药物中间体合成题药物中间体合成题7/28/20241 药物合成基础药物合成基础 第四章第四章 缩合反应缩合反应 4.1 －羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应－羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应4.1.2 -卤烷基化反应卤烷基化反应(Blanc反应反应) -卤烷基化反应中最常见的是卤烷基化反应中最常见的是芳烃的氯甲基化反应芳烃的氯甲基化反应Blanc反应反应:芳烃在甲醛、氯化氢及无水芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或或AlCl3、、SnCl4)或质子酸或质子酸(H2SO4、、H3PO4、、HOAc)等缩合剂等缩合剂存在下，在芳环上引入氯甲基存在下，在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应的反应其它氯甲基化试剂还有：其它氯甲基化试剂还有：多聚甲醛多聚甲醛/氯化氢氯化氢 (CH2O)n/HCl二甲氧基甲烷二甲氧基甲烷/氯化氢氯化氢 CH2(OMe)2/HCl氯甲基甲醚氯甲基甲醚/氯化锌氯化锌 CH3OCH2Cl/ZnCl2双氯甲基醚双氯甲基醚 O(CH2Cl)2/路易士酸路易士酸 1－－氯－氯－4－－(氯甲氧基丁烷氯甲氧基丁烷) /路易士酸路易士酸 ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewis acid如用如用溴化氢溴化氢、、碘化氢碘化氢代替代替氯化氢氯化氢则发生则发生溴甲基化溴甲基化、、碘甲基化碘甲基化反应反应7/28/20242 氯甲基化为亲电取代反应：氯甲基化为亲电取代反应：如用氯甲基甲醚如用氯甲基甲醚/氯化锌：氯化锌：7/28/20243 no 芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化，与，与F－－C反应一样反应一样取代基同样影响氯甲基化的进行与否取代基同样影响氯甲基化的进行与否如果芳环上存在：如果芳环上存在：释释(给给)电子基团电子基团(如烷基、烷氧基如烷基、烷氧基) 有利于反应进行有利于反应进行吸电子基团吸电子基团(如硝基、羧基、如硝基、羧基、卤素卤素等等) 不利于反应进行不利于反应进行 如间－二硝基苯、对－硝基氯苯等则不能发生反应如间－二硝基苯、对－硝基氯苯等则不能发生反应nono7/28/20244 活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂：活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂：反应条件不同可以引入不同数目氯甲基反应条件不同可以引入不同数目氯甲基7/28/20245 如果用其它醛如果用其它醛(乙醛、丙醛等乙醛、丙醛等)代替甲醛，则可得到相应的代替甲醛，则可得到相应的氯甲基氯甲基衍生物衍生物：：7/28/20246 7/28/20247 4.1.3 －胺烷基化反应－胺烷基化反应4.1.3.1 Mannich反应反应Mannich反应：反应：具有具有活性氢原子的化合物活性氢原子的化合物与与甲醛甲醛(或其它醛或其它醛)及及氨、仲胺或氨、仲胺或伯胺伯胺进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被 －氨甲－氨甲基所取代，称为基所取代，称为 －氨甲基化反应，也称为－氨甲基化反应，也称为Mannich反应反应含活性氢原子化合物很多：含活性氢原子化合物很多： 诸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、诸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及一些杂环化合物炔、酚类以及一些杂环化合物反应中胺或氨一般以其盐酸盐参与反应，如与酮反应反应中胺或氨一般以其盐酸盐参与反应，如与酮反应则得到则得到 -氨基酮类化合物氨基酮类化合物，，常称为常称为Mannich盐或盐或Mannich碱碱7/28/20248 Mannich反应机理：反应机理： 一般认为一般认为甲醛首先与亲核性较强的游离胺加成甲醛首先与亲核性较强的游离胺加成，，形成形成N-羟甲羟甲基胺基胺，，在在酸酸作用下形成亚胺碳正离子作用下形成亚胺碳正离子，再与活性氢化合物进行亲，再与活性氢化合物进行亲电反应电反应醇溶液中进行醇溶液中进行过量胺反应过量胺反应书上书上p195以酮为例以酮为例7/28/20249 研究和应用较多的是酮，具有研究和应用较多的是酮，具有 －活性氢的酮，在－活性氢的酮，在质子的存在下经烯醇互变异构，亚甲胺碳正离子向该质子的存在下经烯醇互变异构，亚甲胺碳正离子向该烯醇式作亲电进攻而得产品烯醇式作亲电进攻而得产品Mannich反应中：反应中：一般使用一般使用亲核性：胺类亲核性：胺类R2NH > 具有活性氢的化合物具有活性氢的化合物R H如果如果亲核性：胺类亲核性：胺类R2NH ≤具有活性氢的化合物具有活性氢的化合物R H7/28/202410 在这种情况下得预先制备亚甲基二胺在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R2NCH2R2), 然后在与活然后在与活性氢化合物反应性氢化合物反应, 芳香胺碱性弱，难以进行芳香胺碱性弱，难以进行Mannich反应，可用脂肪胺的反应，可用脂肪胺的Mannich碱交碱交换制备换制备方可得到方可得到Mannich碱。
碱否否则则，， 发发生生副副反反应应7/28/202411 一般情况，一般情况，Mannich反应中要求有一定的质子浓度才有反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚胺碳正离子利于亚胺碳正离子 的形成，的形成，因此因此反应所用的氨或胺为其盐酸盐反应所用的氨或胺为其盐酸盐酚类化合物本身可以提供质子，一般可以直接酚类化合物本身可以提供质子，一般可以直接用游离胺与甲醛反应用游离胺与甲醛反应一般情况，一般情况，pH值控制在值控制在7－－3之间，必要时可加入少量之间，必要时可加入少量酸酸(HCl, CH3COOH)调节pH过小，影响过小，影响R H的离的离解，不利于后续反应解，不利于后续反应7/28/202412 此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些某些Mannich碱在加热过程中分解碱在加热过程中分解7/28/202413 如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情况下可如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情况下可发生多氨甲基化反应发生多氨甲基化反应当同一分子中的两个活泼氢原子与伯胺当同一分子中的两个活泼氢原子与伯胺(氨氨)、甲醛反应时，、甲醛反应时，可得环状可得环状Mannich产品产品7/28/202414 除了甲醛除了甲醛(多聚甲醛多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛外，其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可进行也可进行Mannich反反应应除了酮以外，除了酮以外，Mannich反应在酚类及杂环化合物也得到广泛应用：反应在酚类及杂环化合物也得到广泛应用：7/28/202415 抗抗癌癌、、抗抗菌菌活活性性Synth.Commun. 19947/28/202416 抗疟药常咯啉抗疟药常咯啉7/28/202417 Mannich反应反应:操作简便、操作简便、条件温和、条件温和、应用范围广应用范围广有些有些Mannich盐或碱本身就是药物或重要盐或碱本身就是药物或重要中间体。
中间体Mannich反应不仅在于制备反应不仅在于制备C－－氨甲基氨甲基化产物，并可作为中间体通过消除和化产物，并可作为中间体通过消除和加成、氢化等反应制备一般难以合成加成、氢化等反应制备一般难以合成的化合物的化合物 P1987/28/202418 4.1.3.2 Pictet-Spengler反应反应Pictet-Spengler反应：反应： -芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应四氢异喹啉的反应7/28/202419 4.1.3.3 Strecker反应反应Strecker反应反应：：脂肪族或芳香族醛、酮与氰化氢和过量氨脂肪族或芳香族醛、酮与氰化氢和过量氨(或胺或胺)作用生成作用生成 -氨基晴，在经酸或碱水解得到氨基晴，在经酸或碱水解得到(dl)- -氨基酸类的反应氨基酸类的反应该法广泛应该法广泛应用于制备各用于制备各种种 -氨基酸氨基酸，，例子见例子见P2137/28/202420 7/28/202421 4.2 －羟烷基、－羟烷基、 －羰烷基化反应－羰烷基化反应4.2.1.1 芳烃的芳烃的 －－羟烷基化羟烷基化4.2.1 －羟烷基化反应－羟烷基化反应(实质是环氧乙烷及其衍生物的反应实质是环氧乙烷及其衍生物的反应)常伴随构型翻转常伴随构型翻转7/28/202422 4.2.1.2 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的 －－羟烷基化羟烷基化4.2.1.3 有机金属化合物的有机金属化合物的 －羟烷基化－羟烷基化7/28/202423 4.2.2 －羰烷基化反应－羰烷基化反应4.2.2.1 Michael反应反应Michael反应反应:活性亚甲基化合物和活性亚甲基化合物和 , －不饱和羰基化合物在碱性催化剂－不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合生成存在下发生加成缩合生成 －羰烷基类化合物的反应－羰烷基类化合物的反应Michael加成的两个反应物分别称为加成的两个反应物分别称为供电体供电体和和受电体受电体：：Michael供电体供电体：在碱的催化下能形成碳负例子的：在碱的催化下能形成碳负例子的活性活性亚甲基化合物亚甲基化合物如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、 乙酰丙酮、硝基甲烷等乙酰丙酮、硝基甲烷等7/28/202424 Michael受电体受电体：： , -不饱和羰基化合物及其衍生物，是一类不饱和羰基化合物及其衍生物，是一类 亲电的共轭体系亲电的共轭体系如：如： , -烯醛类、烯醛类、 , -烯酮类、烯酮类、 , -炔酮类、炔酮类、 , -炔酯类、炔酯类、 , -烯腈类、烯腈类、 , -烯酯烯酯类、类、 , -烯酰胺类、杂环烯酰胺类、杂环 , -烯烃类、烯烃类、 , -不不 饱和硝基化合物以及对醌类等饱和硝基化合物以及对醌类等Michael加成所用的催化剂：加成所用的催化剂：醇钠醇钠(钾钾)、氢氧化钠、氢氧化钠(钾钾)、金属钠、金属钠(钾钾)、氨基钠、、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺、季铵碱氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺、季铵碱(C6H5CH2N (CH3)3OH ,商品名为商品名为triton B)7/28/202425 Michael加成是可逆反应，且大多数反应是放热的，低温加成是可逆反应，且大多数反应是放热的，低温能获得较好产率，温度升高收率降低，可能温度升高有利于可能获得较好产率，温度升高收率降低，可能温度升高有利于可逆反应逆反应7/28/202426 催化剂的选择：催化剂的选择：与供电体的活性与反应条件有关与供电体的活性与反应条件有关一般情况，供电体的酸度大，易于形成碳负离子，一般情况，供电体的酸度大，易于形成碳负离子，活性越大，因而所用催化剂碱可弱一些活性越大，因而所用催化剂碱可弱一些受电体的活性则与受电体的活性则与 , －不饱和键上连接的官能团的性－不饱和键上连接的官能团的性质有关，官能团的吸电子能力愈强，能使质有关，官能团的吸电子能力愈强，能使 －碳原子上－碳原子上电子云密度降低得多，其活性越大电子云密度降低得多，其活性越大催化剂的用量一般为催化剂的用量一般为0.1-0.3当量，用量过多，可使加成产物的当量，用量过多，可使加成产物的碳－碳键断裂而分解，或发生其它副反应。
碳－碳键断裂而分解，或发生其它副反应使用弱碱即可使用弱碱即可7/28/202427 对于不饱和酮发生对于不饱和酮发生Michael加成后，在醇钠过量的情况下能发生加成后，在醇钠过量的情况下能发生分子内的分子内的Claisen缩合，生成环状二酮化合物缩合，生成环状二酮化合物其它一些例子及反应见其它一些例子及反应见Page203-2047/28/202428 4.2.2.1 有机金属化合物的有机金属化合物的 －羰烷基化反应－羰烷基化反应有机金属试剂与有机金属试剂与 , -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物(R1R2C=CR3 CR4=O)加成时加成时, 如果与共轭体系反应生成如果与共轭体系反应生成1,4-加成产物，即在连有金加成产物，即在连有金属部分的碳原子上引入一个属部分的碳原子上引入一个 -羰烷基，则称为羰烷基，则称为 -羰烷基化反应羰烷基化反应 －羰烷基化反应：－羰烷基化反应：(1) 碱金属试剂碱金属试剂如烃基锂如烃基锂(钠钠)(甲基锂、苯基钠等甲基锂、苯基钠等)优先进攻羰优先进攻羰基基，， 生成生成1,2-加成产物加成产物7/28/202429 (2) 有机铜试剂有机铜试剂反应时，进行反应时，进行1,4-加成加成，收率较高，副产物少，，收率较高，副产物少， 特别适宜于立体位阻较大的特别适宜于立体位阻较大的 , －不饱和羰基化合物－不饱和羰基化合物。
7/28/202430 有机铜锂是最广泛使用地一类有机铜试剂有机铜锂是最广泛使用地一类有机铜试剂7/28/202431 因此有机镁试剂常得到因此有机镁试剂常得到1,2-和和1,4-加成地混合物加成地混合物当有亚铜盐当有亚铜盐(CuI、、CuCl、、CuCN)存在时存在时,有机镁试剂有机镁试剂(格氏试格氏试剂剂)反应时，优先进行反应时，优先进行1,4-加成加成，， 有关例子见书有关例子见书205－－206(3) 有机镁试剂有机镁试剂(格氏试剂格氏试剂)反应时，情况复杂，可以进行反应时，情况复杂，可以进行1,4- 加成加成，，也可能也可能1,2-加成加成在1,4－加成时，产物从烯醇式转－加成时，产物从烯醇式转 变为酮式，反应结果象是加到烯键变为酮式，反应结果象是加到烯键(C=C)上7/28/202432 (4)烃基硼试剂烃基硼试剂与与 , －不饱和羰基化合物反应时，在光照或－不饱和羰基化合物反应时，在光照或 少量自由基引发下发生少量自由基引发下发生1,4-加成加成例子见书例子见书2077/28/202433 。