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1、抗癌药物紫杉醇的抗癌药物紫杉醇的研究进展研究进展Seminar ISeminar I内 容l紫杉醇简介l药用紫杉醇的药源问题l药用紫杉醇的药效(水溶性)问题l未来发展方向紫杉醇简介l紫杉醇：二萜类化合物l最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离l广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症l目前主要来源于红豆杉属植物理化性质理化性质l英文名：Paclitaxel, Taxol or TMl分子式：C47H51NO4l水溶性：0.7mgmll稳定性：lpH48 稳定；lpH 8 易分解；l在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇研发过程年年
2、 代代进进 展展1958 NCI开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定1979 发表作用机制1983 临床试验1985 临床II期1991 临床III期1992 FDA批准上市紫杉醇简介紫杉醇简介NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. 独特的药理作用机制独特的药理作用机制3位与 -tubulin N末端的1-31氨基酸残基结
3、合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153紫杉醇简介紫杉醇简介市场需求市场需求 抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药销售额销售额年增长率5亿美元 理论需求量理论需求量理论需求量理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量实际销量实际销量实际销量350 kg/年紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊 图图1：国际紫杉醇原料药需求走势
4、图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇开发的关键问题l上游产业药源问题 l下游制剂产业l药效（活性、水溶性）l安全性l生物相容性药源问题红豆杉红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人药源问题解决办法（一）l人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗l寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位
5、提取 产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短 简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）l化学合成l全合成 1994年获得成功 现有六种途径l半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造药源问题解决办法（三）l生物方法生物方法
6、l组织和细胞培养l微生物发酵l生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究药效问题l紫杉醇水溶性很差0.77mM/Ll使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀药效问题解决办法（一）紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团Kingston DGI. T
7、IBTECH 1994,222-227l前药开发的要求l水溶液中稳定性l前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）修饰紫杉醇开发水溶性前药有价值的紫杉醇前药l小分子修饰的紫杉醇前药l丁二酸、戊二酸衍生物l氨基酸衍生物lN-甲基吡啶盐衍生物l水溶性高分子支载的紫杉醇前药l乙二醇（PEG）衍生物l聚甲基丙烯酸的共聚物l聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAHl脂质体l药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中l靶向给药新
8、剂型l药质体：药物通过共价键与脂质结合l提高靶向性，增加稳定性l环糊精包合l提高药物的稳定性、生物相容性l大分子结合物给药系统l利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)l提高靶向性、水溶性l聚合物（微囊、微球等）l用生物可降解聚合物包载紫杉醇l生物适应性好可生物降解紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）未来发展方向未来发展方向l紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制
9、植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一未来发展方向未来发展方向l药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发参考文献参考文献lKingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880lArturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succin
10、ylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389.lMathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151lRamesh Panchagnula, Pharmace
11、utical Aspects of Paclitaxel, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.lOberlies NH, Kroll DJCamptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEBlHe LF, Orr GA, Horwitz SBNovel molecules that interact with microtub
12、ules and have functional activity similar to Taxol (TM)Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164l元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002lDaniel Guenard, Francoise Gueritte-Voegelein, Taxol and Taxotere: Discovery, Chemistry, and Structure-Activity Relationships Acc. Chem. Res. 1993,26, 160-167 参考文献参考文献 敬请老师和同学批评指正敬请老师和同学批评指正 !谢谢谢谢!
