注射剂和滴眼剂

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1、药剂药动教研室 何华娟注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂1 1第四章 注射剂与滴眼剂第一节 概述第二节 热原第三节 注射剂的溶剂与附加剂第四节 灭菌法第五节 注射剂的制备第六节 输液剂第七节 注射液无菌粉末第八节 滴眼剂第四章 注射剂与滴眼剂知识要点知识要点v掌握注射剂的定义、分类、质量要求。熟悉注射剂的特点及给药途径。v掌握热原的概念、组成、性质、污染途径及除去方法。v掌握注射用水的质量要求及制备原理。熟悉注射用油的要求。v掌握注射剂的附加剂种类、作用和常用浓度。v掌握灭菌的概念、重要性、湿热灭菌法及其影响因素。v熟悉DT、Z、Fo值的概念及意义。v了解化学灭菌法和无菌操作法。第一节 概 述第一节

2、 概 述 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图第一节 概 述一、注射剂的概念、特点与分类一、注射剂的概念、特点与分类（一）注射剂的（一）注射剂的定义定义： 是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳浊液或混悬溶液、乳浊液或混悬液液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂粉末或浓溶液的无菌制剂。 第一节 概 述（二）注射剂的（二）注射剂的分类分类1 1按分散系统按分散系统：v溶液型注射剂溶液型注射剂。包括水溶液和非水溶液。 易溶于水（油）而且在水（油）溶液中稳定的药物。氯化钠注射液，葡萄糖注射液等。第一节 概 述（二）注射剂的（二）注射剂的分类分类1 1按分散系统按分散系

3、统：v混悬型注射剂混悬型注射剂。水难溶性药物或注射后要求延长作用时间的药物，可制成水或油的混悬液。第一节 概 述（二）注射剂的（二）注射剂的分类分类1 1按分散系统按分散系统：v乳剂型注射剂乳剂型注射剂。水不溶性的液体药物，根据医疗需要制成。第一节 概 述（二）注射剂的（二）注射剂的分类分类1 1按分散系统按分散系统：v注射用灭菌粉末注射用灭菌粉末。俗称粉针剂，将药物的灭菌粉末分装在安瓿或其他适宜的容器中，临用前以适当的溶剂溶解或混悬的制剂。第一节 概 述第一节 概 述2 2按按中国药典中国药典现行标准分为：现行标准分为：v注射液注射液。药物制成的供注入人体内的无菌溶液型注射液、乳状液型注射液

4、或混悬型注射液。可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。v注射用无菌粉末注射用无菌粉末。俗称粉针剂。药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清的溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物。v注射用浓溶液注射用浓溶液。药物制成的供临用前稀释静脉滴注用的无菌浓溶液。另外，按体积大小分为：普通注射剂、输液。 第一节 概 述（三）注射剂的（三）注射剂的特点特点1注射剂的优点优点（1）药效迅速，作用可靠。（2）适用于不宜口服给药的药物。（3）适用于不能口服给药的患者。（4）产生局部、定位作用。（5）具有长效作用。 第一节 概 述2注射剂的缺点缺点：（1）使用不便。（2）安全性问题。（3）稳定性问题。（4）制

5、备工艺相对复杂。 第一节 概 述（四）注射剂（四）注射剂的的给药途径给药途径第一节 概 述（四）注射剂的（四）注射剂的给药途径给药途径：1静脉注射（静脉注射（iv）v分为静脉推注和静脉滴注。前者用量小，一般550ml；后者用量大，数百毫升多至数千毫升。多为水溶液。v油溶液、混悬液一般不宜静脉注射。v有溶血作用，沉淀蛋白的药物，不宜iv。第一节 概 述（四）注射剂的给药途径：（四）注射剂的给药途径：2肌内注射（肌内注射（im）v水溶液、油溶液、混悬液及乳状液均可注射。v单次剂量一般在5ml以下。v注射后药物有吸收入血的过程。第一节 概 述（四）注射剂的给药途径：（四）注射剂的给药途径：3皮下与皮

6、内注射。皮下与皮内注射。v皮下：注射于真皮、肌肉间，剂量为12ml。v皮内：注射于表皮与真皮之间，剂量5ml时应慎用。v用时应能抑制注射液中微生物的生长，加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。第三节 注射剂的溶剂与附加剂（三）抗氧剂（三）抗氧剂或抗氧措施或抗氧措施 许多注射剂在灭菌后或储存期间，药物会因氧化作用而变色、分解等，为了延缓和阻止注射剂中药物的氧化变质，常向注射剂中加入抗氧剂或采取抗氧化措施。1抗氧剂：抗氧剂： 当抗氧剂与易氧化的药物同时存在时，药液中存在的氧可先与抗氧剂作用，从而使主药保持稳定。如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等。第三节 注射剂的溶剂与附加剂2金属螯合剂金属

7、螯合剂： 又称为金属络合剂。许多注射液如维C、肾上腺素、水杨酸盐类等的氧化降解作用可因微量重金属离子的存在而加速。 常用的有EDTA-2Na、酒石酸、枸橼酸等。3通入惰性气体通入惰性气体： 为了避免水中溶解的氧水中溶解的氧和安瓿剩余空间中存安瓿剩余空间中存在的氧在的氧对药物的氧化，还需通入惰性气体以驱除安瓿空间的空气。 常用的有二氧化碳和氮气。 第三节 注射剂的溶剂与附加剂（四）渗透压调节剂（四）渗透压调节剂1等渗溶液等渗溶液v两种溶液渗透压相等称为等渗溶液。在医药学，等渗溶液是指与血浆渗透压相等的溶液。 v等渗调节等渗调节计算方法计算方法： （1）冰点下降数据法：）冰点下降数据法： （2）氯

8、化钠等渗当量法：）氯化钠等渗当量法：v常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖。氯化钠、葡萄糖。第三节 注射剂的溶剂与附加剂（1）冰点下降数据法：冰点下降数据法：依据依据：冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。v人的血液与泪液的冰点都是-0.52，任何浓度溶液其冰点降至-0.52，即与血浆等渗。等渗调节剂的用量可用下列公式计算：W（g/ml）=（0.52-a）/bW：配制100ml等渗溶液需加等渗调节剂的量。a：未调节的药物溶液的冰点下降度数()，具有加和性。b：为1%（g/ml）等渗调节剂的冰点降低度数（）。 第三节 注射剂的溶剂与附加剂例例1 1%氯化钠的冰点下降度为0.58，求等渗氯化钠溶液的浓度。

9、v已知b=0.58，a=0， W（g/ml）=（0.52-a）/b W=0.9。 即0.9%氯化钠为等渗溶液，配制100ml氯化钠溶液需用0.9g氯化钠。第三节 注射剂的溶剂与附加剂例例2 配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? 100ml该溶液需氯化钠量该溶液需氯化钠量 W(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g故 配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。药物对冰点下降的贡献值+氯化钠对冰点下降的贡献值=血浆的冰点值 第三节 注射剂的溶剂与附加剂（2）氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法： 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等

10、渗当量。可用下列公式表示：X0.009VEWX：为配成V毫升的等渗溶液需加的氯化钠量(g)。V：欲配制溶液的体积(ml)。E：药物的氯化钠等渗当量（查表或测定）。W：配液用药物的重量(g)。 第三节 注射剂的溶剂与附加剂例 盐酸麻黄碱氯化钠等渗当量为0.28，若配制2%的盐酸麻黄碱溶液1000ml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少克？ X0.009VEW 0.0091000 0.2810002% 3.4g 需加入氯化钠3.4g。第三节 注射剂的溶剂与附加剂2等张溶液等张溶液v有些药物可以改变细胞膜的半透膜性质,可以通过半透膜。如尿素、甘油、硼酸等。v药剂学上，等张溶液是指与红细胞张力相等的溶液，使

11、细胞功能和结构保持正常的溶液。v1.9%的尿素溶液是等渗溶液，不是等张溶液。0.9%NaCl既是等渗溶液，也是等张溶液。v加入一定量的渗透压调节剂可以得到等张溶液。故，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 第三节 注射剂的溶剂与附加剂（五）（五）其它附加剂其它附加剂1局部止痛剂：主要有盐酸利多卡因、利多卡因等。用于肌内、皮下注射时易疼痛的注射剂。2填充剂与保护剂：包括糖类、甘露醇、甘氨酸等。 冻干剂量小的无菌粉针时，需加填充剂。 保护剂可防止蛋白质等在冻干中变性，或防止蛋白质等被吸附。3增溶剂、助悬剂等与液体药剂中应用相同。 第四节 灭菌法一、一、概述概述1灭菌法的定义：v采用适当的物理或

12、化学手段将物品中火的微生物（包括繁殖体和芽胞）杀灭或除去的方法。2灭菌的目的目的：v除去或杀灭微生物，不影响药物的稳定性，治疗效果和用药的安全性。无菌或灭菌物品：物品中不含任何活的微生物。 第四节 灭菌法3 3微生物的种类、生长期与灭菌效果评微生物的种类、生长期与灭菌效果评价价: :v微生物的种类：主要有细菌、真菌、病毒等。v生长期：主要包括繁殖体和芽胞。v灭菌效果评价：应以杀灭芽胞为准。 第四节 灭菌法4 4相关的概念：相关的概念：v（1 1）灭菌）灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。v（2 2）防腐）防腐：指低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖。v

13、（3 3）消毒）消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。 第四节 灭菌法二、灭菌方法二、灭菌方法火焰灭菌法火焰灭菌法化学杀菌剂灭菌法化学杀菌剂灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法过滤除菌法过滤除菌法紫外线灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法射线灭菌法灭菌方法灭菌方法气体灭菌法气体灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法干热灭菌法热压灭菌法热压灭菌法第四节 灭菌法（一）物理学灭菌法（一）物理学灭菌法v机理：加热或射线灭菌可破坏微生物体内的蛋白质、核酸中的

14、氢键，使蛋白质变性，核酸破坏，酶失活，从而导致微生物的死亡。过滤除菌是一种机械截留作用。1 1干热灭菌法干热灭菌法 用火焰或干热空气进行灭菌的方法。（1 1）火焰灭菌法：）火焰灭菌法：v定义定义：直接在火焰中灼烧灭菌的方法。v特点特点：灭菌迅速、可靠、简便。v适用范围适用范围：用于耐火焰材质的物品、金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌。 第四节 灭菌法（2 2）干热空气灭菌法：）干热空气灭菌法：v定义定义：在高温干热空气中灭菌的方法。v特点特点：干热空气穿透力弱，温度的均匀性差，干燥状态下微生物的耐热性强，灭菌温度较高，灭菌时间较长。v适用范围适用范围：玻璃、金属制品、油脂类、部分固体药品等；不适用于

15、橡胶、塑料制品及大部分的药品。第四节 灭菌法 繁殖体细菌100以上1h可被杀灭。 芽胞在120以下长时间不死亡，140左右死亡率急剧增加。 热原25030min、200以上45min可被破坏。 油类、油溶液、油混悬液、软膏基质、或粉末，160-170加热2h以上。 玻璃容器、瓷质、金属制容器灭菌时，160以上2h以上。 空安瓿的灭菌，用200或以上高温保持至少45min以上。 第四节 灭菌法2 2湿热灭菌法湿热灭菌法v定义定义：将物品置于灭菌柜内，利用高压饱和蒸气、沸水或流通蒸气中进行灭菌的方法。v特点：蒸气潜热大，穿透力强，使蛋白质容易变形或凝固，比干热空气灭菌法的灭菌效率高。第四节 灭菌法

16、（1 1）热压灭菌法）热压灭菌法v定义定义：用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。v特点特点：效果好而可靠，能杀灭所有繁殖体和芽胞。v适用范围适用范围：能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等。 第四节 灭菌法热压灭菌的条件与标准：热压灭菌的条件与标准： 115、67kPa、30min；121、97kPa、20min；126、139kPa、15min。 热压灭菌的设备：热压灭菌的设备：v卧式热压灭菌柜、水浴式灭菌柜、回转水浴式灭菌器。 第四节 灭菌法热压灭菌的注意事项：热压灭菌的注意事项：v必须使用饱和蒸气。v必须将灭菌器内的空气排除。v灭菌时间的计算必须要正确。v一定

17、要注意安全操作。 第四节 灭菌法（2）流通蒸汽灭菌法：）流通蒸汽灭菌法：v定义定义：常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。v特点特点：能杀死繁殖体，但不能保证杀灭所有的芽胞，必要时加入抑菌剂，条件较温和。不是可靠的灭菌法，是一种辅助灭菌手段。v适用范围适用范围：消毒及不耐高热制剂的灭菌。v灭菌条件灭菌条件：100，灭菌时间通常为3060min。 第四节 灭菌法（3）煮沸灭菌法：）煮沸灭菌法：v定义定义：将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。v特点特点：不能确保杀灭所有的芽胞，必要时加入适量的抑菌剂，可杀死芽胞。v适用范围适用范围：常用于注射剂、注射针等器皿的消毒，不耐高热的药物制剂等。

18、v灭菌条件灭菌条件：煮沸时间通常为3060min。 第四节 灭菌法（4 4）影响湿热灭菌的因素：）影响湿热灭菌的因素：微生物的种类与数量药物性质与灭菌时间蒸汽的性质介质的pH值 第四节 灭菌法微生物的种类与数量：微生物的种类与数量：v不同种类的细菌耐热能力不同。 v细菌芽胞的耐热性最强；衰老期的细节次之；繁殖期的细节耐热能力最差。 v细菌数量越少，所需灭菌时间越短。 药物性质与灭菌时间：药物性质与灭菌时间：v温度越高，时间越短，灭菌效率越高。v温度越高，时间越长，药物分解越多。 第四节 灭菌法蒸汽的性质：蒸汽的性质：v湿饱和蒸汽湿饱和蒸汽：带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。v饱和蒸

19、汽饱和蒸汽：热含量较高，热穿透力较大，灭菌效力高。v过热蒸汽过热蒸汽：温度高于饱和蒸汽，穿透力最差，灭菌效率低。v不饱和蒸汽不饱和蒸汽：灭菌实际温度降低，灭菌效力降低。（灭菌器内空气未排尽，导致蒸汽中含有不同比例的空气） 第四节 灭菌法介质的性质：介质的性质：vpH值：值：中性环境中微生物最耐热，碱性次之，酸性最差。v营养成分营养成分：制剂中含糖类、蛋白质等，可增强微生物耐热性。 第四节 灭菌法3过滤除菌法过滤除菌法v定义定义：用滤过方法除去微生物的方法。v要求要求：有效、快速、适应大生产、滤器不吸附、不脱落、易清洗、易操作。v适用范围适用范围：对热不稳定的药物溶液、气体、水等。v注意注意：无

20、菌操作；成品需进行无菌检查。 第四节 灭菌法过滤机制：过滤机制：v机械阻挡作用。大于滤器孔隙的微粒通过滤器时被截留在滤膜/滤纸上。v深层截留作用。滤器上有不规则的多孔结构，在过滤时微粒由于惯性碰撞、扩散沉积以及静电效应等作用被沉积在弯曲的孔道或孔壁上。这种微粒常常小于介质孔径的大小。 第四节 灭菌法除菌滤过器除菌滤过器：微孔薄膜滤器微孔薄膜滤器：常用孔径0.22m或0.3m。G6号垂熔玻璃漏斗号垂熔玻璃漏斗：孔径在2m以下。白陶土滤柱白陶土滤柱：孔径在1.3m以下。内装微孔滤膜 进液口出液口第四节 灭菌法4射线灭菌法射线灭菌法（1）辐射灭菌法）辐射灭菌法定义定义：以放射源辐射释放的射线进行灭菌

21、的方法。机理机理：使有机分子电离，产生自由基，导致微生物体内的生物大分子分解。特点特点：温度不升高，穿透性强，包装后也可灭菌。不足之处不足之处：设备贵，有安全防护问题，可能促进药物降解。适用范围适用范围：不耐热药品、羊肠线、医疗器械、高分子材料等。 第四节 灭菌法（2）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法定义定义：用紫外线照射杀灭微生物的方法。机理机理：使核酸蛋白变性；空气受照射后产生的臭氧也有较强的杀菌作用。特点特点：紫外线是直线传播，有表面反射，故穿透力弱，较易穿透清洁空气及纯净的水。注意事项注意事项：人员进入前开启12h，人员进入时关闭；如须在操作中照射，则皮肤和眼睛须有防护措施。灭菌条件灭菌条件

22、：一般200-300nm，灭菌力最强是254nm。第四节 灭菌法（3）微波灭菌法）微波灭菌法定义定义：用微波照射进行杀菌的方法。适用范围适用范围：适合液体和固体物料的灭菌，对固体物料具有干燥作用。 第四节 灭菌法（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法v定义定义：用化学药品直接杀灭微生物的方法。v特点特点：不能杀灭芽胞，只能杀灭细菌的繁殖体。v目的目的：减少微生物数目，把微生物控制在一定水平。v影响因素：微生物种类及数目、物体表面的光滑度和多孔性，杀菌剂的种类与性质等。 第四节 灭菌法1气体灭菌法：气体灭菌法：定义定义：利用杀菌性气体进行杀菌的方法。适用范围适用范围：固体药物粉末、不耐热的医用器具、设

23、施和设备等的灭菌。常用气体常用气体：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸等的蒸气。注意事项注意事项：灭菌后的残留气体的处理。 第四节 灭菌法2化学杀菌剂灭菌法：化学杀菌剂灭菌法：v定义定义：利用化学杀菌剂（药液）杀灭微生物的方法。v常用药液常用药液：0.10.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%乙醇等。v适用范围适用范围：手、设备和其他器具的消毒等。 第四节 灭菌法无菌操作法无菌操作法v定义定义：是把整个制备过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 v重要性重要性：无菌产品最后不再灭菌。v要求要求：一切器具、材料，整个操作环境，均需用适当方法进行灭菌，操作须在无菌室或无菌柜内进

24、行。v适用范围适用范围：不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。 第四节 灭菌法1无菌室的灭菌无菌室的灭菌：v气体灭菌法：进行空间与表面灭菌。v药液法：定期喷洒或擦拭用具、地面与墙壁等。v紫外线灭菌法：工作前1h，中午0.51h。第四节 灭菌法2 2对人、物的净化要求：对人、物的净化要求：v人员人员：经风淋、缓冲间、洗浴、更衣等处理。v用具用具：用热压、干热灭菌法等进行灭菌。v物料物料：在无菌状态下送入室内。v产品产品：大多需加入抑菌剂。v设备设备：可用层流洁净工作台或无菌操作柜。 第四节 灭菌法无菌检查法：无菌检查法：v定义定义：检查药品与辅料是否无菌的一种方法。v重要性重要性：验

25、证制剂确无微生物生存。 v要求：要求：100级单向流动空气区域中，全部过程应严格遵守无菌操作。第四节 灭菌法v1 1直接接种法直接接种法：将供试品溶液接种与培养基上，培养数日后观察培养基上是否出现浑浊或沉淀，与阳性和阴性对照品比较或直接用显微镜观察。v2 2薄膜过滤法薄膜过滤法：取规定量的供试品（溶液）经薄膜滤过器滤过后，取出滤膜在培养基中培养数日，进行阴性与阳性对照。 优点优点：可以处理大量的样品，而且薄膜可以直接接种到培养基中，或直接用显微镜进行观察。不接种也可以，灵敏度比较高。 第四节 灭菌法（三）常用灭菌参数（三）常用灭菌参数 1D值值：v在一定温度下，杀灭90%微生物所需的灭菌时间灭

26、菌时间。 如含嗜热脂肪芽胞杆菌的5%葡萄糖水溶液，在121蒸汽灭菌的D值为2.4min，在105时D值为87.8min。2Z值值：v灭菌的温度与时间有关，温度越高，灭菌速度常数增大，灭菌时间减少。 v灭菌温度系数，指灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。 残存率10%第四节 灭菌法3F值与值与F0值值： （1）F值：vF =t10（T-To）/Z T0是参比温度（设定的灭菌温度）。 T为灭菌时灭菌物的实际温度。意义：实际灭菌过程的灭菌效果相当于T0温度、Z值下的灭菌效果所需要的时间（F值）。第四节 灭菌法（1）F0值：vF0 =t10（T-121）/10意义：F0值是一定灭菌温度（T）、

27、Z值为10与121、Z值为10的热压灭菌所产生的灭菌效力相同时杀灭微生物所需要的时间。目前仅应用于热压灭菌。也叫热压灭菌的标准灭菌时间。 第四节 灭菌法举例说明举例说明不同时间（分）灭菌物的温度（）第四节 灭菌法vF0=110（100-121）/10+ 110（102-121）/10+3010（115-121）/10+110（100-121）/10=8.49min。 整个灭菌过程44分钟的灭菌效果相当于121下灭菌8.49min的灭菌效果。 第四节 灭菌法三、空气净化技术三、空气净化技术（一）概述（一）概述v空气净化是指利用高效空气过滤器和净化设备，创造洁净的环境，以满足科研和生产的一些特殊要

28、求。v目的：创造洁净空气。v分类：工业净化和生物净化。第四节 灭菌法（二）洁净室（区）的标准（二）洁净室（区）的标准vGMP对药品生产区域的净化度标准划分为四个级别：100级、10000级、100000级、300000级。v洁净区门的开启方向，通向室外的门和安全门应向外开启外，其余的门均向压力大的方向开启。v一般是洁净级别高的地方压力大，也就是说门是向洁净级别高的地方开启的。 v洁净室要求：室温为1826，相对湿度为4060%。 第四节 灭菌法第四节 灭菌法 最终灭菌产品最终灭菌产品就是在将药液灌装到密封的容器的中，再进行灭菌的产品。 非最终灭菌产品非最终灭菌产品就是指再将药液灌装到容器密闭之

29、前，需要将其中的微生物等除去，不能最终灭菌的产品。注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求第四节 灭菌法无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求第五节 注射剂的制备一、注射剂的生产工艺流程一、注射剂的生产工艺流程 第五节 注射剂的制备第五节 注射剂的制备二、注射剂容器和处理方法二、注射剂容器和处理方法（一）注射剂容器（一）注射剂容器v注射剂的容器有很多种。主要包括：安瓿、西林瓶、输液瓶、软包装等。 第五节 注射剂的制备1 1安瓿安瓿v式样式样：有颈安瓿有颈安瓿、粉末安瓿粉末安瓿。v颜色颜色：无色透明、琥珀色。v容积容积：有1、2、5、10、20ml几种规格。v玻璃种类：玻璃种类：（1 1）中性玻璃：

30、）中性玻璃：低硼硅酸盐，用的最多。稳定性较好，适用于近中性或弱酸性注射剂容器。（2 2）含钡玻璃：）含钡玻璃：耐碱性能好。（3 3）含锆玻璃：）含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。 第五节 注射剂的制备曲颈安瓿曲颈安瓿第五节 注射剂的制备2 2西林瓶西林瓶v式样式样：管制瓶、模制瓶v颜色颜色：无色透明、琥珀色v体积体积：常见10ml、20ml。v附件附件：橡胶塞、铝盖、塑料盖。 第五节 注射剂的制备管制瓶管制瓶第五节 注射剂的制备模制瓶模制瓶第五节 注射剂的制备3 3输液瓶、输液袋输液瓶、输液袋v颜色颜色：无色透明v体积体积：50-500ml不等。v附件附件：橡胶塞、

31、隔离膜、铝盖等。 聚氯乙烯（PVC）软袋、聚丙烯/聚乙烯（PP/PE）硬塑料瓶、非PVC复合膜软袋 第五节 注射剂的制备输液瓶输液瓶输液袋输液袋第五节 注射剂的制备4 4注射剂容器质量要求：注射剂容器质量要求：（1）无色容器应透明；（2）容器玻璃膨胀系数低、耐热性好；（3）玻璃物理强度较高；（4）玻璃的化学稳定性好；（5）安瓿玻璃的熔点较低，易于熔封；（6）容器玻璃不得有气泡、麻点、砂粒等。 第五节 注射剂的制备（二）容器的处理（二）容器的处理1 1安瓿的预处理：安瓿的预处理： 一类药包材一类药包材指直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器，有药用硬片、药用塑料复合硬片、复合膜（袋）、塑料

32、输液瓶（袋）、固液体药用塑料瓶、塑料滴眼剂瓶、软膏管。 二类药包材二类药包材指直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装材料、容器。主要包括药用玻璃管、玻璃输液瓶、玻璃模制抗生素瓶、玻璃管制抗生素瓶等。 三类药包材三类药包材指第一、二类以外其它可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器。主要包括抗生素瓶铝（合金铝）盖、输液瓶铝（合金铝）、铝塑组合盖、口服液瓶铝（合金铝）、铝塑组合盖等。 第五节 注射剂的制备1 1安瓿的预处理：安瓿的预处理：（1）切割。（2）圆口。第五节 注射剂的制备2 2安瓿的洗涤：安瓿的洗涤：（1 1）热处理）热处理：这样可以使杂质落到

33、水中，使玻璃表面的杂质水解或溶解，有利于清洗。（2 2）甩水洗涤法）甩水洗涤法：把安瓿中灌满水，然后反复甩出几次，符合大生产，但是质量不是特别好。一般是5ml以下的小安瓿。（3 3）加压喷射气水洗涤法）加压喷射气水洗涤法：用洁净的水和洁净的空气交替喷射安瓿，一般是气水这样的间隔4-8次，最后用精滤的注射用水来洗。生产出来的安瓿质量好，生产效率高。第五节 注射剂的制备（4 4）超声洗涤法）超声洗涤法：安瓿灌满水，用超声仪器来洗涤。是一个静态的过程。（5 5）洁净空气吹洗法）洁净空气吹洗法：对一些洁净度本身比较好的安瓿，打开包装，用洁净的空气吹洗，不用水。生产效率高，适合于机械化操作。第五节 注射

34、剂的制备加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱第五节 注射剂的制备3 3安瓿的干燥与灭菌安瓿的干燥与灭菌v烘箱烘箱：120-140、180干热灭菌90min。v隧道式干燥设备隧道式干燥设备：红外线发射+自动传送+局部层流。v灭菌空安瓿放置灭菌空安瓿放置：净化空气下，尽快使用，放置时间24h。 第五节 注射剂的制备三、注射液的配制三、注射液的配制（一）原辅料的准备与投料（一）原辅料的准备与投料1 1原辅料的准备原辅料的准备v原、辅料须是注射用规格，应符合药典、药品注册标准要求。v活性炭要使用针剂用炭。v如只能精制获得，要符合注射用标准，经批准后方可使用。v要有全面质量检查，生产前先小样试制。 第五

35、节 注射剂的制备2 2投料计算投料计算v按处方规定计算原辅料的用量。v如灭菌后含量下降明显，可增加投料量。v原料含结晶水，应注意换算。v称量时应两人核对。 第五节 注射剂的制备（二）注射液的配制（二）注射液的配制1 1配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理v玻璃、搪瓷、陶瓷、塑料、不锈钢等制的容器。v配有适当的搅拌器。v用前用后的处理。第五节 注射剂的制备2 2注射液的配制注射液的配制（1 1）稀配法）稀配法v全部原料药物及辅料加到全部溶剂中，一次配成所需浓度，过滤后灌装。v此法适合于原料药质量比较好时。（2 2）浓配法）浓配法v全部原料药物加到部分溶剂中，配成浓溶液，经冷藏、滤过后，再稀释

36、至所需浓度。v 此法主要用于澄明度容易出现问题的情况。 第五节 注射剂的制备（3 3）配制的注意事项）配制的注意事项v注射用水贮存时间12h。v注射用油先150-160，1-2h，冷却。v难滤清时可加助滤剂，如活性炭。v用活性炭脱色、除热原、助滤。v配制剧毒药液时，容器、仪器专用。v药液配好后，要进行质检。 第五节 注射剂的制备四、注射液的滤过四、注射液的滤过1 1滤过方式、机理滤过方式、机理方式方式：介质滤过介质滤过、滤饼滤过滤饼滤过。机理机理：v筛析作用筛析作用：过筛作用，颗粒大小比介质孔径大，通不过机械截留。v深层截留作用深层截留作用：滤器具有不规则的多孔结构，在过滤时微粒的惯性碰撞、扩

37、散沉积及静电效应等使微粒沉积在弯曲的孔道或孔壁上、颗粒大小比介质的孔径小。 第五节 注射剂的制备2 2滤器种类与选择滤器种类与选择（1 1）垂熔玻璃滤器）垂熔玻璃滤器v组成组成：硬质中性玻璃细粉烧结而成。v类型类型：滤棒、漏斗、滤球v特点特点：性质稳定，不易吸附、脱落、不影响药液pH值，可热压灭菌，适于预滤、精滤。v不足不足：易碎、价高、操作压力不能太高。v常用规格常用规格：3号、4号、6 6号和号和G5G5、G6G6作无菌过作无菌过滤滤。 第五节 注射剂的制备（2 2）微孔滤膜滤器）微孔滤膜滤器v组成组成：各种纤维（醋酸纤维素、硝酸纤维素、两者的混合酯膜等）、高分子材料等。v特点特点：滤材薄

38、，孔径小、均匀、面积大，阻力小，速度快，截留能力强，不易吸附、脱落，不影响药液，交叉污染少，适于精滤、除菌，应用广泛。v不足不足：孔径小，容易堵塞，膜稳定性不佳 第五节 注射剂的制备（3 3）板框压滤机）板框压滤机v组成组成：若干滤板、滤布、滤框交替排列。v特点特点：滤过面积大，加压，速度快，截留量大，经济耐压，适于大生产，适于粘性、固体物多药液的预滤。第五节 注射剂的制备（4 4）砂滤棒）砂滤棒v组成组成：硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒。v特点特点：价低，滤速快，适于粗滤。v不足不足：吸附性强，影响药液的pH值，易于脱砂，不易清洁 （5 5）钛滤器）钛滤器v将钛粉加工制成的过滤材料，用于注射液的预

39、滤。 第五节 注射剂的制备垂熔玻璃滤器砂滤棒第五节 注射剂的制备微孔滤膜滤器内装微孔滤膜 进液口出液口第五节 注射剂的制备板框压滤机钛滤器第五节 注射剂的制备（6 6）滤过装置）滤过装置常用组合常用组合：砂滤棒垂熔玻璃滤器微孔膜滤器滤过动力滤过动力：高位静压、减压、加压等。 加压滤过装置的特点：加压滤过装置的特点： 压力稳定、滤速快、效果好、产量高，保持正压，对滤层影响小，有利防止外界污染；适于大生产。除菌。应用最多。第五节 注射剂的制备加压滤过装置减压滤过装置第五节 注射剂的制备五、注射剂的灌封五、注射剂的灌封（一）灌注、封口 最关键操作最关键操作： 最高洁净度（局部层流，使洁净度达到100

40、级） +最短暴露时间 第五节 注射剂的制备1 1灌装要求灌装要求：（1）剂量准确剂量准确。 按照中国药典现行版附录有关要求适当增加药液量。药液有易流动与粘稠两种 第五节 注射剂的制备1 1灌装要求灌装要求：（2）药液不沾瓶药液不沾瓶。快拉慢压。 （3）控制充气流量，通惰性气体时，要达到既不使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间的空气除尽。 第五节 注射剂的制备2 2封口封口v封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑，无歪头、尖头、焦头、瘪头和小泡。封口方法封口方法：v拉丝封口拉丝封口和顶封。 第五节 注射剂的制备3 3灌封的分类：灌封的分类：v手工灌封。拉封v机械灌封。 安瓿送至灌封机轨道，灌注针头下降，药液灌

41、装充惰性气体、封口、再由轨道送出。第五节 注射剂的制备六、注射剂的灭菌和检漏六、注射剂的灭菌和检漏（一）灭菌灭菌灭菌要求灭菌要求：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物的降解，以免影响药效。v1灭菌效果与药物稳定性。选择几种不同的灭菌方法联合使用。v2耐热产品，115，30min。 不耐热产品。15ml安瓿，10030min；1020ml安瓿，10045min。v3不同批号、不同品种或相同色泽的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。v4从配制到灭菌，须在规定时间（12h）完成。 第五节 注射剂的制备（二）检漏检漏目的目的：安瓿是否有毛细孔、微小裂缝。方法方法：v1灭菌后适当冷却，抽气，吸

42、入色水（亚甲蓝溶液或曙红溶液），抽出，开门，淋洗，剔去带色安瓿。v2灭菌后趁热在锅内放入冷色水。第五节 注射剂的制备七、注射剂的质量检查七、注射剂的质量检查（一）装量（一）装量v按照中国药典规定，注射液及注射用浓溶液进行装量检查。v检查方法：标示装量不大于2ml者取供试品5支，2ml以上至50ml者取3支，将内容物分别用干燥的注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的量具内，在室温下检视，每支装量不得少于其标示量。（二）可见异物v有玻屑、纤维、白点、焦头。 第五节 注射剂的制备八、注射剂的印字与包装八、注射剂的印字与包装v注射剂生产的最后为印字包装，应予重视，杜绝混药事件的发生。v完成灭菌的产品，

43、经检验合格，应印字，标明注射剂的品名、规格或浓度、批号等。安瓿印字有手工印字和机器印字。v印字后的安瓿即可装入纸盒，盒内放说明书，盒外贴标签。第五节 注射剂的制备九、注射剂的举例九、注射剂的举例 （一）维生素C注射剂 第五节 注射剂的制备v制备：安瓿的洗涤、配液用容器、用具的洗涤、配液：80%的注射用水，通二氧化碳饱和。加稳定剂，加VC溶解，调pH为5.07.0.加通气的注射用水至足量。垂熔玻璃漏斗、膜滤器滤过，滤液中通气。惰性气流下灌封，10015分钟灭菌。 第五节 注射剂的制备（二）已烯雌酚注射剂 制法：制法：取注射用油，先后加入已烯雌酚、苯甲醇，溶解，加入注射用油至足量，搅匀。过滤，用干

44、燥垂熔玻璃漏斗滤过，分装，封口。灭菌。1501h干热灭菌。 第六节 输液剂一、概述一、概述1 1定义定义v也称静脉输液。由静脉滴注输入人体血液中的大剂量注射液。2 2种类：种类：v（1）电解质输液电解质输液：补充电解质、水分，纠正、维持体内酸碱平衡。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。v（2）营养输液营养输液：用于补充体液、营养、热能等。如糖类、氨基酸、脂肪乳注射液等。v（3）胶体输液胶体输液：用于调节体内渗透压。有糖类、明胶类、高分子聚合物等。v（4）含药输液含药输液：用于临床疾病的治疗。第六节 输液剂3 3输液的质量要求输液的质量要求基本要求与普通注射剂是一致的。v（1）无菌

45、、无热原、澄明度要求更严。v（2）不得添加任何抑菌剂。v（3）不能含有过敏性物质或降压物质。v（4）不能用低渗溶液，尽可能是等张溶液。 第六节 输液剂二、输液剂的制备二、输液剂的制备第六节 输液剂（一）输液容器及其他包装材料的处理（一）输液容器及其他包装材料的处理1 1输液容器及其清洁处理输液容器及其清洁处理（1 1）输液容器：）输液容器：1 1）玻璃瓶）玻璃瓶v硬质中性玻璃制成。v优点：理化性质稳定、不透水气、清洁透明、成本低；v不足：体积大、质量重、材质脆、制造时有高能耗、环保问题。第六节 输液剂2 2）塑料瓶）塑料瓶v一般用聚丙烯制备。v优点优点：化学性能稳定，耐水、耐腐蚀、耐热，无毒，

46、重量轻，体积小，机械强度高。v不足不足：透明度差、有透气性。 3 3）塑料袋）塑料袋v一般由无毒的聚氯乙烯制成。v优点优点：透明、柔软、质轻、体积小、耐压、易加工、运输、使用方便、一次性 v不足不足：透气性、可能溶出微量组分等。第六节 输液剂（2 2）输液容器的清洁处理）输液容器的清洁处理v水洗：水洗：高洁净度下生产，立即密封容器。v酸洗酸洗：旧的玻璃瓶。v碱洗碱洗：新瓶、洁净度好的输液瓶。第六节 输液剂2 2胶塞、隔离膜及其清洁处理胶塞、隔离膜及其清洁处理 （1 1）胶塞种类）胶塞种类：硅橡胶塞、丁基胶塞等。天然的硅橡胶塞硅橡胶塞：因为气密性、抗老化性能、耐高温及辐射性差，且含有较多不易分离

47、的蛋白质，纯净度低，对药品质量有很大影响。 合成的丁基胶塞丁基胶塞：化学稳定性好，气密性好。清洗清洗：先酸、碱处理，水洗至中性，水煮沸30min，注射用水洗净。 湿热灭菌法，121下，30min；干热灭菌法：时间不超过2h。 第六节 输液剂第六节 输液剂第六节 输液剂（2 2）隔离膜）隔离膜以前以前：因为胶塞的组成比较复杂，有许多附加剂，在与注射液接触后，胶塞其中少量物质可能溶入药液中，有生产企业在胶塞与药液中衬垫隔离膜。现在现在：通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在丁基胶塞表面，在胶塞表面形成一层膜，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，有效减少胶塞与药物之间的吸收。吸附、浸出、渗透等。 第六节 输液剂

48、（二）输液的配制输液的配制输液的配制与普通注射剂基本相同。不同：v对原辅料的选择、用具及处理对原辅料的选择、用具及处理v配制方法配制方法：浓配法v活性炭活性炭v大生产用砂滤棒或钛滤棒压滤，滤液加注射用水稀释至所需浓度。再经适宜的垂熔玻璃漏斗或微孔滤膜精滤，合格后灌装。第六节 输液剂（三）输液的滤过输液的滤过v输液的滤过方法、装置与安瓿剂基本相同。有两个滤过过程。一个预滤，一个精滤。v预滤预滤：帆布、砂滤棒、钛滤棒、石棉板等，在滤过过程中不能随意中断，以免冲断滤层影响滤过质量。v精滤精滤：微孔滤膜。v滤过时，高黏度的药液可以采用较高温度滤过，温度升高，黏度降低。 第六节 输液剂（四）输液的灌封输

49、液的灌封v关键环节关键环节：最高洁净度，100级或局部100级。v灌封步骤灌封步骤：药液灌注、塞丁基胶塞、扎铝盖。v药液温度药液温度：维持在50。v灌封设备灌封设备：旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖扎口机等。v质量检查质量检查：剔除扎口松动的输液。 第六节 输液剂（五）输液的灭菌输液的灭菌v尽快灭菌尽快灭菌：从配制到灭菌4h。v灭菌方法灭菌方法：115，68.6kP，30min。v塑料袋输液，109，热压灭菌45min。v灭菌过程灭菌过程：容器体大壁厚，要逐渐升温；外加布袋，安全操作特别重要。v降温方式降温方式：放置；用不同温度的无盐热水喷淋降温；通入压缩空气驱逐蒸气。v现代设备现代设备：流

50、水线式灭菌作业，自动灭菌控制系统，灭菌器配有F0显示屏。v灭菌条件灭菌条件： F0值8min，常用12min。第六节 输液剂三、输液剂生产中常出现的问题及解决办法1染菌问题染菌问题v染菌原因染菌原因：环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气等。v染菌现象染菌现象：霉团、云雾状、浑浊、产气等，或外观没有任何变化。v染菌后果染菌后果：引起脓毒症、败血症、内毒素中毒，甚至死亡。v解决方法解决方法：尽量减少生产中的污染，严格灭菌，严格检查，严密包装。 第六节 输液剂2 2热原反应热原反应v污染的途径污染的途径：如前所述；输液器、输液管引起的污染。v防止方法防止方法：如前所述；按规定用一次性全套输液器。

51、 第六节 输液剂3 3澄明度问题澄明度问题v种类种类：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、真菌芽胞和结晶等。v原因原因：原辅料质量影响最明显。洁净度差，容器洗涤不净、滤过出问题、灌封不合要求、工序安排不合理等，容器质量不好，贮存中污染药液等。胶塞与输液容器的质量不好，在贮存和使用中有杂质脱落。v微粒危害微粒危害：局部血管栓塞、组织缺氧、水肿、静脉炎、肉芽肿、过敏、热原样反应等。v解决方法解决方法：严格控制原辅料的质量，制订符合输液用的原辅料质量标准。层流技术+膜滤过技术+联动化。提高容器、丁基胶塞质量等。第六节 输液剂四、营养输液四、营养输液v三大营养成分三大营养成分

52、：糖、脂肪、蛋白质v其他其他：电解质、维生素、微量元素v全营养输液全营养输液（全静脉营养）：将患者所需一切营养完全由非胃肠途径（通过静脉给药）输入体内的疗法称为胃肠外的全营养。 第六节 输液剂复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液v目的目的：提供机体合成蛋白质所需氨基酸v氨基酸分类氨基酸分类：必需、半必需、非必需。v处方设计处方设计：必需、半必需AA必须加入，非必需AA可加入一种或几种；所有的AA必须用L型AA。v氨基酸注射液的品种氨基酸注射液的品种：11种、18种。 第六节 输液剂五、血浆代用液五、血浆代用液 在机体内有代替血浆的作用。v主要是胶体输液。代血浆不影响血型，不妨碍红细胞的携氧功能，易

53、被机体吸收，不再脏器组织中蓄积。如右旋糖酐注射液等。 第六节 输液剂六、输液剂的质量检查六、输液剂的质量检查1可见异物及不溶性微粒检查（1）溶液型静脉用注射液及注射用浓溶液的可见异物检查可见异物检查。有纤维丝、玻屑、白点等。另外，如果发现崩盖、歪盖、松盖、漏气的成品，亦应挑出。 第六节 输液剂（2）不溶性微粒检查）不溶性微粒检查。1）光阻法v当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与流体流向垂直的入射光由于由于被微粒阻挡所减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号的变化与微粒的截面积成正比。2）显微计数法v将药物溶液用微孔滤膜滤过，然后在显微镜下对微粒的大小及数目进行计数的方法。第六节 输液剂2热

54、原及无菌检查。3最低装量v检查对象检查对象：标示装量在50ml以上的注射液及注射用浓溶液。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末一、概述一、概述1 1定义：定义：v简称粉针。v将供注射用的无菌粉末状物或无菌的块状物药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前用适当的溶剂溶解或混悬而成的注射剂。v可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。v注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末一、概述一、概述v适用范围适用范围：水中不稳定的药物。v分类分类：注射用冷冻干燥制品，注射用无菌分装制品。v名称名称：注射用，注射剂。v质量要求质量要求：与注射剂

55、基本一致，装量差异 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末二、注射用无菌粉末的制备二、注射用无菌粉末的制备（一）注射用无菌分装制品（一）注射用无菌分装制品v将符合注射用要求的药物粉末，在高洁净度控制技术工艺条件下直接分装于洁净灭菌的西林小瓶中，密封制成的粉针剂。v原料为符合注射用要求的药粉。v无菌操作，直接分装，密封而成。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末1生产工艺：v无菌原料粉碎过筛分装加塞封铝盖补充灭菌抽检贴签包装成品。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（1）原料和容器的准备原料和容器的准备v西林瓶西林瓶：洗净，180，1.5hv胶塞胶塞：洗净，硅化处理，125，2

56、.5hv洁净环境下放置洁净环境下放置：时间24hv无菌原料无菌原料：灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（2）分装分装v传送装置分装机加塞装置加铝盖和密封装置v高度洁净的无菌环境+局部层流（100级）v不同产品最好有专门的分装线。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（3）灭菌、异物检查、贴签与包装v耐热药物耐热药物：180，1.5h，补充灭菌v不耐热品种不耐热品种：严格按无菌操作进行。v异物检查异物检查：目视，不合格者从流水线上提剔除。v贴签与包装贴签与包装：机械化和自动化。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末2无菌分装工艺中存在的问题无菌分装

57、工艺中存在的问题（1）无菌度问题无菌度问题v问题问题：微生物在固体粉末中繁殖较慢，不易察觉，有潜在的危险；染菌可能是不均匀的，抽查合格，不代表全部产品无菌。v解决方法解决方法：改善环境，提高洁净度第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（2）澄明度问题澄明度问题v问题问题：流水线比较长，污染机会较多；固体制剂本身不能检查澄明度，不能逐瓶检查；溶解后出现纤维丝、小点、以致澄明度不合格。v解决方法解决方法：处理好原料，控制环境、设备等的洁净度。第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（3）吸潮问题吸潮问题v问题问题：药粉吸湿性强，环境湿度控制不当；或胶塞透气性过大。v解决方法解决方法：控制环境

58、湿度，选择性能好的胶塞，压铝盖后再烫蜡。（4）装量差异问题v问题问题：药粉的晶形、粒度、比容，药粉吸潮发粘，导致流动性下降。v解决方法解决方法：根据具体情况采取相应的措施。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（二）注射用冷冻干燥制品注射用冷冻干燥制品冷冻干燥制品的优点：v生物活性不变，对热敏感的药物在干燥时可避免高温干燥而分解变质。 v产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特性。v含水量低，药物不容易被氧化。第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末1冷冻干燥原理与设备冷冻干燥原理与设备（1）冷冻干燥的原理）冷冻干燥的原理O是一个三相点，0.01，613.3Pa，此点冰、水和水蒸气共存。

59、 关键关键：保证固体状态，即0.01，613.3Pa条件之下。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（2）冷冻干燥设备冷冻干燥设备v冷冻干燥机由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统组成。v物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入干燥仓升华脱水，之后再处理车间包装。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末2注射用冷冻干燥制品制备工艺注射用冷冻干燥制品制备工艺注射用冷冻干燥制品制备工艺流程第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（1）测定低共熔点测定低共熔点v在冷冻干燥过程中给，把温度控制在最低共熔点以下，就可以保证整个二组分体系始终处在固体状态。v再加上高真空环境，保证水份

60、以升华的形式除去。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（2）配液、滤过、分装配液、滤过、分装v在高洁净度环境下完成，100级。v配液，活性炭处理，预滤，无菌过滤，分装入西林瓶，压半塞，放样等。v溶液厚度厚度越薄，水分升华越容易。v从配液到压塞，严格按无菌操作法进行 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（3）预冻预冻v预冻目的预冻目的：保证冷冻干燥的进行。防止“沸腾”现象。v预冻温度预冻温度：恒压降温过程，一般将温度降至低于低共熔点以下约1020。v预冻方法预冻方法： 速冻法速冻法：降温快，形成细微结晶，产品疏松易溶，对活性物质破坏小。 慢冻法慢冻法：降温慢，产品冻结结实，形成的结

61、晶较粗。v预冻时间预冻时间：23h或更长时间。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（4）升华升华1）一次升华法）一次升华法：v适用适用：低共熔点-10-20的制品，溶液浓度、黏度不大，厚度在1015mm。v具体方法具体方法：预冻，冷凝器降至-45以下，抽真空至一定程度时，关闭冷冻机，缓缓加热，产品温度逐渐升至约-20。2）反复冷冻升华法：）反复冷冻升华法：v适用适用：熔点低、结构复杂、黏稠难冻干的产品。v具体方法具体方法：预冻，真空下升温，又速冻，升温，如此反复。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（5）再干燥及后处理）再干燥及后处理v升华完成后，升高体系温度，如0或25。v保

62、温一段时间，在0.55h不等。v冻干结束后，真空下箱内压塞。v出箱后压盖。到此冷冻干燥过程结束。 第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末（6）注意事项）注意事项v冻干周期一般在2530h，药量大，时间长。v预冻温度和时间，最适干燥温度、干燥时间、真空度对产品的影响。v含水量是冻干的一个重要参数。水分过多过少均不好，一般控制在3%左右。v大生产前先用小型冻干机进行预试。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂一、概述一、概述（一）眼用制剂（一）眼用制剂：v指治疗或诊断眼部疾病，并直接施与眼部的制剂。v按形态不同可分为： 眼用液体制剂眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液） 眼用半固体制剂眼用半固体制

63、剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂） 眼用固体制剂眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）。v眼用液体制剂眼用液体制剂：供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（二）滴眼剂（二）滴眼剂v用于眼部的外用液体制剂。v药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂。v也可将药物以粉末、颗粒、块状或片状形成包装，另备溶剂（水，极少用油），在临用前配成澄明溶液或混悬液。洗眼剂洗眼剂：药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。眼内注射溶液眼内注射溶液：由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，

64、供眼周围组织或眼内注射的无菌眼用液体制剂。第八节第八节 滴眼剂滴眼剂1分类分类v按分散系统：溶液型、混悬型和固体剂型等。v按用法：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂2眼用液体制剂的质量要求眼用液体制剂的质量要求（1）pH值值v会影响药物的稳定性、安全性、有效性。 v如果pH不当，刺激性增加，泪液分泌增加，药物流失增加，药效降低。 v正常泪液的pH值在7.4左右。眼睛可耐受的pH值为5.09.0。 v一般选择68，在此条件下无不适感。眼对碱性比较敏感。 v选择合适的pH值同时兼顾药物的溶解性、稳定性、对眼的刺激性、药物的吸收与有效性等。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（2）渗

65、透压）渗透压v眼睛可耐受一定范围的渗透压。 v相当于0.61.5%氯化钠溶液的渗透压。 v大于2%时会产生不适感。最好调节为等渗溶液。（3）无菌）无菌v绝大多数滴眼剂都要求无菌。 v术后用、眼外伤用滴眼剂（眼内注射溶液），要求绝对无菌，不能使用抑菌剂、抗氧剂。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（4）粘度）粘度v粘度太小，容易被泪液所稀释、冲洗、流失。 v适当的粘度可延长药物的停留时间，增加接触。 v适当的粘度可以减少对眼部的刺激性。 v粘度太大，滴入困难。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（5）澄明度）澄明度v滴眼剂的澄明度要求低于注射剂。 v但是溶液型滴眼剂应按澄明度项下标准进行检查。（6）稳定性）稳定

66、性v与溶液型注射剂的稳定性相似。v影响因素较多如pH值、离子强度、外界温度、光线等。v应在处方筛选、制备和包装等多方面加以考虑。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂二、滴眼剂的附加剂二、滴眼剂的附加剂（一）（一）pH调节剂调节剂vpH值调整要兼顾刺激性、溶解度和稳定性。v可选用适当的缓冲液作为溶剂，是pH值稳定。v常用一定比例的磷酸盐、硼酸盐缓冲液。第八节第八节 滴眼剂滴眼剂1磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液（沙氏磷酸盐缓冲液）v无水磷酸二氢钠8g配成1000ml溶液。v无水磷酸氢二钠8g配成1000ml溶液。v按不同比例配合得pH5.98.0的缓冲液。v等量配合的pH为6.8，最为常用。v适用的药物适用的药

67、物：阿托品、麻黄碱、后马托品、毛果芸香碱、东莨菪碱等。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂2硼酸盐缓冲液硼酸盐缓冲液（巴氏硼酸盐缓冲液）v配制1.24%的硼酸溶液、1%硼砂溶液。v按不同量配合可得pH6.79.1缓冲液。v能使磺胺类药物的钠盐溶液稳定而不析出结晶。v适用药物适用药物：盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、新福林、盐酸乙基吗啡、甲基硫酸新斯的明、水杨酸毒扁豆碱、肾上腺素和硫酸锌等。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（二）等渗调节剂（二）等渗调节剂v渗透压的调整可不必很精密。v最好将滴眼剂的渗透压调节到等渗或高渗。v常用调节剂：氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂等。v眼泪的冰点降低值与血液一样。v滴眼剂

68、等渗的计算方法见注射液。第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（三）抑菌剂（三）抑菌剂v多数滴眼剂属于多剂量制剂。关键是选用适当的抑菌剂。v术后、眼外伤用滴眼剂、眼内注射溶液，不得加抑菌剂与抗氧剂，单剂量包装。1 1对眼用抑菌剂的要求对眼用抑菌剂的要求v对眼睛无刺激性。v滴眼剂未开启时，保证抑菌。v在病人多次使用过程中达到抑菌。v在实验条件下能在1h内将金葡球菌、铜绿假单胞菌杀死。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂2常用的抑菌剂常用的抑菌剂（1）有机汞类有机汞类v硝酸苯汞硝酸苯汞：在pH67.5时作用最强，与氯化钠、碘化物、溴化物等有配伍禁忌。v硫柳汞硫柳汞：稳定性较差，日久变质。（2）季铵盐类季铵盐类：v阳离

69、子表面活性剂，抑菌力很强，很稳定。v配伍禁忌很多，pH小于5时，作用减弱，遇阴离子化合物时失效。第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（3）醇类醇类：v三氯叔丁醇三氯叔丁醇：常用，弱酸中作用好，与碱有配伍禁忌。v苯乙醇苯乙醇：配伍禁忌很少，单用效果不好，与其它类抑菌剂有协同作用。v苯氧乙醇苯氧乙醇：对铜绿假单胞菌有特殊抑菌力。第八节第八节 滴眼剂滴眼剂4）酯类酯类：尼泊金类。v常用的为羟苯酯类，即尼泊金类。v常用的有甲酯、乙酯与丙酯。v乙酯可单独使用，甲酯与丙酯常混合使用。v在弱酸中作用比较强，有一定的刺激性。第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（5）酸类酸类：v常用的为山梨酸，微溶于水，对真菌有较好的抑菌力，适用

70、于含有聚山梨酯的眼用溶液中。（6）复合抑菌剂复合抑菌剂v协同作用，效果更好。v常用复合抑菌剂：v1）苯扎氯铵+依地酸钠v2）苯扎氯铵+三氯叔丁醇+依地酸钠或尼泊金v3）苯氧乙醇+尼泊金 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（四）黏度调节剂（四）黏度调节剂v增稠剂。v合适范围：4.05.0cPasv常用增粘剂：MC、HPMC、CMC-Na，PVA、PVP等。v（五）稳定剂、增溶剂与助溶剂（五）稳定剂、增溶剂与助溶剂v增加药物的溶解度，或解决制剂的稳定性问题，在液体制剂中已经讲过。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂三、滴眼剂的制备三、滴眼剂的制备（一）不同药物的制备工艺1对于性质稳定的药物 原辅料配液、滤过 分装

71、灭菌洗瓶（塞）灭菌质量检查印字多剂量包装第八节第八节 滴眼剂滴眼剂2用于眼部手术、眼外伤的滴眼剂v小剂量小剂量：按注射剂工艺制备，用安瓿单剂量包装。v洗眼液洗眼液：按输液工艺制备，按输液单剂量包装。3对于不耐热的药物v完全按无菌操作法制备。v生产量小的滴眼剂也可按无菌操作法制备。 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（二）容器的处理（二）容器的处理v目前生产的滴眼剂大多是聚烯烃塑料制成。v塑料瓶塑料瓶先切口，洗净后甩干，必要时气体灭菌。v对氧敏感的药物可用玻璃滴眼瓶玻璃滴眼瓶。洗净后，进行干热灭菌或热压灭菌。v滴管、橡胶帽滴管、橡胶帽先经碱、酸液煮沸，洗净后煮沸灭菌。第八节第八节 滴眼剂滴眼剂（三）药物的配制、过滤、灌装v要求无菌，配制与滤过同注射剂基本一致。v热稳定的热稳定的/大生产大生产：按注射剂工艺，配制、滤过、装瓶后，用适当方法灭菌。v热不稳定的热不稳定的/小量配制小量配制：在洁净台（无菌柜）中，按无菌操作法进行配制、滤过、分装等。v灌装方法：减压灌装 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂第八节第八节 滴眼剂滴眼剂第八节第八节 滴眼剂滴眼剂210210