyrTyrTyrTyrTyrThrThrThrThrLysLysGlyGlyIIeIIeValValGluGluGinGinCysCysCysCysThrThrSerSerIIeIIeCysCysSerSerLeuLeuPhePhePhePheGlyGlyArgArgGlyGlyGluGl
47、uAsnAsnCysCysAsnAsnGluGluLeuLeuGinGinCysCysLeuLeuTyrTyrLeuLeuAlaAlaValValGluGluValValLeuLeuSerSerGlyGlyHisHisCysCysLeuLeuHisHisGinGinValValAsnAsnPhePheB20B20B30B30A1A1常规人胰岛素常规人胰岛素常规人胰岛素常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物AspartAspart峰值时间峰值时间峰值时间峰值时间=80120 =80120 分分分分峰值时间峰值时间峰值时间峰值时间=4050 =4050 分分分分毛细血
48、管壁毛细血管壁毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织皮下组织皮下组织“一次注射一次注射”加加“一次口服一次口服” 开放、随机、平行对照、多中心、多国研究 证实一次胰岛素注射加一次服药可否安全有效控制血糖 周的筛选期和周的治疗期 使 例之前口服降糖药至少个月的型糖尿病患者被随机分为三组 “一次注射一次注射”加加“一次口服一次口服”早餐服用 格列美脲（亚莫利） 第一组为睡前注射 第二组为睡前注射甘精胰岛素 第三组为早晨餐同时主要观察指标为，治疗前后三组的变化和低血糖发生率注射甘精胰岛素和服用 格列美脲 “一次注射一次注射”加加“一次口服一次口服”研究显示，三组的在治疗后都有明显降低，但早餐前注射甘精
49、胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或更好。 。试验定义为治疗有效。三组的治疗有效率分别为晚餐注射组，晚餐注射甘精胰岛素组，早餐注射甘精胰岛素组，甘精胰岛素组显著高于组。 “一次注射一次注射”加加“一次口服一次口服”每天一次甘精胰岛素注射加一次口服格列美苯脲这种简单给药方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优于。 一天一次甘精胰岛素注射时间的研一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前究：早餐、晚餐、睡前 个欧洲国家进行的一项开放、随机、平行对照、多中心研究 评价了早餐、晚餐或睡前注射甘精胰岛素联合三餐前给予胰岛素对血糖控制的影响 例型糖尿病患者入组，治疗持续
50、周，主要观察指标为三组1c治疗前后的变化 一天一次甘精胰岛素注射时间的研一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前究：早餐、晚餐、睡前 研究结果显示，三组治疗后的1c变化没有显著差异，说明其降糖效果相似甘精胰岛素无峰值，降糖效果可维持小时 较好地模拟了生理性基础胰岛素的分泌模式，可以每天仅注射次 可以在一天的任何时间注射（每天的注射时间固定），因而极大地了提高了患者对治疗的顺应性。 甘精胰岛素甘精胰岛素在甘精胰岛素的治疗中，在甘精胰岛素的治疗中，低血糖尤其是夜间低血糖低血糖尤其是夜间低血糖明显减少明显减少 与格列本脲相反，与格列本脲相反，罗格列酮罗格列酮可降低内源性胰岛素水平可降低内源
51、性胰岛素水平403020100-10-20-30-40胰岛素胰岛素胰岛素原胰岛素原32-3332-33位断裂胰岛素原位断裂胰岛素原C-C-肽肽同基线时相比的变化同基线时相比的变化(%)(%)N=587N=5875252周周格列本脲罗格列酮4mg/天罗格列酮8mg/天* 同格列本脲相比 p0.001*Jones NP, Charbonnel B, Lonqvist F, et al. Rosiglitazone reduces plasma insulin and its precursors while decreasing glycaemia in type 2 diabetes. Abst
52、ract submitted to EASD 1999*monocytemonocyte adhesion adhesionand migrationand migrationincreasedincreasedlipid levelslipid levelsLDL oxidationLDL oxidationmacrophage macrophage differentiation and differentiation and inflammationinflammationfoam cellfoam cellformationformationplaque rupture and pla
53、que rupture and thrombosis thrombosis (MMP-9, PAI-1)(MMP-9, PAI-1)plaque plaque formationformationendothelial dysfunction endothelial dysfunction and inflammationand inflammationsmooth muscle cellsmooth muscle cellproliferation andproliferation andmigrationmigrationC-reactive proteinFactors involved
54、 in the inflammatory atherosclerotic processPlutzky J, et al. J Diabetes Complications 2002; 16:401405.A-DINNER Aatheroscleropathy，动脉粥样硬化，动脉粥样硬化， Diabetes cardiomyopathy and dermopathy I-intimopathy and isletopathy 内膜病变和胰内膜病变和胰 岛病变岛病变 N-Nephropathy 肾脏病变肾脏病变 N-Neuropathy 神经病变神经病变 E-Endotheliopathy 内皮
55、病变内皮病变 R-retinopathy 视网膜病变视网膜病变Reactive Oxygen Species Reactive Oxygen Species 糖毒性糖毒性脂毒性脂毒性高血压高血压Asymmetrical dimethyllarginine L-L-精氨酸精氨酸O-.ONOO-H2O2NO eNOS四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤BH4氧化氧化BH3,BH2 内皮功内皮功能损害能损害叶酸叶酸罗罗格格列列酮酮GLP-1 肠促胰岛素肠促胰岛素饱食感饱食感调节胰岛素分泌调节胰岛素分泌刺激胰岛刺激胰岛细胞的细胞的再生与增殖再生与增殖抑制胰岛抑制胰岛细胞的细胞的凋亡凋亡GLP-1R (GLP-1受体）受体）GLP-1R激动剂激动剂Exendin-4GLP-1降解剂降解剂LAF237选择性选择性DPP-4抑制剂抑制剂降解降解GLP-1DPP8/9抑制剂抑制剂脾毒性、血小板减少脾毒性、血小板减少Pramlintide普兰林肽普兰林肽肠促胰岛素肠促胰岛素类似物类似物ONOO-胰岛细胞胰岛细胞Dipeptidyl peptidaseIV inhibitor糖尿病不可治愈但可控可防 ！只要积极控制就可享有正常人一样的寿命和生活！
