《聚乙二醇重组人生长激素介绍（专家咨询会0908） - YEYIN》由会员分享，可在线阅读，更多相关《聚乙二醇重组人生长激素介绍（专家咨询会0908） - YEYIN（31页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、聚乙二醇重组人生长激素聚乙二醇重组人生长激素注射液的研制与开发注射液的研制与开发长春金赛药业有限责任公司2009年8月内内 容容长效生长激素研制的必要性长效生长激素研制的必要性1PEG 化学修饰介绍化学修饰介绍2PEG-rhGH 临床前研究数据临床前研究数据3PEG-rhGH 临床试验数据临床试验数据4长效生长激素研制的长效生长激素研制的必要性必要性国内市场目前以常规重组人生长激素国内市场目前以常规重组人生长激素 (rhGH) 粉针剂粉针剂为主，临床使用存在的缺陷：为主，临床使用存在的缺陷：u需每天注射一次需每天注射一次urhGH 治疗疗程长治疗疗程长u粉剂药品溶解过程复杂，有潜在二次污染危险
2、粉剂药品溶解过程复杂，有潜在二次污染危险 导致依从性差，临床疗效不佳导致依从性差，临床疗效不佳目前生长激素使用目前生长激素使用存在的问题存在的问题u 对对rhGH 治疗的患者进行长期随访发现治疗的患者进行长期随访发现123%接受接受rhGH注射治疗的儿童患者每月会漏打至少三针注射治疗的儿童患者每月会漏打至少三针在两年的治疗期里，在两年的治疗期里，13%的儿童患者会漏打一半以上的处方剂量的儿童患者会漏打一半以上的处方剂量u临床证据临床证据2显示，显示，50%以上的患者没有严格遵守治疗方案以上的患者没有严格遵守治疗方案1. Desrosiers P, et al. Pediatr Endocrin
3、ol Rev 2005; 2 Suppl 3: 327-31.2. Smith SL, et al . Arch Dis Child. 1993; 68: 91-93 短效生长激素依从性差短效生长激素依从性差 u只需每周注射一次，从而改善患者用药依从性，提只需每周注射一次，从而改善患者用药依从性，提高药物长期疗效高药物长期疗效u临床适应症临床适应症 用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢缓慢 u给药方法与疗程给药方法与疗程 每周皮下注射一次，疗程每周皮下注射一次，疗程3月月-3年年金赛聚乙二醇化金赛聚乙二醇化rhGH 注射液注射液(PEG-rhGH)
4、聚乙二醇化学修饰介绍聚乙二醇化学修饰介绍u分子结构式分子结构式 HO-(CH2CH2O)n-H2CH2OHu分子量分子量几百几百-几万不等几万不等用用于于生生物物制制药药的的的的PEG分分子子量量通通常常在在几几百百-20000之间之间uPEG 分子特点分子特点无生物活性无生物活性无毒、免疫原性弱无毒、免疫原性弱通过肾脏或者肝脏完整的被机体清除通过肾脏或者肝脏完整的被机体清除经经FDA认证可以用于药物食品及化妆品认证可以用于药物食品及化妆品聚乙二醇聚乙二醇 (Polyethylene Glycol，PEG)性质不稳定性质不稳定易被蛋白水解酶降解易被蛋白水解酶降解体内半衰期短体内半衰期短潜在的免
5、疫原性潜在的免疫原性水溶性显著改善水溶性显著改善免疫原性降低免疫原性降低稳定性增加稳定性增加循环中滞留时间延长循环中滞留时间延长蛋白水解作用减少蛋白水解作用减少肾脏的清除率降低肾脏的清除率降低药代动力学改变药代动力学改变基因工程使多种多肽和蛋白质成为新的药物制剂基因工程使多种多肽和蛋白质成为新的药物制剂PEG 化学修饰化学修饰PEG 化学修饰可改善蛋白质性状化学修饰可改善蛋白质性状产品名称产品名称/代号代号制剂形式制剂形式适应症适应症使用方法使用方法上市时间上市时间上市国家上市国家制造公司制造公司Pegasys （ PEG-interferon alfa-2a)1在在IFNa-2a上连接上连接
6、1个个40KD的的mPEG丙型肝炎丙型肝炎每周注射每周注射1次次2002年年瑞士瑞士RochePEG-Intron (PEG-interferon alfa-2b)2在在IFNa-2b上连接上连接1个个12KD的的mPEG的的一组组合物，其中一组组合物，其中HIS34位点位点50%丙型肝炎丙型肝炎每周注射每周注射1次次2000年年美国美国Schering-PloughNeulasta (PEG-G-CSF, pegfilgrastim)3在在G-CSF的的N末端末端连接连接1个个20KD的的mPEG化疗过程中化疗过程中粒细胞减少粒细胞减少症症每疗程注射每疗程注射1次次2002年年美国美国Amg
7、enAdagen (PEG-adenosine deaminase)45KD的的mPEG连接连接儿童严重联儿童严重联合免疫缺陷合免疫缺陷疾病疾病(SCID)每周注射每周注射1次次1990年年美国美国EnzonOncaspar (PEG-aspargase)55KD的的mPEG连接连接急性淋巴细急性淋巴细胞性白血病胞性白血病每周注射每周注射1次次1994年年美国美国EnzonPEG-growth hormone receptor antagonist (Pegvisomant, Somavert )6在在GH拮抗物上连接拮抗物上连接5个个5KD的的mPEG肢端肥大症肢端肥大症每天注射每天注射1次
8、次2002年年德国德国Pfizer1. Reddy KR,et al. Hepatology 2001,33:433-43 2. Ira M. et al. Hepatology. October, 2007. 46(4): 971-9813. Holmes FA, et al. J. Clin. Oncol. 2002,20:727-731 4. Bory C, et al. Adv Exp Med Biol 1991,309A:173-1765. Graham ML. Adv Drug Deliv Rev 2003,55:1293-130 6. Trainer PJ, et al. N.
9、Engl. J. Med. 2000,342:1171-1177 PEG化药物上市情况化药物上市情况PEG-rhGH PK/PD 研究数据研究数据u在在rhGH N-末端氨基上共价末端氨基上共价结合合1分子的分子量分子的分子量约为45kDa 的分支型的分支型PEG 分子分子uPEG-rhGH 分子式：分子式：(CH2CH2O)nC1000H1544N264O305 (其其中中n=904-909 )uPEG-rhGH 分子量分子量为64.9kDau等等电点：点：5.200.20u最大吸收波最大吸收波长：277nm分子量和分子结构式分子量和分子结构式PEG-rhGHrhGH0.1mg/kg0.2m
10、g/kg0.4mg/kg0.067mg/kgTmax(h)22.209.8229.40 10.7540.80 8.393.2 1.1Cmax(ng/ml)105.24 45.37379.09 109.61920.69 293.2130.17 3.20t1/2(h)31.70 4.7032.19 4.5830.39 5.931.95 0.44AUC0-t(ng/ml.h)4544 2338250859389740622891523337MRT(h)40.86 9.1849.90 7.5360.92 7.296.20 0.39Vd/F(ml/kg)1227.61 592.64439.44 237.
11、36268.85 116.80787.59 155.71CL/F(ml/kg.h)26.97 13.869.21 4.056.31 2.93284.26 43.47PEG-rhGH 药代动力学参数药代动力学参数PEG-rhGH与常规生长激素与常规生长激素单次给药后的药代动力学比较单次给药后的药代动力学比较受试者为健康男性受试者为健康男性 ，每组，每组10例例受试者儿童受试者儿童GHD患者患者10例例方案：方案：rhGH-LA 0.2mg/kg.wk，连续，连续8次次PEG-rhGH 药代动力学参数药代动力学参数18 12 18 24 36 484205010015020025072血清血清GH
12、 浓度浓度 (ng/ml)第第8次注射后时间次注射后时间 (小时小时)300第第5次注射前次注射前第第6次注射前次注射前第第7次注射前次注射前第第8次注射前次注射前96 120168144参数参数均值均值标准差标准差半衰期半衰期27.116.30Tmax49.216.4Cmax303.9160.8Cmin25.911.6Ke0.0270.006CLF0.0090.003AUCSS23603128290.2mg/kg.wk 第第8次皮下注射后主要药代参数次皮下注射后主要药代参数PEG-rhGH 药代动力学参数药代动力学参数PEG-rhGH 的临床疗效的临床疗效u 在儿童在儿童GHD 患者中进行的
13、一项随机、多中心、开放、以患者中进行的一项随机、多中心、开放、以rhGH 注射注射液液 (赛增赛增水剂水剂) 为阳性对照药的平行对照为阳性对照药的平行对照期临床试验期临床试验u 根据根据II期研究结果选择期研究结果选择PEG-rhGH 0.2 mg/kgwk 作为治疗组剂量作为治疗组剂量u 分分2 组：试验组组：试验组(A)、阳性对照组、阳性对照组 (B) ，总疗程，总疗程6个月个月分组分组剂量剂量用药方式用药方式病人例数病人例数A组组PEG-rhGH0.2 mg/kgwk每周皮下注射一次每周皮下注射一次228B组组赛增赛增水剂水剂0.25 mg/kgwk每天皮下注射一次每天皮下注射一次115
14、PEG-rhGH III 期临床试验期临床试验u有效性指标有效性指标治疗结束时的年生长速率治疗结束时的年生长速率治疗结束时实际年龄的身高标准差积分、骨成熟情况和治疗结束时实际年龄的身高标准差积分、骨成熟情况和IGF-I、IGFBP-3u安全性指标安全性指标所有观察到的或受试者自发报告的不良事件，包括主观症所有观察到的或受试者自发报告的不良事件，包括主观症状的异常改变、异常的临床症状和生命体征、实验室及影状的异常改变、异常的临床症状和生命体征、实验室及影像学等检查结果像学等检查结果临床疗效评价指标临床疗效评价指标PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk(n=228)rhGH 0.25mg/kg.
15、wk(n=115)PSex (M/F)187/4193/220.796Age (years)11.33.511.8 3.60.247Weight (kg)23.226.4124.737.910.078Height (cm)116.612.8119.012.70.104Growth velocity (cm/year)2.260.872.250.820.928研究人群基线临床资料研究人群基线临床资料*: P0.001, compared with baselineGHD 患者治疗后身高年生长速率变化患者治疗后身高年生长速率变化PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25
16、mg/kg.wkGrwoth velocity (cm/yr)Baseline Week 4Week 13Week 2512840162024*疗疗 效效 评评 价价PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk*: P0.001, compared with baselineGHD 患者治疗后身高患者治疗后身高SDS 的变化的变化Height SDS-6-4-3-2-10-5Baseline Week 4Week 13Week 25*-7疗疗 效效 评评 价价GHD 患者治疗后患者治疗后IGF-I 的变化的变化Time (week) PEG-rhGH
17、0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk0 400 300 100 200 Serum IGF-I (ng/ml)0 41325*: P0.001, compared with baseline疗疗 效效 评评 价价GHD 患者治疗后患者治疗后IGFBP-3 的变化的变化PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk*: P0.001, compared with baseline0 4000 3000 1000 2000 Serum IGFBP-3 (ng/ml)5000 0 41325Time (week) *疗疗 效效
18、评评 价价试验组试验组 (N=228)对照组对照组(N=115)例数例数例次例次发生率发生率(%)例数例数例次例次发生率发生率(%)P全部的正全部的正/异常变化异常变化8311036.4435337.390.8580与研究药物有关的正与研究药物有关的正/异异常变化常变化486221.05222519.130.6771治疗前后实验室指标正治疗前后实验室指标正/异常总结表异常总结表安安 全全 性性 评评 价价组别组别Missing治治疗疗前后正、异常改前后正、异常改变变例数例数(%)正正/正正正正/异异异异/正正异异/异异试验组试验组11217(100.00 )0 (0.00 )0 (0.00 )
19、0 (0.00 )对对照照组组3111(100.00 )0 (0.00 )0 (0.00 )1 (100.00 )治疗前后抗治疗前后抗rhGH抗体指标变化抗体指标变化安安 全全 性性 评评 价价治疗前后甲状腺功能指标变化的组间比较治疗前后甲状腺功能指标变化的组间比较指标指标组别组别Missing 正常正常异常异常P 血血T3试验组试验组14212(99.07)2(0.93)1.000对照组对照组4110(99.10)1(0.90)血血T4试验组试验组14178(83.18)35(16.82)0.7277对照组对照组494(84.68)17(15.32)FSH试验组试验组13201(93.49)
20、14(6.51)0.943对照组对照组4104(93.69)7(6.31)安安 全全 性性 评评 价价GHD 患者治疗后患者治疗后FPG 的变化的变化PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk5.25.04.84.64.44.24.001325Time (week) Serum FPG (mmol/L)*u试验组和对照组试验组和对照组FPG水平在治疗第水平在治疗第13周、周、25周均显著高于基线水平周均显著高于基线水平(P0.01)uFPG无均在正常范围，无空腹血糖受损事件发生无均在正常范围，无空腹血糖受损事件发生u试验组和对照组之间在试验组和对照组
21、之间在3个时点均未见显著差异个时点均未见显著差异安安 全全 性性 评评 价价GHD 患者治疗后患者治疗后PG2h 的变化的变化PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk6.46.26.05.85.6Serum PG2h (mmol/L)01325Time (week) *u试验组试验组PG2h水平在治疗第水平在治疗第13周显著高于基线水平周显著高于基线水平 (P0.05)uPG2h水平均在正常范围，无糖耐量异常事件发生水平均在正常范围，无糖耐量异常事件发生u试验组和对照组之间在试验组和对照组之间在3个时点均未见显著差异个时点均未见显著差异安安 全全
22、性性 评评 价价GHD 患者治疗后患者治疗后HbA1c 的变化的变化PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk5.65.55.45.35.201325Time (week) Serum HbA1c (%)*u对照组对照组HbA1c水平在治疗水平在治疗25周后显著高于基线水平周后显著高于基线水平 (P0.05)u试验组和对照组之间在试验组和对照组之间在3个时点均未见显著差异个时点均未见显著差异安安 全全 性性 评评 价价GHD 患者治疗后空腹胰岛素浓度的变化患者治疗后空腹胰岛素浓度的变化PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.
23、25mg/kg.wk10642001325Time (week) Serum fasting insulin (mU/L)8*u空腹血清胰岛素水平在治疗第空腹血清胰岛素水平在治疗第13周、周、25周均显著高于基线水平周均显著高于基线水平 (P0.01)u试验组和对照组之间在试验组和对照组之间在3个时点均未见显著差异个时点均未见显著差异安安 全全 性性 评评 价价u局部反应局部反应 ：结节、红肿、疼痛：结节、红肿、疼痛u水钠潴留水钠潴留 ：头痛、水肿、关节痛：头痛、水肿、关节痛上述不良事件发生率和严重程度与上述不良事件发生率和严重程度与常规常规rhGH 治疗组相似治疗组相似其他不良事件其他不良事件安安 全全 性性 评评 价价
