医学免疫学课件：10-固有免疫系统及其应答

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1、固有免疫系统及其应答固有免疫系统及其应答（天然免疫系统）（天然免疫系统）INNATE IMMUNE SYSTEMINNATE IMMUNE SYSTEM220112011年生理或医学奖年生理或医学奖免疫系统在机体发挥军队和警察的作用免疫系统在机体发挥军队和警察的作用: : 对外对外: : 抵御病原微生物和异己成分抵御病原微生物和异己成分; ; 对内对内: : 清除病变、衰老细胞。清除病变、衰老细胞。包括：包括： 天然天然/ /固有固有（ Innate Immune System ） 适应性适应性/ /获得性免疫系统获得性免疫系统（Adaptive/Acquired Immune System）

2、3一、简一、简 介介 固有免疫系统固有免疫系统（Innate Immune system ）：）：是生物体在长期种系进化过程中逐是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫防御体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子渐形成的天然免疫防御体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成组成 固有免疫应答（固有免疫应答（innate immune response）：）：是指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化，有效吞噬、杀伤、清除病原体或体内“非己”抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程，又称非特异性免疫应

3、答（nonspecific immune response） 机体机体的第一道防线的第一道防线； 数分钟内启动数分钟内启动； 限制微生物迅速扩增。限制微生物迅速扩增。 4识别的识别的相对特异性：相对特异性： 对不同微生物的识别和反应方式相同；对不同微生物的识别和反应方式相同； 没有免疫记忆；没有免疫记忆； 又称又称非特异性免疫非特异性免疫（non-Specific Immunitynon-Specific Immunity） 识别病原微生物和寄生虫的识别病原微生物和寄生虫的特征分子特征分子，启动天然，启动天然 免疫应答。免疫应答。5固有免疫系统固有免疫系统的组成的组成组织屏障组织屏障皮肤粘膜及

4、其附属成分（物理、化学和微生物屏障）皮肤粘膜及其附属成分（物理、化学和微生物屏障）血脑屏障血脑屏障血胎屏障血胎屏障固有免疫细胞固有免疫细胞 吞噬细胞、吞噬细胞、NKNK细胞细胞 固有免疫样细胞：固有免疫样细胞：T T、B-1B-1、NKT NKT 细胞细胞 其他细胞：其他细胞： 肥大细胞、嗜酸性、嗜碱性粒细胞、树突状细胞肥大细胞、嗜酸性、嗜碱性粒细胞、树突状细胞固有免疫分子固有免疫分子 补体、细胞因子、抗菌肽补体、细胞因子、抗菌肽6皮肤黏膜屏障皮肤黏膜屏障体表物理屏障：体表物理屏障： 致密上皮细胞致密上皮细胞体表化学屏障：体表化学屏障： 皮肤粘膜分泌的杀菌，抑菌物质。皮肤粘膜分泌的杀菌，抑菌物

5、质。 脂肪酸、乳酸、胃酸、溶菌酶、抗菌肽、脂肪酸、乳酸、胃酸、溶菌酶、抗菌肽、 乳铁蛋白等乳铁蛋白等体表微生物屏障：体表微生物屏障： 皮肤和腔道粘膜表面的正常菌群皮肤和腔道粘膜表面的正常菌群7不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸乳酸乳酸胃酸胃酸溶菌酶溶菌酶抗菌肽抗菌肽乳铁蛋白乳铁蛋白8病原微生物病原微生物病原微生物复制病原微生物复制上皮细胞层上皮细胞层巨噬细胞巨噬细胞树突状细胞树突状细胞 NK细胞细胞9 吞噬细胞（吞噬细胞（PhagocytesPhagocytes） 单核单核- -巨噬细胞巨噬细胞 (Monocyte, (Monocyte, Macrophage, MMacrophage, M） 嗜中性粒

6、细胞（嗜中性粒细胞（Neutrophil, NeuNeutrophil, Neu) )NKNK细胞（细胞（Natural Killer, NKNatural Killer, NK）固有免疫样细胞固有免疫样细胞 T T细胞细胞 B-1B-1细胞细胞 NKT NKT 细胞细胞其他：肥大细胞（其他：肥大细胞（Mast cellMast cell）、嗜酸性、嗜碱性粒细胞、）、嗜酸性、嗜碱性粒细胞、DCDC细胞等细胞等二、固有免疫细胞二、固有免疫细胞（Innate Immune Cells）10(一)吞噬细胞吞噬细胞（Phagocytes） 1、简介：、简介： 具有较强的变形运动和吞噬、消化异物的能力，

7、具有较强的变形运动和吞噬、消化异物的能力，包括包括M和和 Neu ，为固有免疫的主要效应细胞。，为固有免疫的主要效应细胞。 Neu野战细胞野战细胞 M常驻边防细胞常驻边防细胞 11巨噬细胞理论巨噬细胞理论 Ilya Ilyich Mechnikov1908年 Nobel Prize12中性粒细胞中性粒细胞 (Neutrophil)(Neutrophil)白细胞总数的白细胞总数的60-70%60-70%，机体抗感染免疫的主要细胞。，机体抗感染免疫的主要细胞。表面具有模式识别受体、趋化因子受体（表面具有模式识别受体、趋化因子受体（IL-8RIL-8R、C5a)C5a)、调理受体（调理受体（FcFc

8、受体和受体和C3bRC3bR），具有），具有ADCCADCC效应。效应。在普通光学显微镜下观察在普通光学显微镜下观察GiemsaGiemsa染色血涂片，中性粒细胞呈染色血涂片，中性粒细胞呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。下其胞浆颗粒清晰可辨。13单 核 巨 噬 细 胞单核细胞体积较大，蹄状核单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）（左，普通光镜）。透射电镜透射电镜显示其显示其高尔基体发达、粒体丰富、高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（

9、右）扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。14在不同组织中，在不同组织中， M M有不同的称谓有不同的称谓 ： Monocyte (blood) Kupffer cells (liver) Microglia (brain) Alveolar macrophages (lung)新生单核细胞在血液中短暂停留（新生单核细胞在血液中短暂停留（12-2412-24小时）小时）后进入组织，成为巨噬细胞。后进入组织，成为巨噬细胞。15Kupffer cells (liver) Attacking E.coliAlveolar Macrophage Attacking E. coliMonocyt

10、e (blood) Attacking E.coli162 2、吞噬细胞的识别受体、吞噬细胞的识别受体Phagocyte Recognition Receptors吞噬细胞的应答包括吞噬细胞的应答包括: 相遇和识别相相遇和识别相 受体依受体依赖的主动过程赖的主动过程 吞噬相吞噬相 消化相消化相17(1)(1)吞噬细胞识别受体的分类吞噬细胞识别受体的分类Classification of Phagocyte Recognition ReceptorsClassification of Phagocyte Recognition Receptors模式识别受体模式识别受体- -直接识别受体直接识别

11、受体 Toll样受体、NOD受体、RLR受体 C-型凝集素受体、清道夫受体等调理性受体调理性受体- -间接识别受体间接识别受体 IgG Fc受体、补体受体等18模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR）的概念）的概念 Pattern Recognition Receptor （PRR） 固有免疫细胞表达的直接识别微生物或衰亡细胞固有免疫细胞表达的直接识别微生物或衰亡细胞所特有所特有的多糖或其它模式分子的受体的多糖或其它模式分子的受体 吞噬细胞、吞噬细胞、DCDC、肥大细胞等、肥大细胞等 1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子

12、结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式1920模式识别受体模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。膜型PRR 甘露糖受体（mannose receptors，MR）能识别表达于细菌、真菌(如分枝杆菌、克雷伯菌、卡氏肺孢菌、酵母菌等)细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基。 清道夫受体（scavenger receptors，SR）可识别G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、衰老损伤细

13、胞表面乙酰化低密度脂蛋白和凋亡细胞重要标志磷脂酰丝氨酸。Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）家族包括16个成员，其中TLR 1、2、4、5、6表达于细胞膜上。内体/溶酶体PRRTLR 3、7、8、9表达于胞内器室如内体/溶酶体膜上， RLRs细胞质PRR：DAI, AIM2, NOD 受体分泌型PRR存在于血清中，主要包括甘露糖结合凝集素和C反应蛋白等急性期蛋白。 固有免疫系统的主要模式识别受体固有免疫系统的主要模式识别受体分布部位PRRs 类别成员细胞膜TLRsTLR1，2，4，5，6C型凝集素受体家族甘露糖受体，DC-SIGN，SIGNR1,Langerin,

14、 Dectin-1,2清道夫受体SR-A I，SR-AII，MARCO整合素Mac-1内体、溶酶体TLRsTLR3,7,8,9识别RNA受体家族RLRs(RIG-I和MDA5），PKR细胞质识别DNA受体家族DAI，AIM2识别肽聚糖受体家族NLRs(NODs 等） 21病原相关分子模式（病原相关分子模式（PAMPPAMP） pathogen associated molecular pattern, pathogen associated molecular pattern, （PAMPPAMP）：某些病原体或其产物共有的高度保）：某些病原体或其产物共有的高度保守的特定分子结构。守的特定分子

15、结构。 1.1.微生物体内的特征性蛋白微生物体内的特征性蛋白 如N-甲酰甲硫醇 2.2.由微生物合成的脂质复合物和碳水化合物由微生物合成的脂质复合物和碳水化合物 如脂多糖（LPS）、磷壁酸（Lipoteichoic acid,LTA)、肽聚糖（Peptidoglycan,PGN)、甘露糖和葡聚糖等 3.3.微生物特异的核苷酸微生物特异的核苷酸 复制病毒所产生双链RNA（dsRNA)、细菌体内的非甲基化CpG DNA序列 4.凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸等2223 NH2CLCLCLCLCLCLCLCLF2 CRDCOOHSSCOOH COOHHOOCNH2NH2 2HNS 甘露糖受体甘露糖受体

16、清道夫受体清道夫受体直接识别受体的结构直接识别受体的结构直接识别受体的结构直接识别受体的结构（Structure of Direct Recognition ReceptorsStructure of Direct Recognition Receptors）MBR的分子量为180 kDa，其胞外区包括8个能够与糖基结合的凝集素结构域，但各结构域的糖基结合位点略有不同（左）。清道夫受体由三条肽链相互盘绕而成。分子的中部为 a 三螺旋长颈，顶部C端配体结合单元由三个富含半胱氨酸的结构域组成 。靠近细胞膜的下半部有多重的糖基化 （右）。24进化保守进化保守TIR TIR 结构域（结构域（Mamma

17、lian TLRs have homology to IL-Mammalian TLRs have homology to IL-1 receptor in cytoplasmic domain (the Toll-1 receptor in cytoplasmic domain (the Toll-IL-1R or TIR domain)IL-1R or TIR domain)已发现已发现16 16 个个TLRs TLRs 在多种细胞表面表达在多种细胞表面表达Toll-like receptors2526产生的效应分子：产生的效应分子：炎症细胞因子炎症细胞因子趋化性细胞因子趋化性细胞因子MH

18、CMHC和共刺激分子和共刺激分子iNOSiNOS和抗微生物多肽和抗微生物多肽TLRs have “shared” & “specific” signal transduction pathwaysvShared all TLRs & IL1Rvadaptor proteins MyD88, TRIFvSpecific some, but not all TLRsTLR signaling pathways27 Involvement of TLR in Linking Innate Immunity to Adaptive Immunity Nature Immunology 2001 2:6

19、7528 分泌型分泌型PRRPRR：甘露糖结合凝集素（甘露糖结合凝集素（MBLMBL）、）、C C反应蛋白、脂多糖反应蛋白、脂多糖结合蛋白（结合蛋白（LBPLBP） 调理素（调理素（opsoninopsonin）: :IgGIgG、C3bC3b、iC3biC3b、C4bC4b、MBLMBL、LBPLBP等等可溶性分子能与微生物特异结合，使其更容易被吞噬细胞可溶性分子能与微生物特异结合，使其更容易被吞噬细胞捕获、吞噬，这些分子被统称为调理素。捕获、吞噬，这些分子被统称为调理素。 吞噬细胞的调理素受体即为其间接识别受体。吞噬细胞的调理素受体即为其间接识别受体。 29吞噬细胞对细菌的识别和粘附吞噬细

20、胞对细菌的识别和粘附30吞噬细胞表面受体 CKRs补体补体CD16a（Fc R III A） CD32 （Fc R II） CD64 （Fc R I）CD11b/CD18 (CR3）C5aRIL-1, 8, MCP-1, TNF抗体抗体岩藻糖岩藻糖甘露糖甘露糖CD14LPS/LBPCD35 (CR1）CD11b/CD18 (CR3）CD11c/CD18 (CR4）乙酰化低密度脂蛋白乙酰化低密度脂蛋白G-G-菌的菌的LPSLPSG+G+菌的阴离子聚合体菌的阴离子聚合体凋亡细胞的凋亡细胞的PSPSSRMRPRR识别抗原识别抗原募集细胞至募集细胞至感染局部感染局部补体补体调理吞噬调理吞噬TLRG+G

21、+菌的肽聚糖菌的肽聚糖G+G+磷壁酸磷壁酸HSP-60HSP-60G- LPSG- LPS（间接）（间接）313 3、吞噬相、吞噬相（Ingestion phase） 吞噬细胞识别异物 胞膜隆起包裹异物 内吞 形成吞噬小体 与溶酶体融合 吞噬溶酶体形成 消化异物。32N N1 12 23 3N N识别识别N N 吞噬吞噬 消化消化3334调理吞噬作用调理吞噬作用354 4、吞噬细胞的杀伤机制、吞噬细胞的杀伤机制（Intracellular killing mechanismsIntracellular killing mechanisms）无氧代谢杀伤机制无氧代谢杀伤机制酸性酸性pH、溶菌酶、

22、防御素、溶菌酶、防御素(defensin)有氧呼吸爆发有氧呼吸爆发1）反应性氧中间产物（）反应性氧中间产物（ROI） NADH/NADPHNADH/NADPH氧化酶氧化酶 O2 O2 + OH + H2O2 + 1O2 2）反应性氮中间产物（）反应性氮中间产物（RNI） iNOS L-精氨酸精氨酸 + O2 + NADPHNO + L-胍氨酸胍氨酸 + NADP病原体的消化与清除病原体的消化与清除杀伤后的病原体进一步经多种水解酶作用被降解、消化，产物杀伤后的病原体进一步经多种水解酶作用被降解、消化，产物多通过胞吐作用排出细胞外，部分小分子肽可以呈递给多通过胞吐作用排出细胞外，部分小分子肽可以呈

23、递给T细胞，细胞，启动适应性免疫应答。启动适应性免疫应答。5 5、 巨噬细胞三种状态巨噬细胞三种状态静息状态（静息状态（resting stateresting state）：）： 清除死亡细胞或细胞碎片，氧耗量低、清除死亡细胞或细胞碎片，氧耗量低、MHC-IIMHC-II类分子水类分子水 平低、很少分泌细胞因子；平低、很少分泌细胞因子；活化状态（活化状态（primed stateprimed state）- IFN- IFN-刺激下刺激下 吞噬能力增强、吞噬能力增强、 MHC-IIMHC-II类分子上调、类分子上调、 IL-1IL-1、IL-6IL-6等分等分 泌增加，抗原呈递能力增强。泌增

24、加，抗原呈递能力增强。亢奋状态（亢奋状态（activated stateactivated state）- C3b+LPS+IFN-C3b+LPS+IFN-共共同刺激下同刺激下 ATPATP含量提高、氧耗量激增；细胞器增多；含量提高、氧耗量激增；细胞器增多；TNF-TNF-、 IL-1IL-1、IL-6IL-6等分泌大量增加；杀伤力极大增强等分泌大量增加；杀伤力极大增强376 6、 巨噬细胞的极化巨噬细胞的极化l巨噬细胞不是均一的细胞群,其表型和功能表现出高度的异质性l根据M活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能不同将其分为两大类： 经典活化的经典活化的MM（classical acti

25、vated macrophagesclassical activated macrophages，or M1or M1） 可选择活化的可选择活化的M (alternatively activated macrophages, M (alternatively activated macrophages, AAMs or M2AAMs or M2） - - 其中其中M2M2又可细分为又可细分为M2aM2a（由（由IL-4/IL-13IL-4/IL-13诱导）、诱导）、M2bM2b（由免疫复（由免疫复合物和合物和TLRTLR配体诱导）也称配体诱导）也称Type Type 、M2cM2c（由（由IL

26、-10IL-10、糖皮质激素、糖皮质激素诱导）三群。诱导）三群。 M1M1由由IFN-IFN-、TNFTNF，或，或PAMPs(PAMPs(如如LPSLPS、脂蛋白、脂蛋白、dsRNA)dsRNA)以及一些内以及一些内源性的危险信号（如源性的危险信号（如HSP)HSP)所诱导。所诱导。l也有学者将Type 单独列为一大类。38lM1M1型巨噬细胞具有杀型巨噬细胞具有杀灭微生物及促炎症反灭微生物及促炎症反应应lM2M2型巨噬细胞具有很型巨噬细胞具有很强的免疫调节作用和强的免疫调节作用和组织修复能力而杀灭组织修复能力而杀灭微生物的功能较弱微生物的功能较弱 极化的巨噬细胞的一般概念与特征极化的巨噬细

27、胞的一般概念与特征39 巨噬细胞的功能巨噬细胞的功能一一. 识别、吞噬并清除病原体等抗原性异物识别、吞噬并清除病原体等抗原性异物巨噬细胞的功能巨噬细胞的功能二二. 参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应1. 分泌分泌MIP-1/、MCP-1、IL-8等趋化性细胞因子，募集更多的等趋化性细胞因子，募集更多的 免疫细胞至感染部位。免疫细胞至感染部位。2. 分泌分泌IL-1 、TNF- 、IL-6、IFN/等促炎性细胞因子，以及如等促炎性细胞因子，以及如 前列腺素、白三烯等小分子炎性介质。前列腺素、白三烯等小分子炎性介质。3. 分泌溶酶体酶至胞外。分泌溶酶体酶至胞外。适量的上述分泌产物引发的炎症反应，

28、有助于抗感染免疫作用的适量的上述分泌产物引发的炎症反应，有助于抗感染免疫作用的发挥，但过度的炎症反应可以导致局部组织的破坏，甚至全身性发挥，但过度的炎症反应可以导致局部组织的破坏，甚至全身性的病理损害。的病理损害。42巨噬细胞的功能巨噬细胞的功能三三. 对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤作用对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤作用巨噬细胞表达多种细胞因子，如巨噬细胞表达多种细胞因子，如MCP-1、IFN- 、GM-CSF等的受体。等的受体。在这类因子刺激下，静息态巨噬细胞被激活。与肿瘤或病毒感染细胞在这类因子刺激下，静息态巨噬细胞被激活。与肿瘤或病毒感染细胞结合后，活化细胞可将胞内的结合后，活化细胞可将胞内的活

29、性氧、活性氮及各种水解酶活性氧、活性氮及各种水解酶释放至胞释放至胞外，直接导致靶细胞的损伤和破坏。此外，活化巨噬细胞还可以通过外，直接导致靶细胞的损伤和破坏。此外，活化巨噬细胞还可以通过分泌大量分泌大量TNF- 诱导肿瘤或病毒感染细胞发生凋亡。诱导肿瘤或病毒感染细胞发生凋亡。巨噬细胞的功能巨噬细胞的功能四四. . 抗原提呈作用抗原提呈作用抗原在巨噬细胞被降解为小分子肽段抗原在巨噬细胞被降解为小分子肽段与与MHC-I/IIMHC-I/II分子结合，并呈递与细胞表面分子结合，并呈递与细胞表面T T细胞通过细胞通过TCRTCR识别识别抗原肽抗原肽-MHC-MHC复合物复合物 （第一信号）（第一信号）

30、巨噬细胞表面巨噬细胞表面B7与与T细胞表面细胞表面CD28结合结合 （第二信号）（第二信号）T细胞活化细胞活化 巨噬细胞的功能巨噬细胞的功能五五. 免疫调节作用免疫调节作用巨噬细胞分泌多种细胞因子，参与免疫调节。巨噬细胞分泌多种细胞因子，参与免疫调节。1.IL-1 ：促进促进T、B细胞活化、增殖和分化；促进造血干细胞增殖分化。细胞活化、增殖和分化；促进造血干细胞增殖分化。2. TNF- ：促进促进CTL活化、增殖和分化。活化、增殖和分化。3. IL-6：促进促进B细胞增殖、分化和抗体分泌；促进细胞增殖、分化和抗体分泌；促进T细胞分化；促进髓系成熟。细胞分化；促进髓系成熟。4. IL-12及及I

31、L-18：增强增强T细胞、细胞、NK细胞功能，包括增殖、杀伤和细胞功能，包括增殖、杀伤和IFN- 分泌。分泌。5. IL-10：抑制巨噬细胞、抑制巨噬细胞、NK细胞活化，下调免疫应答。细胞活化，下调免疫应答。分泌分泌 IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a IL-8 GM-CSF细胞因子酶其它因子 杀伤肿瘤细胞 抗原呈递作用前列腺素白三烯补体成分纤维蛋白结合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶赖氨酸酶酯酶胶原蛋白酶弹性纤维蛋白酶伤口修复吞噬并杀伤病原微生物461 1、 NKNK细胞的一般特征：细胞的一般特征： TCRTCR- -,BCR,BCR- -,CD3,CD3- -,CD4,CD4- -,C

32、D8,CD8- -, ,CD16CD16+ +,CD56,CD56+ +； 体积大、胞浆含有大颗粒，又称体积大、胞浆含有大颗粒，又称大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞； （二）（二） 自然杀伤性细胞自然杀伤性细胞（Natural killer cells, NK)Natural killer cells, NK) 功能上具有功能上具有CD4CD4、CD8CD8 T T细胞的双重特征：细胞的双重特征： 分泌分泌IFN-IFN-等细胞因子；等细胞因子； 利用利用PerforinPerforin、FasLFasL直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。47 Non-self Mis

33、sing self Induced selfNKNK细胞的天然免疫识别机制细胞的天然免疫识别机制2 2、NKNK细胞受体细胞受体（NK cell receptors, NKCRNK cell receptors, NKCR）杀伤细胞抑制受体杀伤细胞抑制受体(NK cell inhibitory receptor)(NK cell inhibitory receptor)；杀伤细胞活化受体杀伤细胞活化受体 (NK cell activating receptor)(NK cell activating receptor)49一）一） 识别识别HLA-I类分子的受体类分子的受体1 1、杀伤细胞免疫

34、球蛋白样受体、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor , KIR）2 2、杀伤细胞凝集素样受体、杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptor，KLR）1、KIR（1 1）配体：结合某些）配体：结合某些HLA-IHLA-I类分子；类分子；（2 2）分类：）分类： KIR2D(KIR2DL; KIR2DS); KIR3D(KIR3DL; KIR3DS). KIR2DL和和KIR3DL:胞内含胞内含ITIM基序基序, 为抑制性受体为抑制性受体; KIR2DS和和KIR3DS:胞浆区短胞浆区短,与与DAP-12(

35、胞内含胞内含 ITAM)非共价键结合非共价键结合,为活化为活化 性受体性受体.52KIR家族中抑制性受体和活化性受体家族中抑制性受体和活化性受体结结构示意构示意图图2、KLR（1 1）组成及配体：）组成及配体：由由CD94CD94与与NKGNKG家族成员组成的异二聚体；二者均为家族成员组成的异二聚体；二者均为C C型型凝集素家族成员，均可结合某些凝集素家族成员，均可结合某些HLA-IHLA-I类分子。类分子。（2 2）分类：）分类：NKG2ANKG2A胞内含胞内含ITIMITIM， CD94/NKG2ACD94/NKG2A为抑制性受体；为抑制性受体；NKG2CNKG2C胞浆区短胞浆区短, ,与

36、与DAP-12(DAP-12(胞内含胞内含ITAM)ITAM)非共价键结合非共价键结合, , CD94/NKG2CCD94/NKG2C为活化性受体为活化性受体. .3 3、 KIR和和KLR的的作用及意义：作用及意义：（1 1）共表达，共识别；）共表达，共识别；（2 2）正常情况下，）正常情况下，KIR2DL/3DLKIR2DL/3DL及及 CD94/NKG2ACD94/NKG2A等等抑制性受体与抑制性受体与HLA-IHLA-I类分子的亲和力更高，起主导类分子的亲和力更高，起主导作用；作用；（3 3）病毒感染细胞及肿瘤细胞表面）病毒感染细胞及肿瘤细胞表面HLA-IHLA-I类分子类分子下降或缺

37、失，下降或缺失，KIRKIR和和KLRKLR不能识别自我，其它杀伤不能识别自我，其它杀伤性受体识别非性受体识别非HLA-IHLA-I类分子，介导杀伤。类分子，介导杀伤。These are important NK inhibitory ligandsThese are important molecules for presentation of peptides to CD8 T cells5556“missing self”57 二二） NKNK识别非识别非HLA-IHLA-I类分子的杀伤活化受体类分子的杀伤活化受体（1）NKG2D：与：与CD94组成异源二聚体成异源二聚体NK, T表达；

38、表达；与含与含YxxM基序的基序的DAP-10结合，介导杀伤；结合，介导杀伤；识别：识别： MHC I类链相关的类链相关的A/B分子分子（MICA/B） 人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白（人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白（ULBP）； MICA/B表达于乳腺癌等上皮肿瘤表面，正常细胞缺失。表达于乳腺癌等上皮肿瘤表面，正常细胞缺失。MICA recognition - “Stress”59（2 2）自然细胞毒性受体）自然细胞毒性受体（NCRNCR）NKP46NKP46，NKP30NKP30，NKP44NKP44（1 1）NKp46NKp46，NKp30NKp30：所有：所有NKNK均表达，与含均表达，与含I

39、TAMITAM的的CD3CD3链结链结合，介导杀伤；合，介导杀伤； p46p46识别：流感病毒血凝素或仙台病毒血凝素神经氨酸酶识别：流感病毒血凝素或仙台病毒血凝素神经氨酸酶 p30p30识别：人巨细胞病毒蛋白识别：人巨细胞病毒蛋白（2 2）NKp44NKp44：活化活化NKNK特异表达，与含特异表达，与含ITAMITAM的的DAP-12DAP-12结合，结合，介导杀伤。介导杀伤。 p44p44识别：病毒血凝素识别：病毒血凝素 61活化性受体活化性受体NKG2D和和NCR结结构示意构示意图图62NK细细胞胞对对正常正常组织细组织细胞和胞和肿肿瘤瘤/病毒病毒感染靶感染靶细细胞的胞的识别识别及其作用

40、示意及其作用示意图图人人NK细胞的抑制性受体和激活性受体细胞的抑制性受体和激活性受体ILT: 免疫球蛋白样转录物（受体)； KIR: 杀伤细胞免疫球蛋白样受体；KLR: 杀伤细胞凝集素样受体； NCR:天然细胞毒受体； UL18: 人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLA I类分子同源物）； ULBP: 人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白 KLRCD94 NKG2A,BHLA-E-G633. NK 3. NK 细胞受体与细胞受体与TCRTCR不同不同NK细胞抑制受体不进行重排，多样性有限NK细胞抑制受体属于不同的基因家族NK细胞抑制受体仅与MHC分子肽槽顶部的小部分直接接触，基本上不识别被呈递的抗原肽644 4

41、、NKNK细胞的生物学功能细胞的生物学功能病毒感染的天然杀手病毒感染的天然杀手抗肿瘤免疫作用抗肿瘤免疫作用免疫调节作用免疫调节作用 分泌分泌IFN-IFN-和和TNF- 干扰病毒复制干扰病毒复制 激活激活M M 促进促进DCDC的成熟的成熟 Th0Th0细胞向细胞向Th1Th1细胞分化细胞分化5 5、NKNK的杀伤机制的杀伤机制效应：具有效应：具有直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞和和ADCCADCC的效应的效应, ,杀伤病毒感杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。染细胞、肿瘤细胞等。机制：机制： 1 1、穿孔素：打孔；、穿孔素：打孔； 2 2、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡；、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶

42、）：促发靶细胞凋亡； 3 3、FasLFasL：启动靶细胞凋亡；：启动靶细胞凋亡； 4 4、产生、产生TNFTNF等多种细胞因子：杀伤靶细胞。等多种细胞因子：杀伤靶细胞。 Figure 8-32直接杀伤靶细胞676869（三）（三）固有免疫样细胞固有免疫样细胞 T细胞细胞 B-1细胞细胞 NKT 细胞细胞特点：特点： 表达重组活化基因RAG-1和RAG-2 经历Ig和TCR的重排 多样性有限70T细胞细胞主要分布：主要分布：主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织，是皮肤黏膜局部参与早期抗感染、抗肿瘤免疫的主要效应细胞。人类肠黏膜人类肠黏膜IELIEL中中T细胞约占细胞约占10101

43、8% 18% （i intrantrae epithelial pithelial l lymphocytesymphocytes，IELIEL）外周血中仅占外周血中仅占CD3CD3+ +T T细胞的细胞的0.50.55%5% 同一黏膜组织中的同一黏膜组织中的T细胞通常表达一种相同的细胞通常表达一种相同的TCRTCR表达表达TCR TCR (T cell receptor (T cell receptor，TCR)TCR)缺乏多样性缺乏多样性多为多为CD4CD4- -、CD8CD8- -双阴性双阴性T T细胞细胞 71T细胞的生物学功能细胞的生物学功能抗感染、抗肿瘤作用抗感染、抗肿瘤作用杀伤机

44、制与杀伤机制与CD8CD8+ +TT细胞基本相同细胞基本相同分泌细胞因子参与免疫调节分泌细胞因子参与免疫调节（ HSP ）脂类抗原脂类抗原病毒蛋白病毒蛋白分枝杆菌非肽分子分枝杆菌非肽分子heat-shock proteinTCRTarget cell识别：某些肿瘤细胞表面的MHC类链相关的A/B分子某些病毒蛋白或感染细胞表面的病毒蛋白感染细胞表达的热休克蛋白感染细胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂类抗原等，迅速活化产生应答72NKTNKT细胞细胞 主要分布于胸腺、肝脏及外周淋巴器官主要分布于胸腺、肝脏及外周淋巴器官 表面标记：表面标记：CD56/NK1.1CD56/NK1.1、 TCR-CD3T

45、CR-CD3+ +（多数为（多数为，少数，少数）、绝大多数）、绝大多数 CD4CD4- -CD8CD8- -；少数；少数CD4CD4+ + 识别的配体是糖脂识别的配体是糖脂及脂类抗原（及脂类抗原（CD1CD1呈递）呈递） 存在着胸腺内和胸腺外（肝脏）两种发育途径存在着胸腺内和胸腺外（肝脏）两种发育途径功能：功能： 1.1.免疫应答的早期调节免疫应答的早期调节 分泌分泌IL-4IL-4诱导诱导CD4CD4+ +Th0Th0细胞向细胞向CD4CD4+ +Th2Th2细胞极化，参与体液免疫应答细胞极化，参与体液免疫应答 分泌分泌IFN-IFN-和和IL-12IL-12诱导诱导CD4CD4+ +Th0

46、Th0细胞向细胞向CD4CD4+ +Th1Th1细胞极化，增强细胞免疫应细胞极化，增强细胞免疫应答答 2.2.抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫 3.3.抗感染抗感染 分泌穿孔素或分泌穿孔素或Fas/FasLFas/FasL途径杀伤靶细胞途径杀伤靶细胞 分泌分泌MCP-1MCP-1,MIP-1,MIP-1等多种趋化因子参与炎症反应等多种趋化因子参与炎症反应73B-1B-1细胞细胞主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中，主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中，CD5阳性阳性抗原识别谱狭窄抗原识别谱狭窄，缺乏严格特异性缺乏严格特异性 产生的抗体产生的抗体IgMIgM为主为主，参与抗细菌感染的黏膜免疫应答，可产参与抗细菌

47、感染的黏膜免疫应答，可产生自身抗体生自身抗体在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用YmIgMCD5+细菌表面共有的细菌表面共有的TI-2型多糖抗原，如肺炎球菌荚膜多糖型多糖抗原，如肺炎球菌荚膜多糖G-菌表面共有的菌表面共有的TI-1型多糖抗原，如脂多糖型多糖抗原，如脂多糖某些变性的自身抗原，如变性某些变性的自身抗原，如变性Ig、ssDNA74（四）（四）肥大细胞肥大细胞（哨兵细胞）（哨兵细胞）（mast cells)分布：分布： 体表组织的血管、淋巴管、神经末梢和腺导管周围。即分布在皮肤、粘膜体表组织的血管、淋巴管、神经末梢和腺导管周围

48、。即分布在皮肤、粘膜下的组织和血管壁周围等微生物进机体所必经的下的组织和血管壁周围等微生物进机体所必经的“咽喉要道咽喉要道” 膜分子：膜分子： 1.Fc1.FcRR（IgEIgE的的FcFc受体）受体） 2.C3aR 2.C3aR 和和 C5aRC5aR 3. 3.模式识别受体模式识别受体功能：功能： 1.1.阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道防线）。阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道防线）。 2.2.对对IgEIgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性变态反应性炎症反应。抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性变态反应性炎症反应。 3.3.抗寄生虫感染。抗寄生虫感染。组织中的肥大

49、细胞含有大量致密细胞颗粒（左）。肥大细胞释放组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒（左）。肥大细胞释放颗粒的内容物后，留下许多细胞颗粒空穴（右）。颗粒的内容物后，留下许多细胞颗粒空穴（右）。75（五）（五） 嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞 (Basophil) 存在于血液中存在于血液中 占白细胞总数的占白细胞总数的0.2%1、具有、具有IgE的的Fc受体，参与受体，参与型超敏反应。型超敏反应。2、抗寄生虫感染。、抗寄生虫感染。3、具有过敏毒素（、具有过敏毒素（C3a、C5a）受体。）受体。在普通光学显微镜下观察在普通光学显微镜下观察GiemsaGiemsa染色的血涂片，嗜碱性粒细胞染色的血涂片，嗜碱性

50、粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质密物质76表达分子表达分子 1.1.高亲和性高亲和性FcR FcR 2. 2.细胞因子受体细胞因子受体 IL-5-5、趋化因子受体、趋化因子受体 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞活化产物活化产物 1 1. .释放释放组织胺酶和芳基硫酸脂酶，降解组织胺和白三烯等炎性介质，下调炎症反应。组织胺酶和芳基硫酸脂酶，降解组织胺和白三烯等炎性介质，下调炎症反应。 2.2.生物活性介质生物活性介质: : 白三烯和血小板活化因子白三烯和血小板活化因子 3.3.细胞因子细胞因子 IL-3IL-3和和IL-

51、5IL-5等等 生物学功能生物学功能 1.1.杀伤寄生虫和微生物杀伤寄生虫和微生物 2.2.引起变态反应性炎症损伤引起变态反应性炎症损伤, , 与肥大细胞和与肥大细胞和嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。相互作用扩大炎症性免疫应答。（六）嗜酸性粒细胞（六）嗜酸性粒细胞 占外周血中白细胞总数的占外周血中白细胞总数的1-3%1-3%，因胞浆中粗大的嗜酸性颗粒得名。，因胞浆中粗大的嗜酸性颗粒得名。77三、天然免疫系统的可溶性分子三、天然免疫系统的可溶性分子Soluble Factors of the Innate Immune System 指体表分泌液、血浆及其它体液中能够指体表分

52、泌液、血浆及其它体液中能够识别或攻识别或攻击病原体击病原体以及以及参与多种免疫功能参与多种免疫功能的可溶性分子。的可溶性分子。 补体（补体（ComplementComplement） 细胞因子细胞因子 抗菌肽及酶类物质抗菌肽及酶类物质 防御素防御素(defensin)(defensin) 溶菌酶溶菌酶 乙型溶素乙型溶素 急性期反应蛋白急性期反应蛋白 78（一）补体的天然免疫功能（一）补体的天然免疫功能1 1、旁路途径、旁路途径、MBLMBL途径途径活化补体形成的活化补体形成的MACMAC可可直接杀伤微生物甚至寄生虫；直接杀伤微生物甚至寄生虫；2 2、C3bC3b、C4bC4b、iC3biC3b

53、的调理作用的调理作用3 3、C3aC3a、C5aC5a可引起炎症反应可引起炎症反应4 4、C3aC3a、C5aC5a对对Neu的趋化作用的趋化作用79 （二）细胞因子在天然免疫中的作用（二）细胞因子在天然免疫中的作用干扰素：干扰病毒蛋白合成，抑制病毒复制或扩散干扰素：干扰病毒蛋白合成，抑制病毒复制或扩散趋化因子（趋化因子（IL-8IL-8、MCP-1MCP-1、MIP-1MIP-1 等）：可募集、等）：可募集、活化巨噬细胞，增强机体抗感染免疫应答能力活化巨噬细胞，增强机体抗感染免疫应答能力促炎细胞因子促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokine): (pro-inflamm

54、atory cytokine): 由由活化的活化的Mo/MMo/M 产生的产生的IL-1IL-1 、6 6、TNFTNF 等是促进抗等是促进抗菌性炎症反应的主要细胞因子菌性炎症反应的主要细胞因子IFN-IFN- 、TNFTNF、IL-12IL-12和和GM-CSFGM-CSF等：激活巨噬细胞和等：激活巨噬细胞和NKNK细胞，抗肿瘤、抗病毒细胞，抗肿瘤、抗病毒IFN-IFN- 和和TNF-TNF- ：促进：促进APCAPC表面表面MHC-IIMHC-II类分子表达，类分子表达，增强抗原呈递能力。增强抗原呈递能力。80 （三）（三）抗菌肽及酶类物质抗菌肽及酶类物质防御素（防御素（defensin)

55、defensin)是一组是一组耐受蛋白酶耐受蛋白酶的的富含半胱氨酸富含半胱氨酸的小分子阳的小分子阳离子多肽。对细菌、真菌、和某些包膜病毒具离子多肽。对细菌、真菌、和某些包膜病毒具有直接杀伤作用，主要由中性粒细胞和小肠潘有直接杀伤作用，主要由中性粒细胞和小肠潘尼（尼（Paneth)Paneth)细胞产生细胞产生 作用机制作用机制：（1 1）静电作用，屏障破坏；）静电作用，屏障破坏； （2 2）诱导病原体产生自溶酶；）诱导病原体产生自溶酶； （3 3）致炎和趋化作用）致炎和趋化作用81其它的融菌物质其它的融菌物质溶菌酶溶菌酶（lysozyme）:是体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中的一种不耐热碱性蛋

56、白质，能破坏G+菌细胞壁肽聚糖，导致细菌裂解死亡。G-菌对溶菌酶不敏感；特异性抗体和补体存在时，G-菌也可被溶菌酶溶解。乙型溶素乙型溶素（-lysin）:血浆中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放，故血清中浓度显著高于血浆水平。乙型溶素可作用于G+菌细胞膜、产生非酶性破坏效应，但对G菌无效82（四）急性期反应蛋白（四）急性期反应蛋白（Acute Phase Proteins, APP） 一组血清蛋白，能与细菌表面特有的多糖结合激活一组血清蛋白，能与细菌表面特有的多糖结合激活补体或者调理微生物，在抗感染（尤其是细菌感染）补体或者调理微生物，在抗感染（尤其是细菌感染）及组织损伤修复过

57、程中发挥重要作用及组织损伤修复过程中发挥重要作用。 在在LPSLPS刺激下，肝细胞迅速合成多种刺激下，肝细胞迅速合成多种APPAPP，发，发挥防御功能。挥防御功能。83APPAPP分子分子识别对象识别对象效效 应应甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素（mannose binding mannose binding lectin, MBLlectin, MBL） 病原体表面的甘露糖、病原体表面的甘露糖、岩藻糖和岩藻糖和N-N-乙酰葡萄糖乙酰葡萄糖胺残基胺残基调理病原微生物；激活调理病原微生物；激活补体补体C C反应蛋白（反应蛋白（C-C-reactive protein, reactive prot

58、ein, CRPCRP）细菌表面的多糖及磷脂细菌表面的多糖及磷脂胆碱胆碱调理病原微生物；激活调理病原微生物；激活补体补体脂多糖结合蛋白脂多糖结合蛋白（LPS-binding LPS-binding protein, LBP)protein, LBP)LPSLPS促进促进LPSLPS与与CD14CD14结合结合几种几种APP分子及作用分子及作用84四、天然免疫系统的调节四、天然免疫系统的调节（Regulation of Innate Immune Response）调控复杂；调控复杂；1 1、NKNK与与 M M之间的正反馈环路；之间的正反馈环路；2 2、M M与补体；与补体；3 3、M M与与

59、NeuNeu。结果：病原微生物感染早期流产，控结果：病原微生物感染早期流产，控 制其迅速扩散。制其迅速扩散。85补体补体膜攻击单位膜攻击单位病毒病毒C3bC3bC3bC3bNKNK细胞细胞活化活化NKNK细胞细胞活化巨噬细胞活化巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞细菌细菌调理调理杀伤杀伤杀伤杀伤调理调理杀伤杀伤杀伤杀伤杀伤杀伤IFN-IFN- , , 吞噬吞噬吞噬吞噬IFN-IFN-LPSLPSIL-12IL-12，TNFTNF病毒感病毒感染细胞染细胞肥大细胞肥大细胞激活激活炎症炎症86 五、固有免疫应答的作用时相五、固有免疫应答的作用时相 （一）瞬时固有免疫应答（一）瞬时固有免疫应答 （二）早期固有免疫

60、应答（二）早期固有免疫应答 （三）适应性免疫应答（三）适应性免疫应答 87（一）瞬时固有免疫应答（一）瞬时固有免疫应答1. 1. 发生时间：于感染后发生时间：于感染后0 04 4小时之内。小时之内。2. 2. 参与成分：各种屏障结构、吞噬细胞、细胞因参与成分：各种屏障结构、吞噬细胞、细胞因子和补体等。子和补体等。 883. 3. 作用：作用： a. a. 皮肤粘膜及其分泌液皮肤粘膜及其分泌液中的抗菌物质可阻挡病中的抗菌物质可阻挡病 原生物对机体的入侵，具有即刻免疫防御作用。原生物对机体的入侵，具有即刻免疫防御作用。 b. b. 巨噬细胞的作用：巨噬细胞的作用：少数突破屏障进入皮肤或黏膜下少数突

61、破屏障进入皮肤或黏膜下组织组织，被，被局部存在的吞噬细胞迅速吞噬清除。局部存在的吞噬细胞迅速吞噬清除。 c.c.补体激活：补体激活：某些病原体通过直接激活补体旁路途径而被某些病原体通过直接激活补体旁路途径而被溶解溶解破破坏。坏。C3b/C4b C3b/C4b 介导调理作用；介导调理作用；C3a/C5aC3a/C5a作用于肥大细胞，使之脱颗作用于肥大细胞，使之脱颗粒，释放炎性介质和促炎因子。粒，释放炎性介质和促炎因子。 d. d. 中性粒细胞浸润中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特是细菌感染性炎症反应的重要特 征。大多数病原生物感染终止于这一时相。征。大多数病原生物感染终止于这一时相。89

62、（二）早期固有免疫应答二）早期固有免疫应答1.1.发生时间：发生于感染后发生时间：发生于感染后4 49696小时之间。小时之间。2.2.参与成分：包括吞噬细胞、参与成分：包括吞噬细胞、B1B1细胞、细胞、TT细胞、细胞、NKTNKT细胞、补体以及一些细胞因子和炎性介质等。细胞、补体以及一些细胞因子和炎性介质等。9091 3.3.作用作用（1 1）吞噬细胞被募集到炎症反应部位吞噬细胞被募集到炎症反应部位，增强局部抗，增强局部抗 感染免疫应答能力。感染免疫应答能力。（2 2）吞噬细胞活化吞噬细胞活化， a.a.产生大量促炎性细胞因子和炎性介质产生大量促炎性细胞因子和炎性介质，使局部血，使局部血 管

63、通透性增强，利于吞噬细胞、补体和抗体等进入感管通透性增强，利于吞噬细胞、补体和抗体等进入感染部位，扩大固有免疫应答能力染部位，扩大固有免疫应答能力; ; b.TNFb.TNF等等活化血小板活化血小板，致血栓形成，有效地阻止局部，致血栓形成，有效地阻止局部病原生物进入血流，防止败血症发生。病原生物进入血流，防止败血症发生。92c.c.某些促炎性细胞因子某些促炎性细胞因子既可直接作用于下丘脑的体温调节中既可直接作用于下丘脑的体温调节中枢引起发热枢引起发热; ;d.d.也可刺激也可刺激肝细胞合成分泌一系列急性期蛋白肝细胞合成分泌一系列急性期蛋白，活化补体，活化补体，增强调理作用和溶菌效应。增强调理作

64、用和溶菌效应。（3 3）B1B1细胞细胞可在可在4848小时之内产生以小时之内产生以IgMIgM为主的相应抗体，在为主的相应抗体，在补体的协同作用下可对少数进入血流且表达上述相同抗原补体的协同作用下可对少数进入血流且表达上述相同抗原的病原生物产生杀伤溶解作用。的病原生物产生杀伤溶解作用。（4 4）NKNK细胞、细胞、T细胞和细胞和NKT细胞活化细胞活化：这些细胞活化后可：这些细胞活化后可对某些病毒感染和胞内寄生菌感染产生杀伤作用对某些病毒感染和胞内寄生菌感染产生杀伤作用93（三）适应性免疫应答（三）适应性免疫应答1. 1. 发生时间：发生于感染发生时间：发生于感染9696小时之后。小时之后。2

65、. 2. 参与成分：参与成分：DCDC和活化的巨噬细胞。和活化的巨噬细胞。943. 3. 作用作用 专职抗原提呈细胞专职抗原提呈细胞 加工处理抗原为小分加工处理抗原为小分子抗原肽子抗原肽 以抗原肽以抗原肽-MHC-MHC分子复合物的形式表分子复合物的形式表达于细胞表面达于细胞表面 同时表面协同刺激分子表达上同时表面协同刺激分子表达上调调 经淋巴或血液循环进入外周免疫器官经淋巴或血液循环进入外周免疫器官 与与抗原特异性淋巴细胞之间的相互作用，诱导机体抗原特异性淋巴细胞之间的相互作用，诱导机体产生适应性免疫应答。产生适应性免疫应答。951、肥大细胞是守卫机体门户的、肥大细胞是守卫机体门户的“哨兵哨

66、兵”细胞，他们识别微生物细胞，他们识别微生物 所特有的各种危险信号之后募集各种免疫细胞至被侵组织所特有的各种危险信号之后募集各种免疫细胞至被侵组织 部位，启动炎症过程。部位，启动炎症过程。2、巨噬细胞是分布于全身各组织之中的、巨噬细胞是分布于全身各组织之中的“常住边防部队常住边防部队”，他，他 们具有较强的吞噬和杀伤能力，是微生物穿过体表之后所们具有较强的吞噬和杀伤能力，是微生物穿过体表之后所 遇到的第一道主要防线。遇到的第一道主要防线。3、中性粒细胞是随血液循环的、中性粒细胞是随血液循环的“野战部队野战部队”。一旦机体的任何。一旦机体的任何 局部被微生物感染，中性粒细胞将迅速穿出血管，抵达局

67、部被微生物感染，中性粒细胞将迅速穿出血管，抵达“出出 事地点事地点”，吞噬并清除入侵的异物抗原，吞噬并清除入侵的异物抗原4、T和和B淋巴细胞是免疫系统的淋巴细胞是免疫系统的“现代化部队现代化部队”，他们分别利用，他们分别利用 TCR和和BCR准确地识别外来抗原并介导获得性细胞和体液准确地识别外来抗原并介导获得性细胞和体液 免疫应答。免疫应答。小结小结96思考题思考题巨噬细胞对病原微生物的识别和巨噬细胞的主要作用巨噬细胞对病原微生物的识别和巨噬细胞的主要作用 innate immune response, PAMP，PRR， ADCC拓展：http:/www.nobelprize.org/nob

68、el_prizes/medicine/laureates/2011/Watch Bruce Beutler Lecture9798TLR1triacyllipopeptides TLR2glycolipid,lipoproteinlipopeptide, lipoteichoic acid, Peptidoglycan, HSP70, zymosanTLR3dsRNA (viral),poly(I：C）TLR4LPS，HSPTLR5FlagellinTLR6diacyllipopeptidesTLR7ssRNATLR8ssRNATLR9Unmethylated CpG DNATLR10，12，13?TLR11Profilin-like molecule99