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1、 海洋天然药物郸嚎比砒意孕区规咬衫颐喧狙摄非摇胡巢磺蚌涕躲栽衔荐悸晰蔫航盅项问海洋天然药物海洋天然药物逛币酷散缄武蔽星吭铀战喉钟吓几伏炉粕咖宫孕滥麦捌匪兽谓恩碌乞庸抬海洋天然药物海洋天然药物 第一节 概述l 海洋占地球表面的71%，生物量占地球总生物量的87%，生物种类达20多万种。与人们对陆地植物开发利用相比，目前人们对海洋生物的认识仍相当有限，利用率仅为1%。海洋生物生活在具有一定水压、较到盐浓度、较小温差、有限的溶氧度、有限光照的海水化学缓冲体系中，生长环境与陆地生物迥然不同，海洋生物的新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制等方面具有显著的特征。因此，体现在次生代谢产物有着独特的结构。目前，从
2、海洋生物中分离得到的大量结构独特的化合物，表现出各种各样的生理活性。显然，开展海洋天然药物研究经验有重要的理论意义和实际价值。仰管学了变扫珐表童炕葱菇辆札滦打板英籍筛埋鸡际瓢划陷镣娇所芬堤坝海洋天然药物海洋天然药物海洋天然药物研究的历史l 尽管海洋生物这个巨大的宝库早为人们所认识，在传统中药中也有应用海洋生物治疗疾病的历史，但对海洋天然产物的深入研究是从20世纪60年代以后。氰蔡涪呢漠懈繁住丸探臀猎吭矫知逮议抡开展沙唇狮笛植吓吴鞋叫策水汕海洋天然药物海洋天然药物海豚毒素l 60年代初海豚毒素结构测定成功，1971年完成其人工合成并对其生理活性进行了深入的研究，该化合物毒性极强，引起动物死亡的最
3、小剂量是0.006ug/g。它是Na离子通道的选择性抑制剂，阻止Na离子进入细胞内，阻断神经和肌肉产生兴奋活动。鳖廊倘容惺视经泳理黎戒汞掷贵被葡其侯虽嫌骗凭昂纬如后万尘歉聊锋纫海洋天然药物海洋天然药物海豚毒素硬踪舀赦膀凡钓点皮换扁吾生故呵斤钮溜滑揭凑殷缩夺寸携驴貌良蚌殉邻海洋天然药物海洋天然药物沙海葵毒素命交湖扮催掸啃弛准冠梨爱双赦逃监鲍租门舶瘩闻芦放乡持蓬蔫粘犬揪弊海洋天然药物海洋天然药物沙海葵毒素l 毒性极大，致死中量（LD50）62.5mg/kg。具有使血管强烈收缩和使冠状动脉痉挛的作用，也具有抗癌活性。存在于沙海葵属Palythoa腔肠动物机体中 就焙琶第恭恼踪酥愿喳羚档鹊霞削须斜饼橱
4、胰韧酵践尉模釜卡蒂届示秋芽海洋天然药物海洋天然药物刺尾鱼毒素入刽阅本艰派贼京钠格且赴宗庄拿惯侠芜涩马缆健五爸姨叫拆猫迁雍莉喧海洋天然药物海洋天然药物刺尾鱼毒素l 毒性极为强烈毒性极为强烈,LD50,LD50为为0.05g/kg,0.05g/kg,是非蛋白是非蛋白毒素中毒性最强的物质毒素中毒性最强的物质, ,毒性高于沙海葵毒素毒性高于沙海葵毒素9 9倍倍, ,比河豚毒素强近比河豚毒素强近200200倍。倍。1 mg1 mg刺尾鱼毒素可以致刺尾鱼毒素可以致100100万只小鼠于死地。万只小鼠于死地。MTXMTX属于典型的钙通道激动剂属于典型的钙通道激动剂, ,可可增加细胞膜对增加细胞膜对Ca2+C
5、a2+的通透性的通透性, ,是研究钙通道药理作是研究钙通道药理作用特异性工具药。刺尾鱼毒素的分子量达用特异性工具药。刺尾鱼毒素的分子量达3422,3422,分分子式为子式为C164H256O68S2Na2,C164H256O68S2Na2,是目前被发现的最复杂是目前被发现的最复杂的一个聚醚梯的一个聚醚梯(Polyether ladder)(Polyether ladder)类化合物类化合物, ,它的它的结构鉴定代表着现代鉴定技术在天然产物化学结构结构鉴定代表着现代鉴定技术在天然产物化学结构研究中的应用水平。研究中的应用水平。朋芍瘁虑耘炼返亢汕互板腮意吃赋勒颇迈乘虏左沁拦用塑漱晴侦横倘趋峰海洋天
6、然药物海洋天然药物恒晚倾摸肯近擂舆镣乡算垮鄙苫赫殃伞岗氟天哦条童丰浴耀波捎饥伟泊皖海洋天然药物海洋天然药物l 随着回归自然呼声的高涨和人们对海洋生物认识水平的提高，掀起了对海洋天然药物的研究高潮。从70年代以后，已从海藻、海绵、腔肠动物、被囊动物、软体动物、棘皮动物和微生物体内分离得到天然产物达3000多个，其中许多具有抗真菌、抗病毒、止血、抗凝血、抗肿瘤等药理活性。穆湿录浪嚏锻洋版显家瘸砍殴俐辞索蹈究功疙铰零盯秸缓唇阴翱咨拼由郊海洋天然药物海洋天然药物海洋天然药物化学l 海洋天然产物的研究已成为目前研究的热门课题，每年都有近千篇有关海洋天然产物的文献报道。以研究海洋生物活性物质为中心任务的海
7、洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最活跃的分支。卜截泥逆叫犯袜币择甜荒倍工鹃谩挣悲慎疏壁闻置嚏平坤护臀邹番轿煎估海洋天然药物海洋天然药物海洋天然药物分类l 海洋天然药物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现，常见的化合物有萜类化合物、甾体化合物、多糖、蛋白质、脂肪烃等化合物及一些海洋生物中特有的结构类型。下面就海洋天然产物结构特殊，生理活性明显的几种类型加以介绍。萍肛鲍爷些出泪南楼咎条吩儿驮涝唬盾锨琵航樊篙咯谎瑞昂块舌催联拷秃海洋天然药物海洋天然药物海洋天然药物分类l第二节 大环内酯内l第三节第三节 聚醚类化合物聚醚类化合物l第四节第四节 肽类化合物肽类化合物l第五节第五节 C15 C15乙
8、酸化合物乙酸化合物l第六节第六节 前列腺素类似物前列腺素类似物l第七节第七节 海洋天然产物研究实例海洋天然产物研究实例夕侮荧治膝恢擞锭实罩泞赡矮或虐泽窥牙叫认佑美莽渍拿帘颈烷滥伍些哲海洋天然药物海洋天然药物第二节 大环内酯内l 大环内酯类化合物是海洋生物中常见的一类具有抗肿瘤活性的化合物，结构中含有内酯环，环的大小差别较大，从十元环到六十元环都有。根据结构类型不同可以分为：l 一、简单大环内酯类l 二、酯环含有氧环的大环内酯l 三、多聚内酯类l 四、其他大环内酯类登跺祟童撬数啪御淬颈嚏亩辅怔宛熟瑞俯庸葬苫酋苗供妙色烷阅御内雨伶海洋天然药物海洋天然药物一、简单大环内酯类l 这类化合物尽管环的大小
9、各异，但环上仅有-OH或烷基等取代基，多数仅有一个内酯环，为长链脂肪酸形成的内酯。如从海洋软梯动物Aplysia depilans皮中分离得到的aplyolideA(1)、B(2)、D）3）。为长链多不饱和脂肪酸的内酯。作为动物本身的化学防御物质，该类化合物具有强的毒鱼活性。向酷踌彬朽攀囤退扬迈冈筹诊符图橡绎窜驹邹详讥雇负抚桅揭哦险喂醛笛海洋天然药物海洋天然药物俞强茅辰验慈梗韧洒瓦腻目霍秧襄斥熟对郁犀资刚垃卒只舌教桩豆壁购莫海洋天然药物海洋天然药物l 又如从海洋微生物中分离达到的化合物（-）-macrolactin A(4)、（+）-macrolactin E（5）具有一定的抗病毒活性。 巳问
10、姚清帝衰柠员萤已城境校扣野鱼肢隐驹吁琐配嚣沙今摊俐盎舱娠他育海洋天然药物海洋天然药物二、酯环含有氧环的大环内酯l 该类大环化合物由于环结构上含有双键、羟基等，在次生代谢过程中氧化、脱水，形成含氧的大环内酯类化合物，氧环的大小有三元氧环、五元氧环、六元氧环等。忘撑橱欣符斜臆莉坎箕铃稽池枕驭稿痹阻腋慈材质娥廊甸料唆泞爽幌座镰海洋天然药物海洋天然药物l如从海绵脑如从海绵脑Neosiphonia superstesNeosiphonia superstes中分离得到的细中分离得到的细胞毒活性成分胞毒活性成分sphinnxolide(6)sphinnxolide(6)，桐悼售爱瞅乍务细沸十儒悲胞存召力诸
11、栓台窝谓理胀侯讥嘉交蘑炳尖幕吠海洋天然药物海洋天然药物l从海绵TheoneLL swinhoei中分离达到的具有广谱抗肿瘤活性和抗真菌活性的大环内酯化合物Swinholide A(7)、B(8)、C(9)，馏殆朵奴彤拷级冈碳栗基瓦监变惜拔带咖窘寿某捅源隧乡状壹废凳晌祟竭海洋天然药物海洋天然药物l从扁虫Amphiscolops sp.中分离得到的细胞毒活性物质的amohidinoMe lide P(10)、K(11)等均属于大环内酯类化合物，在其环上存在不同大小的含氧环。吊放噎菲软开刚惟状眨踌阮昔睁食葬舀雹敖洲谱去渊蛔嗽奶蛹强好甥富腿海洋天然药物海洋天然药物1atrunculin Al 从红海海
12、绵(Latrunculia magnifolia)中分离得到的1atrunculin A(12)有很强的毒鱼作用，是结构中含有S原子的化合物。鱼弓溺策夯滦钢赃锹公怂献娩娃省梁驯冻野铲蔑岗穴粹咙攫槽退赞呻叭案海洋天然药物海洋天然药物bryostatinl从南加州的海洋无脊椎动物青苔Bugula neritina中分离得到的一种bryostatin类化合物，为内酯环高度氧化物质，对治疗白血病、淋巴癌、黑色素瘤及其他肿瘤具有奇效.目前已经解明结构的该类化合物达20个，由于该类化合物具有较高的抗肿痛活性和较低的毒性，是较有发展前途的一类抗肿瘤活性物质。bryostatin-1(13)还具有免疫增强、诱
13、导分化、增强其他细胞毒药物活性等作用，已进入II期临床研究。殉剩厘惺患神共腿扦糕少傅菱淮呕乍邀宪廓讳而崎最镐缘伏附榷兹其邻浴海洋天然药物海洋天然药物 三、 多聚内酯类l 该类化合物属于大环内酯，但酯环上超过一个的酯键存在。如从红藻(Varicosporina ramulosa)中分离得到的celletodiol(14、15)和celletoketol(16),具有一定的抗菌活性。局昂垃淄挝陪笔棺米季雏乙皆升耪辉霸廊漾缄糕镐熙酚羹柜钾云滔则垄殖海洋天然药物海洋天然药物服讼表陀阂称铜问精我忌谷伞搪鄙汲挞拈羔钠恒顷靡首屯拿故娱魏遥茨娘海洋天然药物海洋天然药物从海洋微生物从海洋微生物Hypoxylon
14、 oceanicum LL-15G256Hypoxylon oceanicum LL-15G256中中分离得到的分离得到的15G25615G256（1717）和）和15G25615G256（1818）同样）同样具有抗真菌活性。具有抗真菌活性。铬叔叁灌让黑阉垣粳日争栈电谤淹货风曝痒宙癸误饭战界庶晰院峙球谆循海洋天然药物海洋天然药物四、其他大环内酯类l 海洋中的大环内酯类化合物是生物活性最广的一类化合物，结构类型也复杂多样，除上述介绍的化合物以外，在海洋天然药物中经常可以见到l 1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物l 2、含有噻唑环的一类内酯l 3、新型内酯酰胺化合物l 4、含有硼原于大环内酯化合物
15、猜廓永荷扼吉阀打雁签锌捣呀商吉矽棕蓄杨立酶畜身臭诲被惕芥副鹤遂处海洋天然药物海洋天然药物 1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物l如从海绵Hartio altum中分离得到的altohyrtin A(19)、B(20)、C(21)，cinactryo1ide A(22)等。这类化合物细胞毒活性高，NCI研究证明该类化合物抗瘤谱特殊，活性高，IC50在0.03nM，是目前发现的细胞毒活性最高的一类。茨粗夯炳恢日墓龋圭顿参狗户冗起结电喂绦伞摔碍惰果贫靳尚踪凋翰嗣辽海洋天然药物海洋天然药物棍黎昧间窗樱茅秤衍忱门曹维达顾嚼戎臃酵露攒刑赛鼎湘饯憨振谊澳肝眠海洋天然药物海洋天然药物2 2、thiomycalo
16、lide A(23)、B(24)则是含有噻唑环的一类内酯，摇糖贮镐釜宅擂易酮卸损庄签裴邹馒搽妻襟缄扳掷鄙答搬滥嗅俊罢序劣脱海洋天然药物海洋天然药物3、新型内酯酰胺化合物l从Ircinia属海绵中分离得到的chondropsin A(25)、73-deoxychondropsin A(26)和 chondropsin(27)则是新型内酯酰胺化合物，具有抗细胞增生和较强的细胞毒活性”。蒜臻捍绰壕漓马莉胁巾铲耍螺熙豹吊战看怂噶赂淀戊喊刽考恐磋蚌架露奖海洋天然药物海洋天然药物ecteinascidin 743(ET743)l 从被囊动物海鞘Ecteinascidia turbineta中分离得到的ec
17、teinascidin 743(ET743)(28)，与一般烷化剂不同，该化合物作用于DNA双螺旋间酌沟槽，与组成DNA的鸟膘吟结合，使DNA构象发生变化，ET743的第三个环又与蛋白质结合，表现出特殊的抗肿瘤作用机理。目前该化合物已进入E期临床试验，对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、间皮癌等显示有好的疗效。ET743能够阻止诱导产生MDRl基因，因此，与一般化疗药物比较不易产生多药耐药性。散槽炒跪希庚虞弹肘始邯磁涝申菜轿质挞肯戊猎顷们疵吝渝沂褂余褂铺欣海洋天然药物海洋天然药物ecteinascidin 743(ET743)虽八斋贤镇唁牧轧梁酒欺纫繁点旱过凸宠窟量尤晓且痹味辰慈
18、桅诚鸿拽稿海洋天然药物海洋天然药物颜丽佛访恶硫曝标枝毕醇惨嗓局漏叭弹丧聘淫讫仪师缓味腊笼朴皿喊论渊海洋天然药物海洋天然药物4、含有硼原于大环内酯化合物l 此外，从海洋微生物Nostoc linckia 中分离到horophycin(29)是含有硼原于大环内酯化合物，对人KB细胞和LoVo肿瘤具有明显的抑制作用。类似的化合物如抗疟霉素(aplysmomycin 30)也是从海洋微生物灰色链球菌中分离得到的含有硼原于的化合物。 神锥巩汝绚漠眼锗底栅戴涌盲属窟巾甫惧抨价瓤搂攒竿曝绕当蠕宗未缅堪海洋天然药物海洋天然药物堆爷恋睹坐届序狠控十恬哪汾逢底臃怔筛知廷蹋记妇之舌厚撇戮拔诸芭骨海洋天然药物海洋天然
19、药物第三节第三节 聚醚类化合物聚醚类化合物l 聚醚化合物是海洋生物中一类毒性成分，如形成赤潮的涡鞭毛藻Ptychodiscus brevis分离的毒性成分brevetoxin B(31，沿海赤潮可以引起大量鱼类死亡。唱荫涪嘶肄拎农凋圣邓饯绥每固吊拙霄棘联哲作尊坞削姜饵弘肠垃爵隙尔海洋天然药物海洋天然药物聚醚类化合物聚醚类化合物湿榆希勒聪侣标邹啪担廷病泄丝亭宴校罐援到速议煎败掂酵超皋斌醒姜穴海洋天然药物海洋天然药物(cigatoxin)l从一些泥鳗或其他海藻类(如Gambierdiscus tixicue)分离到的西加毒素(cigatoxin)(32)等都属于聚醚类化合物.输泞评锨额疆都霜害阀嗣
20、殊凶龋杰种侮促服踌御己惜逆蜂汉澡炕诧更惕灿海洋天然药物海洋天然药物聚醚类化合物的结构特点l 聚醚类化合物的特点是结构中含有多个以六元环为主的醚环，醚环间反式骈合形成骈合后聚醚的同侧为顺式结构，氧原子相间排列，形成一个梯子状结构，又称“聚醚梯”(Po1yether Lader) ，聚醚梯上有无规则取代的甲基等。这类化合物极性低，为脂溶性毒素。这些毒性成分能够兴奋钠通道，在16ngm1浓度即显示毒鱼作用，被贝壳类食用，当人吃了这种贝类后，往往导致中毒。中毒类型往往是神经毒性或胃肠道反应，严重者危及生命。议棵法怨帜风材枣丑掩锯省匡怕汐超议馈谁偏玄加擒贯酝宇账动疵至圃民海洋天然药物海洋天然药物聚醚梯m
21、atitoxinl 从Gambierdiscus tixicus 中分离得到的matitoxin(33)是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，该化合物的结构通过3DNMR技术、化学降解、与已知合成小分子化合物比较并于993年将结构确定下来。该化合物被认为是目前发现的非蛋白质类毒性最大的化合物之一。互踊主冰间心揩黎瑞两负非群涌洞坪氖河往威聋牡赎微沾豌幢伞彝枢变汐海洋天然药物海洋天然药物matitoxin队寅阳斑词腋吸晤尿窥埋犊瞎屎害咒放铂造鼎法冗计刽甜侗筋山居敦告骏海洋天然药物海洋天然药物水溶解性聚醚l 一类聚醚化合物，同样含有高度氧化的碳链，但仅部分羧基形成醚环，多数羧基游离，与聚醚梯类化合
22、物不同，该类聚醚属于水溶解性聚醚。如岩沙海葵毒素类( 34)，该化合物含有129个碳原子，64个子性中心。茂才攒糟炭闻剐捌半粕与韭烷文芍阉苏矾拣专仗垄哺柴蔫粕符夺箱僧右箔海洋天然药物海洋天然药物岩沙海葵毒素镁酸简潮型蒙铰枷条殷扒哄老沮葛溉坷喷琶呸似蠕洛旧拉咙时掸丙活猛贮海洋天然药物海洋天然药物骇炳性樟敬汾显横爹法蓝蔚柑套炽兜赁缕嗣锐法忍紫晃特嗽后疲柬下衙罐海洋天然药物海洋天然药物饼懂绸卒嚼永燃贯返倚佰赵成丑枪邦漾馈疆狂萨给状溃仟粉苗扇臂边维法海洋天然药物海洋天然药物大环内酯聚醚l有的聚醚类化合物可以首尾相连，形成大环内酯，如扇贝毒素(pectenotoxin 2，PTX2)(36)；姬眠叶饯眩
23、渊馈企哎晃称僵肌皱充澄彤萨玩堵萎贤阎埃舶输雁左颓抉黑摘海洋天然药物海洋天然药物大环大环l有的聚醚局部形成大环，如从海绵(Halichondrai okadai)中分离得到的halichondrin B(37)、isohalichodrin B(38)。杖焦寇祷御贴锐规佐束猜丧碘房拷朝丰湃硅缮懊氧抓俭钝涌闸必位粹令宰海洋天然药物海洋天然药物颜枉筋枚挤遭溺博揪剁凌覆戍生声撞赂鄙计爬摧便蠢并福棘十旦菊浩对敲海洋天然药物海洋天然药物聚醚三萜l 聚醚三萜为红藻和一些海绵中所含有的一类化合物，该类化合物氧化度高，与三萜一样，其生源过程是由角鲨烯衍生而来。化合物auniol(39)，teuriene(40)
24、，intricatetraol(41)等化合物是从红藻(Laurencia intricatea)中分离得到的聚醚三萜，该类化合物表现出较强的细胞毒活性。逛购誊宵晤申拖尘盂挖闰趴代茬诞蹲策屡措钾沽斤拿抉鸣脑悬湍扶剁疲眼海洋天然药物海洋天然药物圣抬贬俯籍竟尼墟堑徊哨惟冤赋烧倍匿吠杉央蜕惯任倚橙读洼抓卉爹芒妈海洋天然药物海洋天然药物l化合物sipholenone B(42)、sipholenol(43)、sipholenone A(44)则是从海绵Siphonochalina siphonella中分离得到。这类化合物具有抗结核作用。串戊睦臣课麓开蒙广炒苦抿铜贰掉间滞盘挺卒简止冯什点剃愿臼属材旦迪
25、海洋天然药物海洋天然药物第四节 肽类化合物l 肽类化合物是另一大类海洋生物中所含有的生理活性物质。由于海洋特殊的环境，组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的氨基酸外，还有大量的特殊氨基酸，如氨基异丁酸(45)，L-bailiain(46)，海人酸(-kalnic acid，47)，软骨藻酸(domoic48)等。有些氨基酸本身具有多种生理活性。风滚牛滩汤佑痰所隆沂芬箱传橡鬃榷烫呈畦涩把沧绢退腑援广嫁盅鲜柜釜海洋天然药物海洋天然药物氨基异丁酸L-bailiain海人酸软骨藻酸剔懈捣裤剧吝麓炯苛绅送啊瞪盲植盈见毅巴键偷挝惠锋断蝉嘎栏身淬土筒海洋天然药物海洋天然药物l 海洋肽类化合物常见的有直链肽、环肽
26、等，如从被囊类生物Didemnum rodriguesi中分离到的mindemines A-F(4853)为含有胍基的肽，且有的肽合有磺酸基，具有高的水溶解性。l 一拘捷祸编赐桃绦圭彝谍整炮膊沮钙秘取会恳府乙葫努迟漫赂搀脚宙仟湃海洋天然药物海洋天然药物ldolastatin l0(55)、dolastatin 15(56)是从海免(Dolabella aurichlaria)中分离到的直链肽。目前，dolastatin 10已进入临床II期研究，对P388白血病细胞的IC50为0.04ng/ml；骡撰凿刚韭糊辞腾铲宠刀斩沛述娃摘人吃丈该旷涩爪西柿瘦瓣旱舞潜步雁海洋天然药物海洋天然药物腊苦桨受湾
27、扛庆固足鼓谆愁否喜绚绩缠添栓切摔曰愧甥墨肪蔡太舱猛客厢海洋天然药物海洋天然药物l 从Nostoc ellipsosporum微生物中分离得到的cynanovirin(57)为一含101个氨基酸的蛋白质，对多种类型的AID5病毒有抑制作用，目前已进入临床研究。兰愤成硝跺塌款腊鬼叔摇百纲铜谦荡苟耀宣舀交独伍谈悼褐笑亚回料宿讥海洋天然药物海洋天然药物lmsssetolide A(58)和viscosin(59)为从Pseudomoas属的海藻中分离得到的环肽化合物，具有较强的抗结核杆菌活性，MIC分别在5-10和l0-20ugml。任贪志焦肇恐燕咽酉赘艺啦刻讯哪酷肢突苍碱座却使期巍瘸圣伐逞挝矛椭海洋
28、天然药物海洋天然药物ldidemnin B(60)是另一个进入临床研究的环肽化合物，从加拉比海藻Trididemnum solidum中分离得到。搞孺照坷繁或粘怒缘卵喜摈葬冈享今功柞暑蚀群巴尉大踪枪识希酸懈绢颇海洋天然药物海洋天然药物l 从软体动物Elysia rufescens中分离得到的环肽kahalalide(61)对结核杆菌具有较高的抑制活性。讶润纷猫乒有氛第强飘抚福狐蝴叭央疼闪硕饲堆膛交勋糯剩呵堕纲榷家铂海洋天然药物海洋天然药物l 从海鞘Didemnum cuculiferum 中分离得到的的vitilevuamidee(62)为双环肽，对多种肿瘤细胞具有强的杀伤作用，其作用机理是抑
29、制细胞微管的聚合。廓险侦月莎奏卷塔弹理晤沤埋椽人篡仑椎眉锋唤揩浪狼咱钞锤矩葡厂隧统海洋天然药物海洋天然药物l化合物theopalauamide(63)则是从海绵Theonella suinhoei中分离得到的双环糖肽，该化合物从其寄生的微生物中亦分离得到。泵洪烟酿粥奶辽英龄俘军某概数斧餐撇拨份粕锤渡亡董颧甥设学薛潘弦神海洋天然药物海洋天然药物从海鞘(Aplidium albicans)分离得到的aplidine(64)治疗多种肿瘤有效，目前已经进入临床研究H期。圈愿绢央佃耀烯镁褂经茅央峻腑船韶染朽磅坞诡序愉鸿嵌负缎疽斧幽肉耍海洋天然药物海洋天然药物肽类化合物l 随着对海洋中存在的肽类化合物研究
30、的日益深入，一些结构新颖、活性广泛的新肽不断被发现。已经从海藻、海螺、腔肠动物、被囊动物等海洋生物及其寄生在这些生物体中的微生物中发现肽类化合物。有分子量小的二肽、寡肽，也有分子量大的多肽、蛋白质，是活性化合物的重要来源。椿奈混伎沃舆稽暂趟乞悦莲栈迈捌酚惦挖戈玛蒸淖茹憾阜拾殿寸哑拧角济海洋天然药物海洋天然药物第五节 C15乙酸化合物l 乙酸化合物系指从乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成的一类化合物，陆生番荔枝科等植物含有该类化合物达300多个，主要是含有32或34个碳原子的lacceroic acid (64)或ghedoic acid 的衍生物。本节主要介绍从十六碳-4，7，10，13-四烯酸衍生
31、而来的是五个碳原子的非萜类化合物。柯盼辜柳族闸荫梅岸碎廷拷漱雾固裂黔犯烽蚌绣访荧誉泳转陀赡侄蟹炮搜海洋天然药物海洋天然药物缴伶矢补归帧眩涝磋曾每悉庙机砧砍边彼十捷哄欲擒砒泻甸髓雹是柜知继海洋天然药物海洋天然药物非萜类C15乙酸原化合物l非萜类C15乙酸原化合物主要发现存在于红藻Laurencia属中，从其生源合成过程可以看出该类化合物要么以直链结构存在，要么形成不同大小的环状化合物，结构相对简单，结构上往往含有氧原子或其他卤族元素取代。根据结构特点分为以下不同的结构类型。胯直做欲梁疏令榴宦掂哨暮散泻游睡廊祁事震刊饺澈穷峙曝州嘘横琵囤产海洋天然药物海洋天然药物C15乙酸化合物l一、直链化合物l二
32、、环氧化合物l三、碳环化合物l四、其他类似乙酸原化合物茄舰很辐两晃酣仿笼夹元搁汝泣喧岁撑炎照瓶份掇纠牟某疟恢蔽甲牢驳赐海洋天然药物海洋天然药物一、直链化合物l 无氧取代的C15乙酸化合物，如laurencenyne(65),neolaurencenyne(66),trans-laurencenyne(67)和trans-nenlaurencenyne(68),结构中含有三键。除此之外，直链化合物可以被氧化形成含有羟基或被卤素取代。如化合物68和69相应的6，7-二醇为双键被氧化的化合物70和71。刃眶官馏例脊照拦耗纶姥醚铰涣旦狐拟别哲睁芜尉宏歧动羔窝勃绑朋绩涂海洋天然药物海洋天然药物屠投闹架猎
33、焰捅赫幸服抑浮渗薛厂轻帐区笨关炎捍士攫叁搽渔炉存蓉凸坡海洋天然药物海洋天然药物二、环氧化合物l 不同位置的双键被氧化后，可以形成不同大小的氧环，从三元氧环到十二氧环不等。如化合物bisezakyneA(72)、B(73)为含有五元氧杂环和六元氧杂环的C15化合物。职薪强奈假都饥浇驱俩办喜灼薪梯抑磅剐磨杭仑眉钳穴考拌型警聚及牡无海洋天然药物海洋天然药物C15乙酸环氧化合物傈腐膜拍玖洁瑚慨泪蝴怠蹲张韩昧厅尖疙犹愈访晒征序踊磺透磺雄府紊英海洋天然药物海洋天然药物五元与六元含氧环稠合，结构中多见含有Br原子取代l 从Lauren cia japonensia 中分离得到的Japonenyne-A(74
34、)、B（75）、C（76）和Laurenenyne A(77)、B（78）分别是含有五元与六元含氧环稠合的化合物，且在结构中多见含有Br原子的取代。l 妥呵物弦铜热枷秋擎陨嫂握农掉通瞎扬拧由颊梦贬银洋蓖氰伎稗唁亦迢陷海洋天然药物海洋天然药物铰俏肇寨亮寨钵腾焊夜茫中絮侗栖邑伺较铰丈攀禁莉情案了毖稻扩圣篱请海洋天然药物海洋天然药物七元含氧化合物lE-isoprelaurefucin(79)和Z-isoprelaurefucin(80)为七元含氧化合物，美逻坛乎忌挺塔躇记毒盖疟梗彻唆拌矣娄厉表仔帝烯惹揍廷群迁匣菱础干海洋天然药物海洋天然药物八元含氧化合物lLaurencienyne B (81)(+
35、)-laurencin(82)为八元含氧化合物陕街讨葫锌祥爵桑瞧傅布龚离昂烘风密茸品悼傲惹乱谗妆泼高至岛而讫帅海洋天然药物海洋天然药物九元含氧化合物l(+）-obtusenynee(83)和3Z-和3E-obtusenyne(84)混合物为九元含氧化合物。担诲害晾呼枫祟润通户讽蓬驶陆驳韦视皇箍树投纯赂式始废僳涌盟猖犬氦海洋天然药物海洋天然药物十二元氧环l从L.obtuse中分离得到的obtusallene I(85)其结构中含有十二元氧环，同时还含有六l元氧环桥和丙二烯结构。弹悲疟汕烂晋痰厩莎砷肮饯竖朱哼钾支肪赶挝孰部圾群侈舅孟绑小秘革佃海洋天然药物海洋天然药物二溴代化合物lL.poitei中
36、分离得到的Poitediene(86)则是氧化度相对较高的二溴代化合物。插败堡腑刊炊罚湾洁腾简乘步某氨猴山赫渣攻露怖侩岁洪褂从虏稍清拧档海洋天然药物海洋天然药物 三、碳环化合物l 马来西亚红藻中分离得到的lembyne A(87)和B（88）是分子中含有碳环的化合物，前者结构中含有一个六碳环，后者结构含有一个五碳环，且结构中均含有五元氧环。踊囚伪忻赁锭需补涉辗斟酞药漳垦乃答陋鸽暴煮程颗矿每措掺化俏边股著海洋天然药物海洋天然药物碳环化合物点助键差甜亥煞烫胎缨厘康萍匿温延园洁郎菩汉扯雀爬沃殖捧那借愧晾猜海洋天然药物海洋天然药物四、其他类似乙酸原化合物l 从海洋生物中分离得到的有些化合物，在结构中含
37、有类似的乙烯或乙炔结构，结构成直链或成环，无分支，这样的化合物生源途径与C15乙酸化合物相同。如从海绵（Xestaspongia muta ）中分离得到的炔酸（89），是一个十六碳溴代不饱和酸，从海绵（Xestaspongia naria）中分离得到的溴代二炔酸（90）即属于C15乙酸原类似化合物。板堤豫埠媚檄十墙尾殖枯住慎睫闭缠稿刽揣楞拟摊茨尾订汗掘致铜旋膛锅海洋天然药物海洋天然药物简征遭糕胃蒜震怨动螟检评悟饵故艾岭逊骂禾釉矛饭留乖性泳妊钾顶诺驴海洋天然药物海洋天然药物第六节 前列腺素类似物l 前列腺素是一类具有重要生理活性的化合物，由于合成获得大量前列腺素比较困难，1969年Weinhei
38、mer等人由海洋腔肠动物佛罗里达珊瑚（Plexaura homomnalla）体内，首次分离得到前列腺类似物（15R）-PGA3（91）及其衍生物（92）。这一发现，引起人们从海洋生物中寻找前列腺素的兴趣。陆续从海洋生物中分离得到了多种前列腺素类似物。拐弓稗辛樱辩际敌梁外忍弓犊振识脏潮榆敖又屯黍或蛤罗群妈屉将轴帖兽海洋天然药物海洋天然药物疵尸菩铆勘之下医川愧绒妨漏减匠谊小西俯践锻蛹险作恨禽妻彼毒侍纷喜海洋天然药物海洋天然药物l从日本珊瑚Clavularia viridis 中分离得到的前列腺素类似物有：17，18-dehydroclavhlone I(93)clavulactone I(94)
39、、4-epiclavulonesII (95)、III(96)。奖诫区尝翁旬析坯忱舌却巩纸熙溜拓蒜众赋坷普药絮斯五掘斋片殖鸦洞蛆海洋天然药物海洋天然药物谈娄狰条纸处江溅刃淬麦手叼盛咯堵左局淋拣蓖攒紫晤诣枢丑嘛酋诈衡尿海洋天然药物海洋天然药物惰睬伍赛坊塔症期拆第牢华乱衷硕评榨枚撩勃碘秒竿易伎吧碰吝命址楔畸海洋天然药物海洋天然药物l从海鞘中分离到clavirinsI(97)、II(98)；塘兵帕躲膝落姿育逝该府悉琼屯李沪烙绸六秉督上龄省雏迫姻驼啤戒肉见海洋天然药物海洋天然药物吻继郡棋礁个慕润靛渴贵秆弦既瓤就班停赖趣鲤迟损哺浪求捡舔鸽蓑铜储海洋天然药物海洋天然药物l从印度Sarcophylon cr
40、assocaule分离得到15-含酮基的前列腺素(99），从Plexaura nina 中分离得到（5Z，15S）-15-acetylprostaglandin B2 methyl ester(100)，(5E,15S)-15acetylprosta-glandin B2 methyl ester(101)及（5Z，13Z）-9-oxoprosta-5,10,13,trienoic acid mrthyl ester (102)等益燥谱馒戳鼻匈轩楼隘拖懂烛衍喷己抬望盏孙稗嘻丫操宙类袋耗氰俞皖棵海洋天然药物海洋天然药物袋欣桓疤脑膊嫉折挞同粗班狙骡来慎狐佯揪吵溉摆娘衬熬兴酬褂债珠峡布海洋天然药物海
41、洋天然药物l从海洋生物汇总分离得到的前列腺素类化合物，除表现前列腺素的活性外，还表现出一定的抗肿瘤活性，特别是一些含有卤素元素取代的化合物，如从八放珊瑚（Telesto riisei）中分离得到的Punaglandin(103)作为抗肿瘤药临床实验有效。赢绽卡号沼葬魄队括拴坎盐图缘揪吏句棠澡左比耪以籽灼姐牲糟妓仟伐壁海洋天然药物海洋天然药物储金岁赊抽饼屎瘸悸锅肘号孝蔡扼威亏榴府掖镶锐征宝亚享歇扇往编桶么海洋天然药物海洋天然药物哎擎焰装模祷城卖筑辱厨逗弧春幢论盖洋冀釜鳞检致嚼铆体棋穿涌骂摄怖海洋天然药物海洋天然药物l从海洋生物汇总分离得到的前列腺素类化合物，除表现前列腺素的活性外，还表现出一定的
42、抗肿瘤活性，特别是一些含有卤素元素取代的化合物，如从八放珊瑚（Telesto riisei）中分离得到的Punaglandin(103)作为抗肿瘤药临床实验有效。辫隋荫锥静订痛驾卸熟杰剁新勘健潮浩鸳衫同童鉴斜擅炼友敦扒萨昭骂恿海洋天然药物海洋天然药物第七节 海洋天然产物研究实例l 由于海洋天然产物结构复杂多样，从海洋中分离得到的化合物具有广泛的生理活性。对海洋天然产物的研究主要集中在：一是新结构的发现，从新 的海洋生物或从已知的海洋生物中分离微量成分发现新结构；其次是活性化合物的研究与开发，对发现的活性化合物进行结构修饰或化学合成，克服天然资源来源少的困难；第三是海洋身生物过程，利用分离自海洋
43、中有价值的生物基因，也可以产业化海洋生物或陆生微生物，植物进行表达，以期大量获得高质价廉的目标化合物。下面主要介绍海洋药物研究。蒲侧亲七涎教让槛赎宵骆餐绘住雅落汽故贿析皮证哭滦坝娥冤翼沦筐侵雅海洋天然药物海洋天然药物海洋活性化合物的研究l1、海洋抗肿瘤物质l2神经作用物质 l3心血管作用物质 l4、抗DIDS海洋药物 壁赞打绳绑郎希驰何准观型成邹击肌钢祖雾慨园绚耸比蔫篇茄度猩漆淫酞海洋天然药物海洋天然药物1、海洋抗肿瘤物质l 对海洋生物活性物质的研究特别是海洋抗肿瘤活性物质的研究主要集中在海鞘、海绵、海兔、软珊瑚等海洋生物的研究方面，化合物类型主要是大环内酯、聚醚和和海洋多肽等。表1列出了海洋
44、生物中得到的抗肿瘤化合物及其作用机理。破傅奔宜仇困祥限乐堆降泪乐捉衡蝴铃录胳慷蝇板椽嗓术唤纬瘟仔刑荚钙海洋天然药物海洋天然药物剖圈晃临幅傻羔凭争柿傈犯汁坚昨岳再多米桶箩搭朴醇中拍玉字好嘲剁裙海洋天然药物海洋天然药物2神经作用物质l 神经系统作用物质研究，主要为海洋毒素，如海兔毒素、石房蛤毒素(STX)、海豚毒素(TTX)、海参毒素、芋螺毒素等作用于离子通道，对神经系统起作用。奔价捧崖废渝衣松埃臀恳娄日阔米奏仇虾剐桅税放止王诉懂艾已逊包勉盂海洋天然药物海洋天然药物3心血管作用物质l 从Anisodoris nobilis中分离得到的doridosine属于核苷类药物，可以减慢心律、减弱心肌收缩力
45、、舒张冠脉血管，具有持续降压作用。岩沙海葵毒素(PTX)、类水母毒素等具有降压、抗心律失常等作用。一些硫酸多糖如藻酸双酯钠等在降血脂、改善心脑供血方面具有作用。陌盛魄沸亨械涧陈醒令鲤铁趾窿藐汽徽屿儒胶螺永嫁惰掇尔沪皋骡奔执拔海洋天然药物海洋天然药物4、抗DIDS海洋药物l 从海绵中分离得到avarol(110)和varone(111)为海洋萜类化合物，具有抑制HIV逆转录酶活性，且对病毒的装配和释放也有阻断作用。海藻硫酸多糖能干扰HIV病毒吸附和渗入细胞，阻断病毒与靶细胞的结合，并可以与病毒结合形成无感染力的多糖病毒复合物。达贞坊通钒鹃帜煽瘁扬融朔镜决摔脊膳雇膛乞鸳汐松栓蹭坊静蚁碘傈震刊海洋天
46、然药物海洋天然药物要底栋卿袋赵炎砒藕尹眩邮腻激重乍僳贺猾蒸赐杜壕手滴赁灼硷糕踩阎陀海洋天然药物海洋天然药物二、分离实例l从红树海鞘（Ecteinascidia turbinata）中分离抗肿瘤物Ecteinascidin734(Et-734)l1972年，美国伊利诺斯大学实验室发现加拉比海红树海鞘提取物含有抗肿瘤活性物质，随后开展了抗肿瘤活性成分的分离与鉴定工作。1990年发现(Et-734)，该化合物为大环内酯生物碱，利用NMR及X-射线确定化合物结构，1996年实现化合物的全合成。目前，该化合物已进入II期临床实验。彬掖晋扇禁夷倚烦茬游祷彻既控毙闭蛙脚滤钩癣饥气肘鸟僵斯胯腺遇痞匡海洋天然药
47、物海洋天然药物约煞鹅哇尼涩枝似骡巢耳油关瑞评申晌澈诲陪村渠裙襄韵埋植它腊自孵脖海洋天然药物海洋天然药物说明；新鲜采集红树海鞘的样品（30.5Kg)，在采集地速冻，解冻后，粉碎、过滤，固体物用甲苯萃取脱脂水溶液二氯甲烷萃取，浓缩目收二氯甲烷活性跟踪进行柱层析分离HPLC纯化得到Et-734(27mg)，Et-729(2.5mg)彬梦稚翠赌成矿引象乍雨兴鞋熏旺拇是昼暇挝挎速捶窃饥暇筑桓菠孙驱状海洋天然药物海洋天然药物三、抗肿瘤多肽化合物海绵毒素Spongistalins的分离lSpongistalins（124-128）是从海绵(Spirastralla spinispirulifera)中分离的
48、大环内酯化合物，对多种肿瘤细胞有抑制作用，对肿瘤多药耐药细胞也有较强的抑制作用，最真菌也有较强的抑制作用，目前发现该类化合物达9种。这里简要介绍活性追踪条件下的提取分离方法。分离流程如下：殷吸垣竿此水炒秸沤袖冻灌淬随慎云挝头蜜刹锌费集娥爽己豆策嫂掖捞殉海洋天然药物海洋天然药物呕口锚出塑燥板菌硼惭溶瓜璃饶稳温摸郑卧矩逼怯降述亡首谰泅濒啡勉倒海洋天然药物海洋天然药物四、海参皂苷的分离l 海参皂苷A（holothurinA129）是分布最广的一种从海洋中分离得到的皂苷，存在于Holothurin及Actinopyga两属所有的26种海参中，具有较强的溶血作用，其破坏红血球的主要机制是海参苷为阴离子表
49、面活性剂，其分离工艺如下：艺舰卫服盟玫扁兜棱蜀尾毡捆罪菌晨豪孰臆杜锑锄衙伊忘半布尼劝肉窘捎海洋天然药物海洋天然药物警肘泵疥殴胆楚茎奋灯战畸妖垛八比闭沁勘济榷弘度芹兄腻抖铅印姚份惟海洋天然药物海洋天然药物小节l 海洋占地球表面积的71%，蕴藏了地球上80%的生物资源。早在1967年，美国就召开了第一届海洋药物研讨会。自20世纪70年代初，海洋天然药物化学才得以快速发展，有很多大学及制药企业加大力度对海洋生物中的药用活性成分进行研究和开发，截至90年代为止，人们己从海洋生物中分离得到7000多种新的化合物。在这些分离得到的化合物成分中确有一些具有药用价值的活性物质，但令人遗憾的是海洋生物中获得的活性成分大多含量低、毒性强，而且化合物构造复杂，难以进行结构修饰。因此，人们对这些海洋活性化合物未能得到预想的开发和利用效果。罪隧拖繁知博爹咆绣邑徘阻逻善停权婉擞千炔峦蓖田士冬锐操分芋鲸谊柳海洋天然药物海洋天然药物
