多发性骨髓瘤诊断与治疗

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1、多发性骨髓瘤诊断与治疗概 述n n定义：定义：定义：定义：多发性骨髓瘤（多发性骨髓瘤（MMMM）是由于单克隆浆细）是由于单克隆浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的一种恶性肿瘤。一系列临床表现的一种恶性肿瘤。n n 历史：历史：1844 Samuel Solley1844 Samuel Solley报告首例报告首例 1850 William Macintype 1850 Wi

2、lliam Macintype 和和Henry Henry Bence Jones Bence Jones发现本周氏蛋白尿发现本周氏蛋白尿 1873 J.von Rustizky1873 J.von Rustizky提出提出MMMM病名病名 1935 1935 发现和认识蛋白电泳发现和认识蛋白电泳 M M峰峰 MM MM 的流行病学的流行病学n n发病率发病率发病率发病率: : : : 约占全部肿瘤的约占全部肿瘤的1 1，血液肿瘤的，血液肿瘤的1010。 美国：白人美国：白人 4/104/10万，黑人万，黑人 10/1010/10万以上万以上 欧洲：欧洲：2.53.0/102.53.0/10万

3、万 亚洲：亚洲：1.0/101.0/10万左右万左右 中国：无确切资料，可能在中国：无确切资料，可能在1.0-2.0/101.0-2.0/10万左右万左右n n 发病年龄：发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率老年病，随着年龄增加发病率 欧美：欧美：高峰高峰 65657070岁，中位年龄岁，中位年龄 6868岁岁 中国：高峰中国：高峰 55556565岁，中位年龄岁，中位年龄 5757岁岁n n 男女比例：男女比例：男性：女性约为男性：女性约为2-2.5:12-2.5:1多发性骨髓瘤的主要临床表现多发性骨髓瘤的主要临床表现/ /并发并发症症 单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋

4、白免疫缺陷感染骨痛贫血，出血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性血清蛋白电泳或尿蛋血清蛋白电泳或尿蛋白电泳中的单白电泳中的单株峰株峰骨髓瘤特征性表现骨髓瘤细胞骨髓瘤细胞溶骨性病变溶骨性病变骨质疏松骨质疏松多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏多发性骨髓瘤的髓外侵润（髓外浆细胞瘤）多发性骨髓瘤的髓外侵润（髓外浆细胞瘤）有症状骨髓瘤诊断标准 血清和血清和血清和血清和/ / / /或尿中有或尿中有或尿中有或尿中有M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤n n通

5、常以通常以10% 10% 为标准为标准 相关器官或组织受损相关器官或组织受损相关器官或组织受损相关器官或组织受损非分泌型骨髓瘤诊断标准 IFIFIFIF法血清和法血清和法血清和法血清和/ / / /或尿中无或尿中无或尿中无或尿中无M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞10%10%10%10%，或者浆细胞瘤，或者浆细胞瘤，或者浆细胞瘤，或者浆细胞瘤 ROTIROTIROTIROTI 免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆

6、细胞内为单克隆免疫球蛋白克隆免疫球蛋白克隆免疫球蛋白克隆免疫球蛋白 Initial Diagnostic Evaluationn nHistory and physical History and physical examinationexaminationn nBlood workupBlood workupn nCBC with differential and CBC with differential and platelet countsplatelet countsn nBUN, creatinineBUN, creatininen nElectrolytes, calcium,

7、 Electrolytes, calcium, albumin, LDHalbumin, LDHn nSerum quantitative Serum quantitative immunoglobulinsimmunoglobulinsn nSerum protein electrophoresis Serum protein electrophoresis and immunofixationand immunofixationn n 2 2-microglobulin-microglobulinn nSerum free light chain assaySerum free light

8、 chain assayn nUrineUrinen n24-hr protein 24-hr protein n nProtein electrophoresisProtein electrophoresisn nImmunofixation Immunofixation electrophoresiselectrophoresisn nOtherOthern nSkeletal surveySkeletal surveyn nUnilateral bone marrow Unilateral bone marrow aspirate and biopsy evaluation aspira

9、te and biopsy evaluation with immunohistochemistry with immunohistochemistry or flow cytometry, or flow cytometry, cytogenetics, and FISHcytogenetics, and FISHn nMRI as indicatedMRI as indicatedNCCN Practice Guidelines. V.1.2011. IMWG Classification of Active MMHigh Risk (25%)n nFISHn nDel 17pDel 17

10、pn nt(4;14)*t(4;14)*n nt(14;16)t(14;16)n nCytogenetic deletion 13qStandard Risk (75%)*All others, including: HyperdiploidyHyperdiploidy t(11;14)t(11;14) t(6;14)t(6;14)Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221.Munshi N, et al. Blood. 2011;117

11、:4696-4700*Patients with t(4;14), 2-M 4 mg/L and Hb 10 g/dL may have intermediate-risk disease.多发性骨髓瘤的分型多发性骨髓瘤的分型 n nIgGIgG型型 40405050，血中具有较高，血中具有较高 M M蛋白水平，免疫球蛋蛋白水平，免疫球蛋白水平很高，易于感染，肿瘤相对生长缓慢，高钙血白水平很高，易于感染，肿瘤相对生长缓慢，高钙血症和淀粉样变少见。症和淀粉样变少见。n nIgAIgA型型 15152020高粘滞血症高钙血症感染和淀粉样变少高粘滞血症高钙血症感染和淀粉样变少见，髓外浸润较常见，预后

12、较见，髓外浸润较常见，预后较IgGIgG型差型差 n n轻链型轻链型 20%20%，以，以轻链居多易并发肾功能不全，骨骼损害轻链居多易并发肾功能不全，骨骼损害严重，病程进展较迅速，预后较严重，病程进展较迅速，预后较IgGIgG型和型和IgAIgA型差型差 多发性骨髓瘤的分型多发性骨髓瘤的分型 n nIgDIgD型型 国外在国外在1 13 3，我国比例在，我国比例在5 51010。此型患。此型患者发病年龄偏轻，以者发病年龄偏轻，以5050岁以下男性多见，易出现肝脾岁以下男性多见，易出现肝脾肿大，淀粉样变常见，多数患者有本周氏蛋白尿，轻肿大，淀粉样变常见，多数患者有本周氏蛋白尿，轻链成分主要为链成

13、分主要为，易合并高钙血症和肾功能不全，骨，易合并高钙血症和肾功能不全，骨质硬化多见，生存期短，预后不良。质硬化多见，生存期短，预后不良。n nIgMIgM型型 易出现高粘滞血症易出现高粘滞血症 n n双克隆型或多克隆型双克隆型或多克隆型 0.50.52.5%2.5%，临床表现无明显的特殊性。，临床表现无明显的特殊性。n nIgE IgE 型型 罕见罕见 Durie Durie 和和SalmonSalmon分期标准分期标准(1975)(1975)分期分期 瘤细胞数瘤细胞数 分期标准分期标准I期期 100g/dl；2）血清钙正常）血清钙正常 3）X线无溶骨病变；线无溶骨病变； 4）IgG50g/L

14、；IgA30g/L 轻链型：轻链型： 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3）进展性溶骨性病变）进展性溶骨性病变 4） IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿轻链型尿轻链型 12g/24hA:血肌苷血肌苷 2.0mg/dlGreipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.分期与预后的关系分期与预后的关系n n三期间有显著的生三期间有显著的生存差异存差异 (P (P 4 无无13q-; t (4;14); 17p缺失缺失 血清血清2M .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD)M

15、yeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:38326 年年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527 项随机试验项随机试验; 6633名患者名患者常规化疗OS：联合化疗 vs MP方案MPMP与多药联合化疗的比较与多药联合化疗的比较ASCTASCT与常规化疗的比较与常规化疗的比较n n 临床效果 IFMIFM随机对照研究随机对照研究随机对照研究随机对照研究: N=200, : N=200, 随访随访随访随访7 7年年年年 ASCT CTASCT CT CR 38 CR 38 1414 EFS

16、 16% 8%EFS 16% 8% OS 43 OS 43 2525 非随机对照：非随机对照：非随机对照：非随机对照：初治反应率初治反应率75759090， CR 20CR 206060 ASCT vs CT in MMAttal M, et al. N Engl J Med. 1996;335:91-97.ASCTASCT明显提高明显提高MMMM的的CRCR和生存和生存单次与双次单次与双次ASCTASCT治疗治疗MMMM比较比较（N Engl J Med 2003;349:2495-502）传统治疗模式传统治疗模式初治诱导治疗初治诱导治疗常规化疗常规化疗适合移植者适合移植者非烷化剂药物非烷化

17、剂药物不适合移植者不适合移植者 烷化剂药物烷化剂药物移植患者移植患者短程诱导治疗短程诱导治疗（糖皮质激素）（糖皮质激素）大剂量化疗大剂量化疗（烷化剂）（烷化剂）非移植患者非移植患者长期低剂量长期低剂量 烷化剂烷化剂 + 糖皮质激素糖皮质激素 移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者：长期烷化剂治疗非移植患者：长期烷化剂治疗12 -1812 -18个月个月传统治疗的目标和策略传统治疗的目标和策略n n 治疗目标n n 获得缓解获得缓解获得缓解获得缓解( ( ( (疾病控制疾病控制疾病控制疾病控制) ) ) )，达到本次治疗的平台期，达到本次治疗

18、的平台期，达到本次治疗的平台期，达到本次治疗的平台期n n 并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度n n 治疗策略n n 适合移植者适合移植者适合移植者适合移植者 “ “干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗” ”的地位在于：是获得缓解的地位在于：是获得缓解的地位在于：是获得缓解的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段和延长缓解持续时间的重要手段和延长缓解持续时间的重要手段和延长缓解持续时间的重要手段n n 不适合移植者不适合移植者不适合移植者不适合移植者烷化剂

19、治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18181818个月个月个月个月多发性骨髓瘤治疗的新型药物多发性骨髓瘤治疗的新型药物n nClass I: 糖皮质激素n nClass II: 细胞毒性药物 n n烷化剂药物烷化剂药物 长期低剂量给药长期低剂量给药 或或 大剂量大剂量n n蒽环类抗生素蒽环类抗生素 短期使用短期使用n nClass III: 免疫调节药物n nClass IV: 蛋白酶体抑制剂MM治疗的两治疗的两类新型药物类新型药物新型药物的应用显著提

20、高了新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率率和总缓解率治疗多发性骨髓瘤的新药 沙利度胺沙利度胺 硼替佐米硼替佐米 雷利度胺雷利度胺 （反应停）（反应停） （万珂）（万珂）反应停及反应停联合方案治疗反应停及反应停联合方案治疗R/RMMStudyStudyRegimenRegimenNo. No. of Ptsof PtsORORR RCR CR ( (No. of Pts)No. of Pts)Singhal, 1999Singhal, 1999Thalidomide 200-800 mg/dayThalidomide 200-800 mg/day848432%32%2 2Barlogie,

21、2001Barlogie, 2001Thalidomide 200-800 mg/dayThalidomide 200-800 mg/day16916937%37%3 3Kumar, 2003Kumar, 2003Thalidomide 200-800 mg/dayThalidomide 200-800 mg/day323231%31%0 0Richardson, 2004Richardson, 2004Thalidomide 200-600 mg/dayThalidomide 200-600 mg/day303043%43%0 0Dimopoulos, 2001Dimopoulos, 200

22、1Thalidomide 200-400 mg + Thalidomide 200-400 mg + Dexamethasone 20 mgDexamethasone 20 mg444455%55%0 0Palumbo, 2001Palumbo, 2001Thalidomide 100 mg + Thalidomide 100 mg + Dexamethasone 40 mgDexamethasone 40 mg777766%66%2 2Dimopoulos, 2004Dimopoulos, 2004Thalidomide/Dexamethasone/ Thalidomide/Dexameth

23、asone/ CyclophosphamideCyclophosphamide535360%60%3 3Garcia-Sanz, 2004Garcia-Sanz, 2004Thalidomide/Dexamethasone/ Thalidomide/Dexamethasone/ CyclophosphamideCyclophosphamide494968%68%5 5沙利度胺一线治疗沙利度胺一线治疗MM MDACC MAYO ECOG方案 TD DT TD D病例数 130 50 103 107PR(%) 69 64 69* 51* DVT 24 5# 18 3* P0.05, # * P0.

24、05, # 应用抗凝治疗预防应用抗凝治疗预防MP vs. MPT 在新诊断老年在新诊断老年MMMM中的疗效中的疗效方案方案方案方案N NPFS(PFS(月月月月) )P P值值值值OS(OS(月月月月) )P P值值值值MPMP19119117.21.517.21.5 0.0001 5656以雷利度胺为基础的一线化疗方案以雷利度胺为基础的一线化疗方案研究研究研究研究病例数病例数病例数病例数方案方案方案方案CR/nCRCR/nCRCRCRPRPR参考文献参考文献参考文献参考文献RajkumarRajkumar9999Thal+DexThal+Dex4%4%63%63%JCO 2006JCO 20

25、06RajkumarRajkumar3434Lenal+DexLenal+Dex38%38%91%91%Blood Blood 20052005NiesvizkyNiesvizky3535Lenal+Dex+ClaLenal+Dex+Clar r36%36%86%86%ASH 2005ASH 2005蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂硼替佐米硼替佐米NFkBIkBUbiquitinVCAM-1VEGFIL-6硼替佐米单药治疗硼替佐米单药治疗R/RMM研究项目研究项目研究项目研究项目例数例数例数例数 ORRORRCR/CR/nCRnCROSOS(Ms)(Ms)TTPTTP(Ms)(Ms)DORDOR(

26、Ms)(Ms)SUMMIT, SUMMIT, 2003, 20062003, 200619319328%28%10%10%17177 712.712.7CREST, CREST, 20042004535338%*38%* 4%*4%*Not Not ReachedReached11*11* 13.7*13.7* 30%30% 11%11% 26.726.7 7 79.59.5Richardson. N Engl J Med. 2003;248:2609; Richardson. Cancer. 2006;106:1316;Jagannath. Br J Haematol. 2004;127:1

27、65.研究研究N N方案方案CR/nCRCR/nCRCR+PRCR+PR干细胞干细胞干细胞干细胞 收集收集收集收集参考文献参考文献JagannathJagannath4949Bort +/- DexBort +/- Dex18%18%88%88%YesYesASH 2006ASH 2006HarousseauHarousseau4848Bort + Dex Bort + Dex 21%21%67%67%YesYesHematol Hematol 20062006OrlowskiOrlowski2929Bort/PLDBort/PLD28%28%80%80%YesYesASH 2006ASH 2

28、006OakerveeOakervee2121PADPAD29%29%95%95%YesYesBrJH 2005BrJH 2005JakubowiakJakubowiak2828Bort/PLD/ DexBort/PLD/ Dex32%32%89%89%YesYesASH 2006ASH 2006硼替佐米联合化疗显著提升CR率研究研究研究研究病例病例病例病例方案方案方案方案CR/nCRCR/nCRCR+PRCR+PR参考文献参考文献参考文献参考文献IFM90IFM90100100Autograft x 1Autograft x 138%38%81%81%NEJM 1996NEJM 1996Ch

29、ildChild200200Autograft x 1Autograft x 144%44%86%86%NEJM 2003NEJM 2003IFM94IFM94200200Autograft x 1Autograft x 142%42%84%84%NEJM 2003NEJM 2003200200Autograft x 2Autograft x 250%50%88%88%OakerveeOakervee2121PAD/PAD/Autograft x 1Autograft x 157%57%95%95%BrJH 2005BrJH 2005HarousseauHarousseau4242Bort/D

30、ex/Bort/Dex/Autograft x 1Autograft x 154%54%90%90%ASCO 2005ASCO 2005新药联合移植的疗效更佳MM的新治疗模式的新治疗模式初发诱导治疗初发诱导治疗+ 新型药物新型药物移植移植年龄年龄65岁岁非移植非移植年龄年龄65岁岁+ 新型药物新型药物Bort + Dex, PADLen + DexTD, VTD治疗目标：治疗目标：CRSCT 作为巩固治疗的手段作为巩固治疗的手段+ 新型药物新型药物MPTMPVMPR治疗目标：治疗目标：CR注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药多发性骨髓瘤的维持治疗多发性骨髓瘤的维持治疗n n沙利度胺

31、n n雷利度胺n n万珂对症支持治疗对症支持治疗n n贫血的治疗n n骨病的治疗n n肾病的治疗n n高钙血症的治疗贫血治疗贫血治疗n n将血色素提高到110120g/L对生活质量的提高最显著。高钙血症高钙血症n n水化/速尿n n双磷酸盐n n激素和/或降钙素骨病骨病n n双磷酸盐：双磷酸盐： 所有有骨病变者均可应用 冒烟型和型MM处于临床试用 长期应用者须监测肾功能n n放疗：放疗：1030 Gy 难控制、接近病理性骨折及脊髓压迫的疼痛 控制照射部位n n外科会诊：椎体整形术外科会诊：椎体整形术肾功能不全治疗肾功能不全治疗n n化疗n n透析总结：总结：MM的总体治疗策略的总体治疗策略诱导:VADorVDD沙利度胺沙利度胺+地塞米松地塞米松MPorMPT大大剂量化量化疗强的松的松/地塞米松地塞米松沙利度胺沙利度胺+地塞米松地塞米松诱导巩固维持雷雷诺度胺度胺+地塞米松地塞米松硼替佐米硼替佐米+地塞米松地塞米松硼替佐米硼替佐米+阿霉素阿霉素硼替佐米硼替佐米/环磷磷酰胺胺/地塞地塞米松米松MPR其他组合二次移植二次移植自体自体+新新药巩固巩固雷雷诺度胺度胺+地塞米松地塞米松硼替佐米硼替佐米组合合其他其他或无维持初始治疗谢谢！