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1、第五章第五章 试验性研究试验性研究第一节第一节 概概 述述一、含义一、含义 试试验验研研究究是是临临床床科科研研方方法法的的一一个个重重要要研研究究类类型型，它它是是按按随随机机分分配配的的原原则则将将研研究究对对象象分分为为研研究究组组与与对对照照组组。最最大大用用途途就就是是能能强强有有力力地地检检验验各各种种类类型型的的假设。通常分为现场试验和临床试验。假设。通常分为现场试验和临床试验。 二、特点二、特点（1）必须设立对照组。）必须设立对照组。（2）研究对象必须采用随机分组的方法。）研究对象必须采用随机分组的方法。（3）干预措施是人为施加的。）干预措施是人为施加的。(4)研研究究方方向向
2、是是前前瞻瞻性性的的，即即是是从从“因因”到到“果果”的研究。的研究。(5)多采用盲法收集资料。多采用盲法收集资料。 三、优、缺点三、优、缺点(一一)优点优点(1)研研究究者者可可以以按按照照研研究究设设计计，对对所所选选择择研研究究对对象象的的条条件件、暴暴露露、干干预预措措施和结果分析进行标准化。施和结果分析进行标准化。 (2)通通过过随随机机分分配配，将将研研究究对对象象随随机机地地分分到到试试验验组组和和对对照照组组中中去去，平平衡衡了了试试验验组组和和对对组组中中已已知知的的和和未未知知的的混混杂杂因因素素，从从而提高了两组的可比性。而提高了两组的可比性。 (3)在在一一般般情情况况
3、下下，试试验验组组和和对对照照组组样样本本量大致相等，故有较高的统计学效力。量大致相等，故有较高的统计学效力。 (4)由由于于试试验验组组和和对对照照组组研研究究时时间间同同步步，外外来来因因素素的的干干扰扰对对两两组组同同时时起起作作用用，故故对结影响较小。对结影响较小。 (5)由于试验组和对照组的结果可以在研由于试验组和对照组的结果可以在研究结束时观察到，故可以确定干预措施究结束时观察到，故可以确定干预措施的并症或不良反应的发生情况。的并症或不良反应的发生情况。 (二二)缺点缺点 (1)设设计计和和实实施施较较为为复复杂杂，实实际际工工作作中中有时难以办到。有时难以办到。 (2)对研究对象
4、的有关条件控制过严。对研究对象的有关条件控制过严。 (3)当当施施加加效效果果未未知知的的干干预预措措施施时时，应应该有医学伦理上考虑。该有医学伦理上考虑。 第二节第二节 现场试验现场试验现场试验，又称人群试验或干预试验。现场试验，又称人群试验或干预试验。它以社区人群为主要研究对象。按它以社区人群为主要研究对象。按照设计原理可分为随机化对照试验照设计原理可分为随机化对照试验和类试验两种类型。和类试验两种类型。 一、设计原理与使用范围一、设计原理与使用范围 (一一)设计原理设计原理 现场试验是指在一个社区人群中随现场试验是指在一个社区人群中随机抽取一定数量的人群作为研究对机抽取一定数量的人群作为
5、研究对象，按照随机配的原则，将研究对象，按照随机配的原则，将研究对象随机分为试验组和对照组。象随机分为试验组和对照组。 (二二)适用范围适用范围(1)用于人群中某项预防措施的效果评用于人群中某项预防措施的效果评价。如预防接种、药物预防效果、健价。如预防接种、药物预防效果、健康教育的果评价等等。康教育的果评价等等。 (2)用于疾病的病因学研究。如人为地用于疾病的病因学研究。如人为地消除或控制某种可疑致病因素后，观消除或控制某种可疑致病因素后，观察比较某种疾病的发生情况。察比较某种疾病的发生情况。 二、现场试验的设计与实施二、现场试验的设计与实施(一一)研究现场的选择研究现场的选择 (1)所进行试
6、验的单位或社区人口应所进行试验的单位或社区人口应相对稳定，流动性小，人口的数量相对稳定，流动性小，人口的数量和特征能满足研究的要求。和特征能满足研究的要求。(2)在进行预防措施效果评价时，应选在进行预防措施效果评价时，应选择具有较高而稳定发病率的地区，择具有较高而稳定发病率的地区，以保证在试验结束时，试验组有足以保证在试验结束时，试验组有足够的患者，便于进行流行病学效果够的患者，便于进行流行病学效果评价。评价。(3)在在评评价价疫疫苗苗效效果果时时，应应选选择择近近期期内内未发生过该病流行的地区。未发生过该病流行的地区。(4)现现场场应应具具备备一一定定的的医医疗疗条条件件，卫卫生生保保健健机
7、机构构健健全全，各各种种常常规规登登记记记记录录较为完善。较为完善。(5)当地领导重视，政府支持，群众的当地领导重视，政府支持，群众的依从性高依从性高 。 (二二)研究对象的选择研究对象的选择 研研究究对对象象是是指指从从符符合合研研究究要要求求的的一一组组人人群群中中随随机机抽抽取取的的一一个个样样本本。研研究对象是根据研究目的确定的。究对象是根据研究目的确定的。 遵循以下的原则：遵循以下的原则：1从从干干预预可可能能有有效效的的人人群群中中选选择择研研究对象究对象 。2选选择择预预期期发发病病率率较较高高的的人人群群作作为为研究对象。研究对象。3已已知知干干预预措措施施对对其其有有害害的的
8、人人群群不不能能作为研究对象。作为研究对象。 4选择高依从性的人群作为研究对象。选择高依从性的人群作为研究对象。 (三三)样本量的估计样本量的估计 现场研究，由于涉及到现场人群，工现场研究，由于涉及到现场人群，工作量较大，必须对样本量进行估计。作量较大，必须对样本量进行估计。样本量过小，会降低研究的效力，得样本量过小，会降低研究的效力，得不出研究的结果；样本量过大，则导不出研究的结果；样本量过大，则导致不必要的人力、物力、时间的浪费。致不必要的人力、物力、时间的浪费。 估计样本量大小的主要决定因素为：估计样本量大小的主要决定因素为：某疾病在一般人群中的发生率；某疾病在一般人群中的发生率；试验组
9、与对照组某些特征差异的试验组与对照组某些特征差异的大小；大小；检验的显著性水平和检验检验的显著性水平和检验效力效力(1p)；拟采用单侧或双侧拟采用单侧或双侧检验等。检验等。 1计数资料样本量大小的值计数资料样本量大小的值 计数资料样本量大小估计公式为：计数资料样本量大小估计公式为：式式中中pc为为对对照照组组发发生生率率，p1为为试试验验组组发生率发生率例例：设设对对照照组组年年发发病病率率为为20，试试验验组组年年发发病病率率为为15，每每名名对对象象观观察察1年年。=005，=01，本研究为双侧检验，计算样本量。本研究为双侧检验，计算样本量。 查正态分布的分位数表得：查正态分布的分位数表得
10、：Z为为水平标准正态差。水平标准正态差。z为为1-水平水平相应的标准正态差。相应的标准正态差。N为计算出的样为计算出的样本数。本数。 即每组样本量约为即每组样本量约为1210人。人。 2计量资料的样本大小计量资料的样本大小 为估计标准差，为估计标准差，d为两连续变量之差。为两连续变量之差。 例：设某药物可能使试验组血清胆固例：设某药物可能使试验组血清胆固醇水平比对照组低醇水平比对照组低10mgd1，根据根据文献资料，文献资料，约为约为50mg/dl，本研究本研究为双侧检验，为双侧检验，=0.05，=0.1，试计试计算每组样本数。算每组样本数。 代人公式，得：代人公式，得：N=2（1.96+1.
11、282）2（50）2/（10）2=525 每组样本量约为每组样本量约为525人，总样本量为人，总样本量为1050人。人。 (四四)随机化选择研究对象随机化选择研究对象 在现场试验中，随机化的概念包括两个在现场试验中，随机化的概念包括两个方面的内容。一为随机抽样，是指每个方面的内容。一为随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；二为随机分组，即所有的研究对象象；二为随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。都有同等的概率被分到试验组或对照组。 常用的随机化分组的方法有以下常用的随机化分组的方法有以下3种：种： (1)简单随机分组
12、简单随机分组可可将将选选取取的的研研究究对对象象，用用抽抽签签或或使使用用随随机机数数字字表表的的方方法法，将将研研究究对对象象随随机地分成试验组和对照组。机地分成试验组和对照组。 (2)分层随机分组分层随机分组 先按照研究对象的特征，如年龄、先按照研究对象的特征，如年龄、性别、病种、病程等可能产生混杂性别、病种、病程等可能产生混杂作用的因素将研究对象分层，然后，作用的因素将研究对象分层，然后，再在每个层中将研究对象随机地分再在每个层中将研究对象随机地分为试验组和对照组。为试验组和对照组。 (3)整群随机分组整群随机分组以以家家庭庭、学学校校、医医院院、乡乡村村、街街道道等等为为单单位位，随随
13、机机地地将将各各个个单单位位分分成成试试验单位和对照单位。验单位和对照单位。 (五五)盲法盲法 盲法是指研究对象或研究者不知道盲法是指研究对象或研究者不知道研究的分组情况，也就是不知道某研究的分组情况，也就是不知道某研究对象到底接受什么样的干预。研究对象到底接受什么样的干预。 1公开公开 也称公开试验。即研究者和研究对象均也称公开试验。即研究者和研究对象均知道分组情况。如比较手术治疗与药物知道分组情况。如比较手术治疗与药物治疗的效果时，对照组不可能使用假手治疗的效果时，对照组不可能使用假手术来掩饰。优点是易于实施，易发现问术来掩饰。优点是易于实施，易发现问题及时处理。缺点是易产生观察性偏倚。题
14、及时处理。缺点是易产生观察性偏倚。 2单盲单盲即即研研究究者者或或研研究究对对象象有有一一方方不不知知道道研研究究的的分分组组情情况况。它它的的优优点点是是易易于于实实施，可有效地避免观察性偏倚。施，可有效地避免观察性偏倚。3. 双盲双盲 即研究对象和研究者均不知道每个即研究对象和研究者均不知道每个研究对象的分组情况。优点是可以研究对象的分组情况。优点是可以避免研究者和研究对象所造成的偏避免研究者和研究对象所造成的偏倚。缺点是方法复杂，较难实施。倚。缺点是方法复杂，较难实施。 4三盲三盲 是双盲试验的扩展，是指研究对象、是双盲试验的扩展，是指研究对象、研究者及资料分析人员均不了解研研究者及资料
15、分析人员均不了解研究分组情况，能更客观地评价反应究分组情况，能更客观地评价反应变量。缺点很难及时处理。变量。缺点很难及时处理。 (六六)安慰剂的使用安慰剂的使用 一种为一种为消极安慰剂消极安慰剂，是一种外表形状，是一种外表形状与所试药物相似，但不对研究有影响。与所试药物相似，但不对研究有影响。另一种称为另一种称为积极安慰剂积极安慰剂，它又叫标准，它又叫标准药，是指具有明确的、公认的疗效而药，是指具有明确的、公认的疗效而且最常使用的一种处理或干预措施。且最常使用的一种处理或干预措施。 (七七)对研究中的人为干预措施的要求对研究中的人为干预措施的要求 现现场场试试验验因因涉涉及及面面广广，参参加加
16、人人员员多多，在在实实施施时时应应特特别别谨谨慎慎。一一般般认认为为，人为的干扰措施应符合下列条件。人为的干扰措施应符合下列条件。1安全安全 现场试验属于实验性研究的一种，它现场试验属于实验性研究的一种，它必须对研究群组施予干预措施。这种必须对研究群组施予干预措施。这种措施应首先保证对人安全、无害。安措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。也可根据预试验的情况来确定。 2符合伦理符合伦理 现场试验的研究对象是人群，所以现场试验的研究对象是人群，
17、所以必须考虑伦理问题。国际上关乎医必须考虑伦理问题。国际上关乎医学研究中的伦理问题已在学研究中的伦理问题已在Helsingen（赫尔辛基）宣言中详述。赫尔辛基）宣言中详述。 包括内容：包括内容：(1)研研究究必必须须符符合合科科学学原原理理，具具备备良良好好的的实实验验室室条条件件、动动物物实实验验基基础础及及充充分分的科学文献知识。的科学文献知识。 (2)研究计划必须提交伦理委员会审查。研究计划必须提交伦理委员会审查。 (3)要要求求研研究究对对患患者者产产生生的的利利益益大大于于社会、和科学的利益。社会、和科学的利益。(4)患者有权同意或拒绝参加研究。患者有权同意或拒绝参加研究。 (5)研
18、研究究中中，一一旦旦发发现现危危害害性性超超过过所所得得利益，应该立即中止研究。利益，应该立即中止研究。 3可接受性可接受性 应考虑到群众的可接受性。应考虑到群众的可接受性。 4简便易行简便易行 不易开展操作复杂的检测工作。不易开展操作复杂的检测工作。 5经济经济 用较少费用获得较大的利益。用较少费用获得较大的利益。 (八八)观察指标的确定观察指标的确定 观察指标应符合下列要求：观察指标应符合下列要求： 1特异性特异性 2要有时间界限要有时间界限 3可测量性可测量性 4. 可重复性可重复性 (九九)现场试验中常用的指标现场试验中常用的指标1评价治疗效果的主要指标评价治疗效果的主要指标(1)有效
19、率有效率有有效效率率=治治疗疗有有效效例例数数治治疗疗的的总总例例数数*100(2)治愈率治愈率治愈率治愈率=治愈人数治愈人数治疗例数治疗例数*100(3)N年生存率年生存率 N年年生生存存率率=N年年存存活活的的病病例例数数随随访访满满N年的病例数年的病例数*1002评价预防措施效果的主要指标评价预防措施效果的主要指标 (1)保护率。保护率。 保保护护率率=(对对照照组组发发病病率率-试试验验组组发发病病率率)对照组发病率对照组发病率*100(2)效果指数。效果指数。 效果指数效果指数=对照组发病率对照组发病率试验组发病试验组发病率率*100 (十十)研究中的标准化问题研究中的标准化问题1研
20、究方法的标准化研究方法的标准化 在现场试验研究中，所使用的物理在现场试验研究中，所使用的物理的、化学的、生物的检测方法都需的、化学的、生物的检测方法都需要明确地规定和详细地说明，所使要明确地规定和详细地说明，所使用的问卷也应该尽可能地标准化。用的问卷也应该尽可能地标准化。 2诊断标准和观察指标的标准化诊断标准和观察指标的标准化 在现场试验中，对疾病的诊断标准应在现场试验中，对疾病的诊断标准应该明确，并且尽可能地标准化。最好该明确，并且尽可能地标准化。最好使用国内或国际上统一的分类标准或使用国内或国际上统一的分类标准或诊断标准，以便与他人的研究结果相诊断标准，以便与他人的研究结果相比较。各种观察
21、指标应客观、统比较。各种观察指标应客观、统 一。一。3测量方法的标准化测量方法的标准化在在同同一一研研究究中中，要要求求尽尽量量使使用用同同一一厂厂家家、同同一一品品牌牌及及同同一一批批号号的的试试剂剂。在在研研究究开开始始前前对对各各种种检检测测仪仪器器应应该该进进行行校校正正，尽尽量量在在相相同同的的或或相相似似的的条条件件下下对对样样本本进进行行检检测测。同同时时，应应该该对对研研究究人人员员进进行行统统一一培训，统一调查方法，统一判断标准。培训，统一调查方法，统一判断标准。三、常见的偏倚三、常见的偏倚最常见的偏倚是无应答偏倚和失访偏最常见的偏倚是无应答偏倚和失访偏倚。倚。 四、研究实例
22、四、研究实例 氟化钠预防龋齿的人群试验氟化钠预防龋齿的人群试验 为了最后确定氟化钠与龋齿的关系，探为了最后确定氟化钠与龋齿的关系，探索饮水中人工加入索饮水中人工加入1*10-6氟化钠对龋齿氟化钠对龋齿的效果及其安全性，的效果及其安全性，Ast及其同事们在及其同事们在纽约开展了一项为期纽约开展了一项为期10年的人群试验。年的人群试验。 Newburgh和和Kingston是纽约的两个集镇。是纽约的两个集镇。两镇人口各有两镇人口各有30000左右，年龄、性别、左右，年龄、性别、肤色构成基本相同。两镇相距仅肤色构成基本相同。两镇相距仅30英里，英里，均位于哈得逊河畔，气候、水土诸地理均位于哈得逊河畔
23、，气候、水土诸地理条件类似。居民饮水均取自哈得逊河，条件类似。居民饮水均取自哈得逊河，河水含氟浓度均为河水含氟浓度均为1*10-7以下以下 。在试验之前，在试验之前，Ast曾组织有经验的医师曾组织有经验的医师对两镇儿童的牙齿和健康状况进行对两镇儿童的牙齿和健康状况进行检查。牙齿受检对象为检查。牙齿受检对象为6-12周岁儿童，周岁儿童，两镇各检查了两镇各检查了3200名。名。 健康状况检查的受检对象是婴儿至健康状况检查的受检对象是婴儿至9周周岁儿童，两镇各约岁儿童，两镇各约500名，以后对新名，以后对新生儿逐年进行健康检查与登记。牙生儿逐年进行健康检查与登记。牙检、健康体检结果两镇无明显差异。检
24、、健康体检结果两镇无明显差异。见表见表5-2。 Ast设设Newburgh镇为试验区，镇为试验区，Kingston镇作为对照区。试验区从镇作为对照区。试验区从1945年年5月起通过该镇供水系统加入月起通过该镇供水系统加入氟化钠，使之保持氟化钠，使之保持1*10-6。对照区不。对照区不加任何措施，继续饮用含氟低于加任何措施，继续饮用含氟低于l*10-7的河水。的河水。 1955年年6月，对两镇儿童进行齿病和健月，对两镇儿童进行齿病和健康状况复查。结果表明：在康状况复查。结果表明：在69周岁周岁中，中，New-burgh镇每镇每100名儿童的恒名儿童的恒齿患龋齿数为齿患龋齿数为98.4，而，而Ki
25、ngston镇每镇每100名儿童的恒齿患龋齿数为名儿童的恒齿患龋齿数为233.70 。 N镇比镇比K镇低镇低579 。1012、1314及及16岁组，岁组，N镇比镇比K镇的患镇的患龋齿数相应地低龋齿数相应地低53、47.9和和40.9。根根据据为为期期10年年的的干干预预试试验验，Ast认认为为：有有充充分分证证据据说说明明，氟氟化化物物是是抑抑制制龋龋齿齿发发生生的的重重要要因因素素，饮饮水水中中含含1*10-6氟氟化化钠钠可可以有效地降低龋齿的发病率。以有效地降低龋齿的发病率。 五、类试验五、类试验一一个个完完整整的的现现场场研研究究应应具具备备实实验验性性研研究究的的4个个基基本本特特点
26、点，即即设设立立对对照照、随随机机分分组组、人人为为干干预预、前前瞻瞻追追踪踪。如如果果一一项项试试验验研研究究缺缺少少其其中中任任何何一一个个特征，这种实验就称为类试验。特征，这种实验就称为类试验。类试验按其有无对照可分为两类：类试验按其有无对照可分为两类： (一一)不设对照的类试验不设对照的类试验 完全自身对照。它是指同一受试完全自身对照。它是指同一受试者接受干预措施前后的比较。者接受干预措施前后的比较。 与已知的不给措施的结果比较。与已知的不给措施的结果比较。例例如如，我我国国携携带带HBsAg的的母母亲亲发发生生乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒母母婴婴传传播播几几率率平平均均为为40-50。在
27、在现现阶阶段段，如如果果欲欲观观察察乙乙型型肝肝炎炎疫疫苗苗阻阻断断母母亲亲传传播播的的效效果果，不不一一定定要要设设立立对对照照组组，可可将将实实验验结结果果与与已已知知的的、公认的率进行比较，得出结论公认的率进行比较，得出结论 。 (二二)非随机设立对照的类试验非随机设立对照的类试验 例如，甲地饮用水中加氟，乙地不例如，甲地饮用水中加氟，乙地不加氟；甲校注射乙肝疫苗，乙校不加氟；甲校注射乙肝疫苗，乙校不注射；将两者结果进行比较。注射；将两者结果进行比较。 本本研研究究的的假假设设是是：大大规规模模的的健健康康教教育育可可使使试试验验人人群群中中的的心心血血管管疾疾病病的的危危险险因因素素比
28、比对对照照组组降降低低20o研研究究者者希希望望通通过过本本计计划划的的实实施施，在在居居民民中中建建立立起起一一定定的的促促进进健健康康的的机机构构，监监测测心心血血管管疾疾病病发病、死亡变动趋势，探讨其病因。发病、死亡变动趋势，探讨其病因。 本本研研究究选选择择了了加加州州北北部部的的5个个城城市市。每每个个城城市市人人口口多多于于3万万，总总人人口口大大于于30万万。5个个城城市市的的人人口口学学特特征征类类似似，地地理理位位置置彼彼此此孤孤立立。其其中中，2个个为为试试验验组，组，3个为对照组。个为对照组。 试试验验使使用用的的宣宣教教工工具具为为电电视视、无无线线电电以以及及多多种种
29、印印刷刷品品。如如在在广广播播电电台台中中的的节节目目中中，设设立立有有关关心心脏脏健健康康的的专专题题广广播播，在在报报纸纸上上设设立立专专栏栏，并并通通过过卫卫生生部部门门、医医院院、学学校校等等健健康康机机构向群众广泛宣传。构向群众广泛宣传。 评评价价方方法法是是利利用用问问卷卷收收集集居居民民健健康康行行为为与与饮饮食食资资料料。对对被被调调查查者者进进行行身身高高、体体重重、血血压压、血血尿尿检检验验及及运运动动试试验验等等。用用流流行行病病学学监监测测的的方方法法掌掌握心血管疾病的发病与死亡资料。握心血管疾病的发病与死亡资料。 观观察察期期结结束束后后，比比较较试试验验组组与与对对照照组组间间心心血血管管病病和和危危险险因因素素在在量量上上的的差差异异，进进行行t检检验验。结结果果显显示示：健健康康教教育育对对降降低低心心血血管管疾疾病病的的危危险险因因素素有有很好的作用，而且效益较高。很好的作用，而且效益较高。
