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1、高血压治疗中，中间终点可以取代硬终点This has opened the door to the use of the so-called intermedi-ate end points in clinical trials, which, according to the definition by the US Food and Drug Administration (FDA), can be regarded as “laboratory measures or physical signs used as substitutes for clinically meaningful
2、 end points that directly assess in a clinical trial how a patient feels, functions, and survives”The effects of a given blood pressurelowering intervention is being assessed not only by the evaluation of cardiovascular andnoncardiovascular fatal events but also by the investigation of the so-called
3、 softer end points the companion meta-analysis approach, suffers from a number of limitations that prevent full appreciation of the benefits of antihypertensive treatment This has opened the door to the use of the so-called intermedi-ate end points in clinical trials.中中间终点点（ Intermediate Endpoint ）的
4、定的定义“中中间终点点”是指在治是指在治疗试验中中用于代替有意用于代替有意义的的临床床终点衡量点衡量患者的主患者的主观感受、功能恢复情况感受、功能恢复情况和生存情况，并和生存情况，并预测治治疗效果的效果的实验室室检测指指标或或临床体征、床体征、结果。果。 （FDAFDA） 一个好的中一个好的中间终点必点必须具具备以下条以下条件件: : 能被尽早地能被尽早地测量；量；检测方便或侵入性不大；方便或侵入性不大；能被能被频繁地繁地测量；量；能加快得出能加快得出结论的的过程。程。高血压治疗中，中间终点的优点中间终点评估抗高血压治疗可能有多种优点: 节省临床试验的时间和经费; 可以比较几种不同的治疗; 可
5、以进一步了解不同治疗的作用机制。SOME CHARACTERISTICS OF AN Intermediate Endpoint Directly related to major clinical outcome (e.g., mortality, stroke)Ascertainment is reliable and validAlteration in Intermediate Endpoint produces alteration in major clinical outcomeSafe and acceptable to participantsPersuasive to sc
6、ientific and medical colleaguesCost effective高血高血压治治疗中，中中，中间终点的点的优点点中中间终点的点的选用使更多替代性的用使更多替代性的试验成成为可能，因此降低了可能，因此降低了对样本量或本量或/和和时间的要求和的要求和试验的成本。的成本。缩短完成短完成试验时间。可以可以简化化药物研物研发过程，更早地引入程，更早地引入新新疗法或新法或新药物。物。更容易更容易测量或比目量或比目标终点更早点更早获得。得。使用中使用中间终点的点的优越性越性大大降低大大降低样本含量的要求。本含量的要求。降低降低临床床试验成本。成本。有利于早期决策的制定和快速有利于早期
7、决策的制定和快速评估估重要的重要的临床床结果。果。医医疗费用高用高涨、医、医疗事故索事故索赔、艾、艾滋病、控制胆固醇等要求能快速得滋病、控制胆固醇等要求能快速得出具有成本效益的出具有成本效益的临床床试验结果果。中中间终点的作用点的作用评价价药物的直接作用机制物的直接作用机制来支持相关理来支持相关理论概念。概念。适当地适当地预测结果。果。假假设类似于似于结果的情况。果的情况。POSSIBLE ADVANTAGES OF TRIALS USING Intermediate Endpoint Fewer Patient &Shorter TrialLess CostReduced Total Ris
8、kPathophysiologic Orientation? More PersuasivePOTENTIAL DISADVANTAGES OF TRIALS USING Intermediate Endpoint Intermediate Endpoint and outcome variable, e.g., mortality, may not correlate well.Change in surrogate and change in outcome variable may not correlate well.Technical difficulties (e.g., lack
9、 of standardization)Missing dataCost and safety of measuring surrogate endpointLoss of information on net effect of drug (e.g., unexpected toxicity)使用中使用中间终点的原因点的原因临床床试验的的费用昂用昂贵，试验周期太周期太长。替代。替代反反应变量的量的变化可能出化可能出现在在临床事件之前，床事件之前，因此因此试验时间缩短。短。特特别适用于那些将适用于那些将临床事件的床事件的发生作生作为主要主要终点的点的试验。样本量本量较小，小，试验费用不很昂用不
10、很昂贵。将将临床床终点用一个反点用一个反应变量来取代，量来取代，这个个变量既可以在量既可以在试验的某个中的某个中间环节出出现，也可，也可以以贯穿整个穿整个试验的的进程。程。对于危及生命的疾于危及生命的疾病，可以快速病，可以快速评价患者的受益情况。价患者的受益情况。选择使用中间终点前需要明确的问题：中中间终点与点与临床床终点在点在强度、独立性、度、独立性、连贯性方面是否有性方面是否有联系？系？是否有是否有证据据证明在其他明在其他类型的随机型的随机试验中中中中间终点的点的发展与展与结果的果的发展保持一致性？展保持一致性？是否有是否有证据据证明在同一明在同一类型的随机型的随机试验中中中中间终点的点的
11、发展与展与结果的果的发展保持一致性？展保持一致性？试验结果、果、 治治疗效果的大小、效果的大小、试验持持续时间？中间终点的实际应用中中间终点必点必须存在于疾病的因果存在于疾病的因果环节中。中。中中间终点点应该能完全覆盖一种干能完全覆盖一种干预措施全部的目措施全部的目标临床效床效应。我我们应该评价多个价多个单项研究来决定研究来决定中中间终点是否合适。点是否合适。中间终点的验证1.1.验证的概念的概念: :中中间终点及其点及其测量方法必量方法必须是有原是有原则、有、有根据的，根据的， 必必须经得起得起检验，并具，并具备良好的良好的逻辑性。性。验证是使用中是使用中间终点的基点的基础。验证是一个是一个
12、渐进的的过程，它将理程，它将理论上可行上可行的的检测指指标进化化为经实践践证明的指明的指标。中间终点的验证2.验证中中间终点点中中间终点与点与临床床终点在点在强度、独立性、度、独立性、连贯性方面的关系。性方面的关系。某些机制的某些机制的试验基基础（动物模型，物模型，药物物的作用机理，疾病的的作用机理，疾病的发病机理）病机理）以前的同一以前的同一类药物、多种物、多种药物的物的临床床试验终点。点。评价中价中间终点的点的测量方法。量方法。借助分析方法或借助分析方法或计算机算机软件的件的发展和展和应用。用。中间终点在心血管病临床试验中的应用使用中使用中间终点的成功范例点的成功范例事件真实终点中间终点代表性临床试验 死亡率死亡血脂降低程度4S死亡率心血管事件发生率死亡脑卒中、心肌梗死、心力衰竭血压降低程度SHEP死亡率死亡射血分数提高程度SOLVD总结 适当适当选择并并经过验证的中的中间终点能减少点能减少样本含量，本含量，缩短短试验时间并可能降低并可能降低临床床试验的成本。在心血管的成本。在心血管实践中，适宜于践中，适宜于药物的早期开物的早期开发、发展展过程。程。临床床试验中的中中的中间终点必点必须给予正确、合予正确、合理的定理的定义和盲性、客和盲性、客观的的评价。价。高血高血压治治疗中，中中，中间终点可以点可以取代硬取代硬终点！点！
