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1、 PPIPPI使用若干问题和处置使用若干问题和处置主要内容主要内容孕妇特殊人群PPI使用问题PPI联合用药和药物代谢药效问题PPI长期使用安全性问题文献观点和处置建议PPIPPI应用与妊娠安全性应用与妊娠安全性问题问题 1 1怀孕期间接受PPI治疗的孕妇百分比Gastroenterology 2011;141(1):389-91. N Eng J Med 2010 ;363(22):2114-23.N=840968GERD 和烧心症状发生率和烧心症状发生率第三月第三月 52 % 第二阶段三月第二阶段三月 40 % 后三月后三月 8 %Gastrointest Endosc Clin N Am
2、1994 ; 4 : 699 - 712 .新生儿缺陷与怀孕期间新生儿缺陷与怀孕期间PPIPPI使用使用N Engl J Med. 2010 ;363(22):2114-23.Gastroenterology. 2011 ;141(1):389-91.1996-20081996-2008年期间年期间 共调查新生儿共调查新生儿840968840968人人 50825082新生儿母亲在妊娠月内服用新生儿母亲在妊娠月内服用PPIPPI观察至一年内新生儿及婴儿情况观察至一年内新生儿及婴儿情况结论：未发现母亲在妊娠月内服结论：未发现母亲在妊娠月内服 用用PPIPPI对胎儿有显著不良影响对胎儿有显著不良影
3、响怀孕期间服用怀孕期间服用怀孕期间服用怀孕期间服用PPIPPI对先天性疾病的影响对先天性疾病的影响对先天性疾病的影响对先天性疾病的影响 Dig Dis Sci 2011 Oct 30. 怀孕期间服用怀孕期间服用怀孕期间服用怀孕期间服用PPIPPIPPIPPI对孕妇心血管疾病的影响对孕妇心血管疾病的影响对孕妇心血管疾病的影响对孕妇心血管疾病的影响Dig Dis Sci. 2011 Oct 30. PPI联合用药、药物代谢与疗效影响联合用药、药物代谢与疗效影响问题问题 2PPIsPPIsPPIsPPIs联合促动力药的获益联合促动力药的获益联合促动力药的获益联合促动力药的获益改善治疗效果：n增加PP
4、Is的峰浓度和生物利用度n减少PPIs的不良反应特点：特点：n症状越重，联用的必要性越大症状越重，联用的必要性越大n年长患者疗效较差年长患者疗效较差n促动力药促动力药, 没有诊断评估前不应用于没有诊断评估前不应用于GERD治疗治疗 （Conditional recommendation)11.57OR 值11.47T1/2(到达最大血药浓度半数时间)Re/Re+MoRe/Re+MoAUC(血药浓度曲线下面积)Digestion 2008; 78: 67-71 Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(3):323-32. J Gastroenterol Hepatol.2
5、008;23(5):746-51 Am J Gastroenterol 2013; 108:308 -328 PPIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用 继续同行？继续同行？分道扬镳？分道扬镳？Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17 TxA2ADPP2Y12TPFibrinogenFibrin+Platelet-FibrinClot FormationShear, PCIPlaque Rupture血小
6、板和血栓形成过程示意图血小板和血栓形成过程示意图ThrombinThrombinTissue Tissue FactorFactorPlateletInitial ActivationCollagenvWFActivationGranule SecretionAmplificationAmplificationAmplificationProcoagulant StateCOX-1Adapted from Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1822-34. Platelet Platelet AggregationAggregationGP
7、IIb/IIIaGPIIb/IIIaActivationActivationPAR-1抗血小板受体药物靶点抗血小板受体药物靶点抗血小板受体药物靶点抗血小板受体药物靶点 Desai NR, Bhatt DL. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:571-583.双抗治疗双抗治疗阿司匹林作用机理阿司匹林作用机理Membrane PhospholipidsArachadonic AcidProstaglandin H2COX-1Thromboxane A2 Platelet AggregationVasoconstrictionProstacyclin Platelet A
8、ggregationVasodilation(Endothelium)AspirinHusain S et al. Circulation. 1998;97:716-720.Vane JR. Nat New Biol. 1971:231:232-235; Patrono C. N Engl J Med. 1994;330:1287-1294PLATELET ACTIVATIONProstaglandin G/H Synthaseirreversible acetylation of a serine residue 硫酸氢氯吡格雷硫酸氢氯吡格雷硫酸氢氯吡格雷硫酸氢氯吡格雷应用及代谢应用及代谢应
9、用及代谢应用及代谢产品描述产品描述 20112011年年年年5 5月月月月1111日前，美国有日前，美国有日前，美国有日前，美国有23402340万患者在接受为期万患者在接受为期万患者在接受为期万患者在接受为期1212个月的氯个月的氯个月的氯个月的氯吡格雷治疗吡格雷治疗吡格雷治疗吡格雷治疗1 1 氯吡格雷是一种剂量依赖性血小板活性及血小板聚集抑制剂氯吡格雷是一种剂量依赖性血小板活性及血小板聚集抑制剂氯吡格雷是一种剂量依赖性血小板活性及血小板聚集抑制剂氯吡格雷是一种剂量依赖性血小板活性及血小板聚集抑制剂 选择性结合血小板选择性结合血小板选择性结合血小板选择性结合血小板ADPADP受体受体受体受体
10、P2Y12P2Y12 是一种前体药物，在肝脏经是一种前体药物，在肝脏经是一种前体药物，在肝脏经是一种前体药物，在肝脏经CYP-450CYP-450代谢（主要为代谢（主要为代谢（主要为代谢（主要为2C192C19）为活为活为活为活性代谢物性代谢物性代谢物性代谢物适应证、剂量及用法适应证、剂量及用法2 2 剂量型：剂量型：剂量型：剂量型：75mg 75mg 药片及药片及药片及药片及300mg 300mg 药片药片药片药片 急性冠脉综合征急性冠脉综合征急性冠脉综合征急性冠脉综合征 近期心梗、近期卒中、或已确诊的外周动脉疾病近期心梗、近期卒中、或已确诊的外周动脉疾病近期心梗、近期卒中、或已确诊的外周动
11、脉疾病近期心梗、近期卒中、或已确诊的外周动脉疾病 还用于经皮冠状动脉介入术（还用于经皮冠状动脉介入术（还用于经皮冠状动脉介入术（还用于经皮冠状动脉介入术（PCIPCI）及其他血管介入术后，以减及其他血管介入术后，以减及其他血管介入术后，以减及其他血管介入术后，以减少支架内血栓形成少支架内血栓形成少支架内血栓形成少支架内血栓形成3 31. Based on SDIs Source of Business and Concomitant data 3. Abraham NS et al. J Am Coll Cardiol. 2010 ; 56:2051氯吡格雷：药效动力学特性氯吡格雷：药效动力学
12、特性活性代谢物与血小板活性代谢物与血小板P2Y12P2Y12受体受体不可逆不可逆结合结合, ,使使血小板永久失活血小板永久失活口服后口服后2 2小时逐渐显效，连续用药小时逐渐显效，连续用药5 5天达稳态天达稳态( (聚集率抑制聚集率抑制5050%)%)停药停药5 5天血小板聚集功能恢复天血小板聚集功能恢复PPIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用 遭遇突变遭遇突变 20092009年年3 3月月4 4日，日，JAMAJAMA发表的一项研究发表的一项研究 提示：提示： ACSACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPIPPI 会增加因会增加因ACS ACS 再次入院的危
13、险。再次入院的危险。JAMA 2009,301(9):937 Frelinger AL. J Am Coll Cardiol 2011;57:E1098.体外研究体外研究 药效学药效学 IPA=血小板聚集抑制; PRI=血小板反应性指数 20102010年发表于年发表于新英格兰杂志新英格兰杂志的一项研究的一项研究提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗的患者，联用的患者，联用PPIPPI后可降低上消化道出血的风险。后可降低上消化道出血的风险。 未发现联用氯吡格雷和未发现联用氯吡格雷和PPIPPI后出现严重的心血后出现严重的心血管副作用。管副作用。 P
14、PIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用 峰回路转峰回路转Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17 COGENT trail3761例 ACS/PCI患者氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 75mg/d + 奥美拉唑 20mg/dBhatt, DL., et al., Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease, N EN
15、GL J MED 363;20 Nov. 11, 2010临床终点奥美拉唑组的奥美拉唑组的GI不良事件风险低于不良事件风险低于安慰剂组（安慰剂组（HR=0.34, 95% CI 0.18 0.63, p80mg/80mg/天）；天）；天）；天）；抗血小板效应：早晨服用抗血小板效应：早晨服用抗血小板效应：早晨服用抗血小板效应：早晨服用PPIPPI优于晚间联用；优于晚间联用；优于晚间联用；优于晚间联用；只在快代谢个体中有影响；只在快代谢个体中有影响；只在快代谢个体中有影响；只在快代谢个体中有影响；J Clin Gastroenterol. 2012;46(2):93-114.代谢特点代谢特点-耐信
16、由耐信由CYP2C19清除清除较少较少代谢物砜5- 羟基5-氧- 烷基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-异构体 2%耐信细胞色素 P450系统细胞色素 P450系统Clint = 14.6 L/min/mgClint = 42.5 L/min/mgClint, 指内在清除率我国汉族我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比基因型分组的构成比CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约我国汉族人中约14的人群属的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不会降低氯吡格雷标准慢代谢者，这
17、部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不会降低氯吡格雷标准给药剂量给药剂量如何解决如何解决CV/GIB的平衡的平衡区分高风险和低风险（区分高风险和低风险（区分高风险和低风险（区分高风险和低风险（Both CV and GIBBoth CV and GIB）高高高高GIBGIB风险：建议联用风险：建议联用风险：建议联用风险：建议联用PPIPPIGI出血病史是抗血小板治疗时最大的出血出血病史是抗血小板治疗时最大的出血高危因素。高危因素。其他高危因素：老年、同时使用华法林、其他高危因素：老年、同时使用华法林、类固醇或类固醇或NSAID、hp感染感染J Clin Gastro 2012;46(2)
18、:93-114.5.5.与单用抗血小板药物相比，加用与单用抗血小板药物相比，加用PPIPPI或或H2RAH2RA可降低上消化道可降低上消化道出血危险，而出血危险，而PPIPPI的疗效优于的疗效优于H2RAH2RA。6.6.对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出血史者预防性应用血史者预防性应用PPIPPI，对于存在多种其他出血高危因素者，对于存在多种其他出血高危因素者，也可考虑应用也可考虑应用PPIPPI预防胃肠道出血。预防胃肠道出血。7.7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性
19、应用PPIPPI或或H2RAH2RA。ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA专家共识更新要点专家共识更新要点2010.102010.10Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-26339.9.药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与PPIPPI可降低前者的可降低前者的抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。10.10.关于同时应用氯吡格雷与关于同时应用氯吡格
20、雷与PPIPPI是否可增加心血管不良事是否可增加心血管不良事件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更多的研究来进一步论证。多的研究来进一步论证。Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA专家共识更新要点专家共识更新要点2010.102010.10Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633PPI therapy does not need to be altered in concomitant clopidogrel users as there does not appear to be an increased risk for adverse cardiovascular events. (强烈推荐强烈推荐)Am J Gastroenterol 2013; 108:308 - 328AGA GERD AGA GERD 指南指南问题问题 3各类各类PPI使用安全性问题使用安全性问题谢谢 谢！谢！
