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1、复复复复 习习习习1.药物作用有哪些基本规律？药物作用有哪些基本规律？2.药物可通过哪些机理产生作用？药物可通过哪些机理产生作用？3.药物是如何通过受体产生作用的？药物是如何通过受体产生作用的？第二章第第二章第3 3节节 血药浓度的动态变化血药浓度的动态变化第四章第四章 影响药物作用因素与合理用药影响药物作用因素与合理用药总总 论论3 3目的要求. .掌握掌握: :个体差异对药物作用的影响。个体差异对药物作用的影响。. .熟悉熟悉: :量量- -效关系与时效关系与时- -效关系。效关系。. .了解了解: :其它影响药物作用的因素。其它影响药物作用的因素。v药物的消除与蓄积药物的消除与蓄积v单次
2、给药的单次给药的C-TC-T曲线曲线v多次给药的多次给药的C-TC-T曲线曲线第三节第三节 血药浓度的动态变化血药浓度的动态变化第三章第三章 药物代谢动力学（药动学）药物代谢动力学（药动学）（一）消除（一）消除：指药物经代谢与排泄，使血药浓度下降指药物经代谢与排泄，使血药浓度下降( (或体内药量减少或体内药量减少) )的过程。的过程。 1.1.消除的方式消除的方式( (消除动力学消除动力学) )： 药物的消除可用简单的数学公式表达：药物的消除可用简单的数学公式表达： dC/dt = -kCdC/dt = -kCn n C:C:血药浓度；血药浓度；k:k:常数；常数；t:t:时间；当时间；当n=
3、1n=1时为一级动力时为一级动力学；学；n=0n=0时为零级动力学时为零级动力学 一级：一级：dC/dt = -kCdC/dt = -kC；零级：；零级：dC/dt = -kdC/dt = -k一、药物的消除与蓄积一、药物的消除与蓄积（1 1）零级动力学）零级动力学(Zero -order kineticsZero -order kinetics，恒量消除恒量消除) )： 1 1）概念：）概念：指单位时间内消除的药量指单位时间内消除的药量恒等恒等。一般发生于。一般发生于体内药量过多，超过了机体最大消除能力体内药量过多，超过了机体最大消除能力时。时。 2 2）特点：）特点： 单位时间内消除的药量
4、与血药浓度无关。单位时间内消除的药量与血药浓度无关。 半衰期不恒定半衰期不恒定：随血药浓度的升高而延长。：随血药浓度的升高而延长。 当血药浓度降低至一定水平后可转为一级动力学。当血药浓度降低至一定水平后可转为一级动力学。 因其在因其在半对数半对数座标上为曲线，故属非线性动力学座标上为曲线，故属非线性动力学 （2 2）一级动力学）一级动力学(First-order kineticsFirst-order kinetics，恒比消除恒比消除) )： 1 1）概念：）概念：指单位时间内消除的药量与体内药指单位时间内消除的药量与体内药量呈量呈恒定恒定比例比例。 2 2）特点：）特点： 为大多数药物在治
5、疗量时的主要消除方式。为大多数药物在治疗量时的主要消除方式。 单位时间内消除的药量与血药浓度正相关。单位时间内消除的药量与血药浓度正相关。 半衰期是恒定的半衰期是恒定的。 因其在半对数座标上为直线，故属线性动力学。因其在半对数座标上为直线，故属线性动力学。零级与一级动力学药零级与一级动力学药- -时曲线时曲线ttClgC零级零级一级一级一级一级零级零级2.2.消除的评价参数消除的评价参数： （1 1）消除速率常数）消除速率常数(Ke)(Ke)：Ke=0.693/tKe=0.693/t1/21/2（2 2）半衰期半衰期(t(t1/21/2):): 生物半衰期：指药效下降一半所需的时间。生物半衰期
6、：指药效下降一半所需的时间。 血浆半衰期血浆半衰期：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。 t t1/21/2=0.693/Ke=0.693/Ke t t1/21/2的的意义：意义： 1 1）为药物分类的依据：长效、中效、短效）为药物分类的依据：长效、中效、短效 2 2）确定给药间隔时间）确定给药间隔时间( ( ) ) 3 3）估计血药浓度达坪的时间或体内累积药量）估计血药浓度达坪的时间或体内累积药量 4 4）估计体内药物消除时间或残存药量）估计体内药物消除时间或残存药量（3）清除率）清除率(Cl)(Cl)： 指单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。指单位时
7、间内多少容积血浆中的药物被消除干净。 Cl=VdCl=Vd K K 清除率的大小主要反应肝、肾功能的强弱。清除率的大小主要反应肝、肾功能的强弱。3.3.消除消除的的规律：规律： 末次给药后约经五个半衰期可认为体内药物已末次给药后约经五个半衰期可认为体内药物已基本消除基本消除。( (此时体内残存药量此时体内残存药量 消除速度时，体内药物不断消除速度时，体内药物不断增多，血药浓度不断上升的情况。增多，血药浓度不断上升的情况。 2.2.意义：意义：适当蓄积适当蓄积( (血药浓度达血药浓度达Css)Css)有利药效发挥；过度有利药效发挥；过度蓄积可致中毒。蓄积可致中毒。 3.3.说明：说明： （1 1
8、）恒量定时给药法）恒量定时给药法( (非负荷量给药非负荷量给药) )：五个半衰期后血：五个半衰期后血药浓度达坪药浓度达坪( (稳态血药浓度，稳态血药浓度，C Cssss) )。 （2 2）负荷量给药法：一个半衰期内达）负荷量给药法：一个半衰期内达CssCss。 （3 3）理想的给药方案应使）理想的给药方案应使C Cssss维持在：维持在：C Css maxss maxMTCMTC；C Css ss minminMECMECTab.CT潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期二、单次给药的二、单次给药的C-TC-T曲线（时量曲线）曲线（时量曲线） （一）静脉外给药（一）静脉外给药（血管外给药）（血管
9、外给药）：MTCMTC：最小中毒浓度：最小中毒浓度MECMEC：最小有效浓度：最小有效浓度a ab bc cTmaxTmax：峰时间：峰时间CmaxCmax：峰浓度：峰浓度TlgCTCt=C0e-kt机体吸收吸收消除消除（二）静脉给药（二）静脉给药（血管内给药）（血管内给药）： 1.1.一室模型：一室模型：特点：（1）机体被看作是一个单一的、开放的房室（2）药物进入机体迅速分布到各部位，并达动力平衡（3）同时药物消除血药浓度下降，且下降速率始终一致（4）动力学“量-时”曲线为直线中央室中央室周边室周边室吸收吸收消除消除lgCTCt=Ae- t+Be- tBA 2. 2.两室模型：两室模型：Di
10、stributionElimination特点：（1）机体被看作是两个连通、开发的房室（2）药物进入机体迅速分布到各部位，并达动力平衡（3）但药物消除血药浓度下降较慢，且下降速率不一致（4）动力学“量-时”曲线为曲线三、多次给药的三、多次给药的C-TC-T曲线曲线恒速静滴，恒速静滴，D,t1/21234567CssD,t1/2静脉注射静脉注射2D,2 t1/2 1/2D,1/2 t1/21/2D,1/2 t1/2 2D, t1/2 首剂加倍首剂加倍D,t1/22D,2 t1/2 1/2D,1/2 t1/21234567CssCmaxCmin首剂加倍首剂加倍1/2D,1/2 t1/2 恒速静滴，
11、恒速静滴，D,t1/2（一）稳态浓度的高低与给总量药量成正比（一）稳态浓度的高低与给总量药量成正比 1.1.单位时间恒量给药时，稳态浓度的高低取决于连续给药的剂量；单位时间恒量给药时，稳态浓度的高低取决于连续给药的剂量； 2.2.给药总量加倍，稳态浓度也提高一倍。给药总量加倍，稳态浓度也提高一倍。（二）稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比（二）稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比 1.1.静脉恒速滴注可以平稳地达到稳态血药浓度静脉恒速滴注可以平稳地达到稳态血药浓度 2.2.单位时间内给药总量不变时，延长或缩短给药间隔，影响血药浓度的单位时间内给药总量不变时，延长或缩短给药间隔，影响血药浓度的波动幅
12、度波动幅度（三）达到稳态浓度的时间与（三）达到稳态浓度的时间与t t1/21/2成正比成正比 1.1.达到达到95%95%稳态血药浓度的时间是稳态血药浓度的时间是4-54-5个个t t 2. 2.临床可以采取首次给药负荷剂量后用维持量，以立即达到有效血药临床可以采取首次给药负荷剂量后用维持量，以立即达到有效血药浓度浓度稳态血药浓度稳态血药浓度 第四章第四章 影响药物作用的因素影响药物作用的因素 影响药物作用的因素除药动学因素影响药物作用的因素除药动学因素外，还有：外，还有： 一、一、 药物方面药物方面 二、二、 机体方面机体方面 三、三、 用药方面用药方面 （一）药物的化学结构（一）药物的化学
13、结构( (构效性构效性) )： 对通过特异性机理产生作用的药物来说，一般，对通过特异性机理产生作用的药物来说，一般，化学结构相似者作用性质相似或相反，但也有无关者。化学结构相似者作用性质相似或相反，但也有无关者。 对通过非特异性机理产生作用的药物来说，化学对通过非特异性机理产生作用的药物来说，化学结构不影响其作用性质。结构不影响其作用性质。（二）理化性质：（二）理化性质： 主要影响药物的体内过程。主要影响药物的体内过程。（三）药物制剂：（三）药物制剂： 主要影响药物吸收的速度和程度。主要影响药物吸收的速度和程度。一、 药物方面药物方面机体方面的因素机体方面的因素精神方面的因素精神方面的因素生理
14、方面的因素生理方面的因素l精神状态l思想情绪心理疗法l个体因素:年龄 性别 体重 疾病l群体因素:个体差异与遗传 种属研究药物的影响因素我们假定的前提条件是机体的精神因素是一个衡量二、机体方面的因素二、机体方面的因素年龄年龄 性别性别 体型对体液总量和脂肪含量的影响体型对体液总量和脂肪含量的影响群体群体年龄年龄( (岁岁) )体重体重(kg)(kg)体液总量占体液总量占体重体重(%)(%)脂肪占体重脂肪占体重(%)(%)婴儿婴儿33个月个月3.5-3.33.5-3.370702626婴儿婴儿1 1101057572424男男20-3020-30727258581919男（胖）男（胖）31311
15、0010049493333男（瘦）男（瘦）2626696970707 7男男60-7060-70777754542525女女16-3016-30585852522929女女60-7060-70646442424545肾小球滤过率肾小球滤过率心脏指数心脏指数生活能力生活能力肾血流量肾血流量最大呼吸能力最大呼吸能力功功 能能 （%）年年 龄（岁）龄（岁）年龄与生理功能的关系年龄与生理功能的关系1. AGE1. AGE（年龄年龄）l小儿的药物代谢清除率较低（氯霉素、吗啡）小儿的药物代谢清除率较低（氯霉素、吗啡）l小儿对药物较敏感（影响水盐代谢等）小儿对药物较敏感（影响水盐代谢等）l发育阶段，易受药物
16、影响（中枢抑制药）发育阶段，易受药物影响（中枢抑制药）l对药物耐受性降低（药动学）对药物耐受性降低（药动学）l对药物敏感性增高（药效学）对药物敏感性增高（药效学）婴儿的生理特点是什么？药动学特点（分布）药动学特点（分布）药效学特点（生理特点）药效学特点（生理特点）2. GENDER2. GENDER（性别）（性别）酒精在女性代谢较男性慢（女性更易中毒反应）酒精在女性代谢较男性慢（女性更易中毒反应） 女性对特非那定（抗组胺药）的心脏毒性更敏感女性对特非那定（抗组胺药）的心脏毒性更敏感激素作用激素作用： 雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除女性对药物的清除能力多比男性弱，如
17、女性利眠宁能力多比男性弱，如女性利眠宁T T1/21/2为男性的为男性的2 2倍倍妇女特殊生理期妇女特殊生理期(月经期、孕期、分娩期、哺乳期月经期、孕期、分娩期、哺乳期)3. SIZE / OBESITY3. SIZE / OBESITY（体重和肥胖）（体重和肥胖）l影响分布容积影响分布容积l影响清除率影响清除率可见：可见：肥胖患者比瘦削患者肥胖患者比瘦削患者对药物的耐受性强、不易对药物的耐受性强、不易发生毒副反应。发生毒副反应。4. 4.功能状态功能状态强心苷强心苷-对正常心肌无明显作用对正常心肌无明显作用解热镇痛药解热镇痛药-对正常体温无明显影响对正常体温无明显影响5.体位与动静v不同的体
18、位（站立-静卧），其生理状态和指标不同，对药物的作用的影响也有差异v不同的运动状态（静卧-运动），其生理状态和指标不同，对药物的作用的影响也有差异(二)病理状态1.营养状态：营养状态：蛋白质、脂肪的含量将影响药物的分蛋白质、脂肪的含量将影响药物的分布。布。2.肝、肾功：肝、肾功：影响药物的消除。影响药物的消除。3.特殊病理状态：特殊病理状态：影响药物作用的性质及机体对药影响药物作用的性质及机体对药物的敏感性。物的敏感性。肝脏疾病：影响代谢肝脏疾病：影响代谢l肝实质损伤肝实质损伤 酶活性降低酶活性降低l肝组织结构紊乱肝组织结构紊乱 血流量改变肾脏疾病：影响排泄肾脏疾病：影响排泄l降低肾脏血流量降
19、低肾脏血流量/GFRl减少肾排泄减少肾排泄营养不良：营养不良：T1/2延长延长l影响分布影响分布l影响代谢影响代谢l减少肾排泄减少肾排泄普萘洛尔血浆浓度（普萘洛尔血浆浓度（ g/Lg/L）肝硬化肝硬化正常正常h h（三）种属差异：（三）种属差异：动物种属差异、人种和民族差异均将对对药物反应出现质和量的差异。心率降低（心率降低（%）心平均动脉压降低率降低心平均动脉压降低率降低（%）中国人中国人白人白人运动运动站立站立静卧静卧静卧静卧站立站立（四）遗传因素（四）遗传因素 遗传基因组成的差别将导致个体对药物反应的差异遗传基因组成的差别将导致个体对药物反应的差异 遗传差异可使机体对药物反应出现质和量的
20、差异。遗传差异可使机体对药物反应出现质和量的差异。1 1、对药动学方面的影响：、对药动学方面的影响： （1 1）影响吸收：如少年性恶性贫血。）影响吸收：如少年性恶性贫血。 （2 2）影响药物代谢：由于药物代谢酶的遗传多态性导致机）影响药物代谢：由于药物代谢酶的遗传多态性导致机体对药物的代谢异常。如体对药物的代谢异常。如N-N-乙酰基转移酶多态性乙酰基转移酶多态性 异烟肼乙酰代谢的多样性异烟肼乙酰代谢的多样性 快代谢型、慢代谢型快代谢型、慢代谢型2 2、对药效学方面的影响：、对药效学方面的影响： 效应器官、组织、细胞或受体的遗传缺陷，导致机体对效应器官、组织、细胞或受体的遗传缺陷，导致机体对药物
21、反应产生量或质的变异。如：胰岛素耐受。药物反应产生量或质的变异。如：胰岛素耐受。（五）心理因素（五）心理因素 安慰剂安慰剂(placebo)(placebo)对某些疾病也有对某些疾病也有35 35 4545的疗效，主要是由患者的心理因素积的疗效，主要是由患者的心理因素积极变化引起的调理结果。极变化引起的调理结果。 所以临床常采用所以临床常采用“药物药物+ +心理心理”的综合疗的综合疗法。如：伴有神经官能证的慢性咽喉炎患者。法。如：伴有神经官能证的慢性咽喉炎患者。（六）昼夜节律v昼夜时间不同，机体对药物的敏感性不同。 昼夜规律时辰药理学v机体的生物活动（体温、血压、肾上腺皮质激素的分泌及尿钾的排
22、泄等）均以近24h为周期的节律变化。 如：促肾上腺皮质激素（ACTH）在8：00为分泌高峰；24：00分泌最低 故ACTH采用一日早晨一次给药法。 （一）剂量与疗程：（一）剂量与疗程：影响药物作用的强度与毒性。影响药物作用的强度与毒性。（二）给药途径：（二）给药途径：影响药物作用的时间、强度及性影响药物作用的时间、强度及性质。质。（三）给药时间：（三）给药时间：时间药理学，影响药物作用强度时间药理学，影响药物作用强度与毒性。与毒性。（四）给药间隔时间：（四）给药间隔时间：影响血药浓度的影响血药浓度的CmaxCmax、Cmin Cmin ，因此影响药物作用时间、强度及毒性。，因此影响药物作用时间
23、、强度及毒性。（五）联合用药与药物相互作用（五）联合用药与药物相互作用( (见后见后) )：影响药物影响药物作用强度、毒性、性质。作用强度、毒性、性质。三、用药方面三、用药方面（五）联合用药与药物相互作用（五）联合用药与药物相互作用（五）联合用药与药物相互作用（五）联合用药与药物相互作用1.1.联合用药联合用药（1 1）概念）概念：指同时或相继序贯使用二种或二种以上药指同时或相继序贯使用二种或二种以上药物。物。（2 2）目的：）目的： 1)1)增强疗效可克服耐药性增强疗效可克服耐药性 2)2)减少不良反应减少不良反应 3)3)治疗复杂病情治疗复杂病情2.2.药物相互作用药物相互作用(drug
24、interaction)(drug interaction)（1 1）概念）概念：指药物与药物之间或药物与环境之间因指药物与药物之间或药物与环境之间因相互影响而使药物的作用性质、强度或毒性发生的相互影响而使药物的作用性质、强度或毒性发生的变化。变化。（2 2）发生的环节与机理）发生的环节与机理： 体外体外：药剂学上药剂学上的配伍禁忌的配伍禁忌( (理化配伍禁忌理化配伍禁忌) )，可，可 使药物本身的化学结构及理化性质发生使药物本身的化学结构及理化性质发生 改变。改变。体内：体内： 吸收吸收( (对吸收环境的影响对吸收环境的影响) ) 分布分布( (竞争与血浆蛋白的结合竞争与血浆蛋白的结合) )
25、 代谢代谢( (药酶诱导或抑制药酶诱导或抑制) ) 排泄排泄( (竞争抑制肾小管分泌系统或竞争抑制肾小管分泌系统或 影响尿液影响尿液pH)pH)药动学药动学药效学药效学竞争作用位点竞争作用位点影响组织敏感性影响组织敏感性作用性质、机理上的协同与拮抗作用性质、机理上的协同与拮抗（3 3）药物相互作用的结果）药物相互作用的结果： 1 1）作用性质改变）作用性质改变 2 2）作用强度改变）作用强度改变 增强（增强（ABaABa或或b)b) 协同协同 相加相加(AB=a+b)(AB=a+b) 相乘相乘(ABa+b)(ABa+b) 拮抗拮抗(ABa(ABa或或b) b) 3 3）毒性改变：引起药源性疾病
26、）毒性改变：引起药源性疾病 临床要做到合理用药临床要做到合理用药( (一一) )前提前提：明确诊断及病人情况明确诊断及病人情况( (二二) )选药：安全、有效、选药：安全、有效、价廉、易得、使用方便价廉、易得、使用方便( (三三) )制定用药方案：制定用药方案：根据药物特点及病人情况确定。根据药物特点及病人情况确定。同时也应考虑影响药物作用的因素。同时也应考虑影响药物作用的因素。 1.1.剂量、疗程剂量、疗程 2.2.给药途径给药途径 3.3.给药时间及间隔时间给药时间及间隔时间课堂小结课堂小结一、药物体内过程：一、药物体内过程： 吸收、分布、代谢、排泄、影响因素吸收、分布、代谢、排泄、影响因
27、素二、血药浓度的动态变化：二、血药浓度的动态变化：( (一一) )药物的消除与蓄积：药物的消除与蓄积： 半衰期半衰期 消除规律消除规律 蓄积规律蓄积规律( (二二) )单次给药的单次给药的C-TC-T曲线曲线( (三三) )多次给药的多次给药的C-TC-T曲线曲线三、影响药物作用的因素三、影响药物作用的因素 药物方面、机体方面、用药方面药物方面、机体方面、用药方面四、联合用药与药物相互作用四、联合用药与药物相互作用 联合用药联合用药( (概念、目的概念、目的) ) 药物相互作用药物相互作用( (概念、药物相互作用的环节概念、药物相互作用的环节与机理、药物相互作用的结果与机理、药物相互作用的结果) )五、临床合理用药五、临床合理用药1.1.药物的消除与蓄积有哪些规律？药物的消除与蓄积有哪些规律？2.2.影响药物作用的因素有哪些？它们是如何影响药物作用的？影响药物作用的因素有哪些？它们是如何影响药物作用的？3.3.药物相互作用可发生于哪些环节？其相互作用的机理如何？药物相互作用可发生于哪些环节？其相互作用的机理如何？思考题思考题课后作业课后作业自我总结归纳药理学总论内容自我总结归纳药理学总论内容下次课预习范围下次课预习范围局部麻醉药局部麻醉药镇静催眠药镇静催眠药
