egfr基因突变阳性患者的全程复习进程

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1、EGFR基因突变阳性患者的全程管理l EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理？目录l EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理？NCCN指南推荐分子检测指导靶向治疗l包括所有非鳞NSCLC和非吸烟、小标本、混合组织型的鳞癌NSCLCNCCN guideline 2015 V7根据检测结果应用相应靶向药物真实世界一线治疗决策调查-IGNITE研究晚期NSCLC病理类型是腺癌（ADC）和非腺癌（non-ADC）的亚洲人和俄罗斯人的EGFR基因突变的流行性调查EGFRn/N(%)亚太俄罗斯M+M-M+M-全部809/941(85.9)1004/1350(74.4)86/110(78.2)

2、555/814(68.2)治疗吉非替尼299/809(37.0)11/1004(1.1)24/86(27.9)9/555(1.6)厄洛替尼83/809(10.3)7/1004(0.7)3/86(3.5)1/555(0.2)阿法替尼18/809(2.2)0/1004(0.0)13/86(15.1)0/555(0.0)克唑替尼0/809(0.0)10/1004(1.0)0/86(0.0)3/555(0.5)顺铂131/809(16.2)350/1004(34.9)15/86(17.4)286/555(51.5)卡铂128/809(15.8)368/1004(36.7)28/86(32.6)207/

3、555(37.3)吉西他滨74/809(9.1)291/1004(29.0)2/86(2.3)44/555(7.9)紫杉醇58/809(7.2)168/1004(16.7)18/86(20.9)148/555(26.7)培美曲赛143/809(17.7)249/1004(24.8)1/86(1.2)27/555(4.9)依托泊苷4/809(0.5)24/1004(2.4)18/86(20.9)226/555(40.7)n/N(%)欧洲日本总体M+M-M+M-M+M-接受治疗93/105(88.6)676/798(84.7)81/86(94.2)133/195(68.2)174/191(91.1

4、)809/993(81.5)治疗吉非替尼42/105(40.0)0/798(0.0)55/86(64.0)0/195(0.0)97/191(50.8)0/993(0.0)厄洛替尼25/105(23.8)5/798(0.6)14/86(16.3)0/195(0.0)39/191(20.4)5/993(0.5)阿法替尼15/105(14.3)0/798(0.0)0/86(0.0)0/195(0.0)15/191(7.9)0/993(0.0)培美曲赛10/105(9.5)358/798(44.9)8/86(9.3)65/195(33.3)18/191(9.4)423/993(42.6)放疗9/105

5、(8.6)103/798(12.9)3/86(3.5)26/195(13.3)12/191(6.3)129/993(13.0)卡铂2/105(1.9)264/798(33.1)9/86(10.5)75/195(38.5)11/191(5.8)339/993(34.1)顺铂8/105(7.6)256/798(32.1)1/86(1.2)26/195(13.3)9/191(4.7)282/993(28.4)贝伐珠单抗1/105(1.0)56/798(7.0)3/86(3.5)22/195(11.3)4/191(2.1)78/993(7.9)利用血浆ctDNA对欧洲和日本晚期NSCLC患者EGFR突

6、变状态的调查研究真实世界一线治疗决策调查-ASSESS研究l EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理？目录l EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理？第一步：所有患者，常规检测肿瘤时间和空间异质性可能导致临床诊断偏倚腺癌鳞癌EGFR突变型EGFR野生型ALK非融合性ALK融合性l肿瘤异质性是导致晚期肺癌小标本取材偏倚的根本原因Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013克服肿瘤异质性：二次活检，动态监测l由于肿瘤异质性，仅根据初诊时标本指导后续治疗可能产生偏倚作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导

7、用药指导用药实时监测实时监测循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性匀质标本匀质标本组织活检补充：液体活检（ctDNA血液检测）外周血ctDNA中T790M的状态在EGFR-TKI获得性耐药NSCLC中的预后作用的研究l在影像学PD前中位2个月时即可在血浆cfDNA中检测到T790M (范围：1.5-3.5个月)时间 (月)EGFR突变率 (%)仅T790M双突变仅外显子19缺失/L858R80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%m-2(n=12)-2m0(n=16)0m 2(n=44)2m 4(n=20)4m(n=33)15.15%5.00%30.00%34.09%4

8、.55%0.00%37.50%11.36%12.50%5.00%54.55%3.03%0.00%8.33%16.67%l研究入组66例EGFR突变阳性NSCLC患者EGFRTKI治疗，动态监测血浆EGFR敏感突变及T790M突变状态，在影像学进展前中位2个月前即可在血浆cfDNA中检测到T790M突变ZhengD,etal.2014ASCOAbstract11049.回顾性入组IIIB-IV期NSCLC，EGFR TKI治疗获得超过6个月PFS（135例）EGFR TKI治疗（一、二线及以后）PD收集TKI治疗前、TKI治疗后和TKI治疗进展后血液标本采用ddPCR、ARMS方法检测T790M

9、，并采用RTPCR对进展后标本进行c-MET扩增的检测定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究Wang ZJ, et al. PLos One. 2014T790MARMSddPCREGFR TKI治疗前5.5%31.1%EGFR TKI治疗后25.2%43.0%T790M突变(+)T790M突变(-)P值PFS8.9m12.1m0.007OS19.3m31.9m0.001TKI治疗前采用ddPCR检测血液T790M突变状态与TKI治疗预后关系ARMS Vs ddPCR方法检测TKI治疗前、治疗后血浆T790M阳性率l对于T790M

10、的血液检测，无论在EGFRTKI治疗前或治疗后，ddPCR较ARMS方法检测阳性率更高，所有ARMS检测阳性的标本ddPCR检测也呈阳性lEGFRTKI治疗前，采用ARMS方法检测的T790M状态与EGFRTKI治疗PFS、OS无显著相关性，采用ddPCR方法检测T790M阳性患者与阴性患者相比EGFRTKI治疗PFS、OS显著更短Wang ZJ, et al. PLos One. 2014定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究l在组织确认EGFR敏感突变的83例患者中，以ddPCR检测TKI治疗前血液T790M突变丰度5%为界值

11、，划分高丰度与低丰度人群，T790M突变高丰度患者较低丰度EGFRTKI治疗PFS更短Wang ZJ, et al. PLos One. 2014定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究l对比53例组织确认EGFR敏感突变、且EGFRTKI治疗前后至少一个标本T790M阳性的患者中，ddPCR血液检测T790M突变丰度升高较降低患者EGFRTKI治疗PFS、OS更长。lT790M丰度降低组EGFRTKI治疗后32%（6/19）血液检测c-MET扩增，而丰度升高组仅12%（4/34）Wang ZJ, et al. PLos One.

12、2014定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究血液EGFR检测中国专家共识第二步：突变患者，靶向先行EGFR-TKI使EGFR敏感突变阳性患者显著受益研究研究 RR 中位中位PFS（月）（月）IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs

13、4.6 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6TKITKI化疗化疗TKITKI化疗化疗缓解率缓解率无进展生存无进展生存约约70%70%约约30%30%10-1110-11个月个月5-65-6个月个月Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rosse

14、ll et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012最佳治疗优先原则哪个才是我们需要解决的主要矛盾？对于EGFR基因敏感突变患者吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗，化疗一线治疗缓解率与二线治疗相似化疗不受EGFR突变状态的影响客观缓解率(%)一线二线一线二线Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.NEJ002研究对于明确的突变阳性患者，首选推荐的应为TKI治疗l第三步：细节优化19 DEL与21 L858R需区别对待Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 810

15、7.l八项III期随机对照多中心研究的Meta分析EGFR-TKI治疗伴单一突变(G719X/L861Q/S768I)的NSCLC也具有较好的疗效,但是不及敏感突变回顾性分析166例EGFR罕见突变NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mg qd127例接受吉非替尼，250mg qd483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I (n=161)40.5%75.8%7.7m17.2mL858R mutation (n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon 19 deletions (n=223)6

16、4.5%94.6%14.1mChiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.EGFR-TKI治疗合并罕见突变疗效与EGFR敏感突变相似第一代EGFR-TIK治疗各种突变亚组组间疗效对比阿法替尼治疗特定罕见EGFR突变的疗效对比*Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD. Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .ORORR%DCR%CRPRSDPDNA少见突变少见突变 G719X0282721236.872.4 L861Q0211913439.675.5 S768I0222133.366.7 G

17、719X+L861Q0810088.9100 G719X+S768I0550050.0100 小计小计0645436741.676.6经典突变经典突变 外显子外显子19缺失缺失31406412365.394.5 L858R21687111467.595.6 小计小计530813523766.595.1基因型基因型ORR, n(%)中位中位PFS; (95%CI),m中位中位OS; (95%CI),mG719X(n=18)G719X(n=8)G719X+T790M(n=1)G719X+S768I(n=5)G719X+L861Q(n=3)G719X+T790M+L858R(n=1)14(78)13

18、.8(6.8-NE)26.9(16.4-NE)L861Q(n=16)L861Q(n=12)L861Q+G719X(n=3)L861Q+Del19(n=1)9(56)8.2(4.5-16.6)16.9(15.3-22.0)S768I(n=8)S768I(n=1)S768I+G719X(n=5)S768I+L858R(n=2) 9(100) 14.7(2.6-NE)NE(3.4-NE)第四步：未知患者，TKI多线尝试亚裔肺腺癌患者EGFR基因突变率高于欧美ShiYK,etal.Presentedat2013ESMO.PIONEER研究(n=1482)法国生物标志物研究 (8000)9%1%27%2

19、%3%4%54%EGFRHER2 KRASBRAFPI3KCAEML4-ALK其他PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组21 17(81)11.707.2922.87单用TKI组33 22(67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组94 50(53)30.3925.99NR*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatmen

20、t (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm

21、who switched to erlotinib in any line (n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time (months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMAL研究OS分析临床上不应让任何一

22、个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗。临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者第五步：理念革新一线治疗二线治疗三线治疗四线治疗肺癌患者能够坚持到哪里？化疗TKI抗血管免疫EGFR突变阳性EGFR野生型EGFR突变未知TKI与化疗的合理组合，是全程化管理的方向维持治疗吉非替尼250mgqd+培美曲塞500mg/m2ivd1,Q3w(n=126)吉非替尼250mgqd(n=65)N=1912:1l入组时间：2012年2月-2013年8月数据截止日期：2015年4月22日l主要终点：PFSl关键次要终点：OS，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间，生活质量QoL，安全性Ying Che

23、ng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 18岁（日本和台湾岁（日本和台湾20岁）岁） 证实为晚期（证实为晚期（期）期）或复发的或复发的NSCLC 具有具有EGFR活化突变活化突变 ECOG PS1 既往未接受过化疗，既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗免疫治疗或生物治疗PDPDEGFR突变阳性一线治疗-JMIT研究EGFR突变阳性一线治疗-JMIT研究Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02l主要终点：PFSl次要终点：OS，ORR，安全性l分层因素：性别；临床分期非鳞NSCLC一线治疗IIIB/IV期/复发20-75岁PS0-1E

24、GFR突变阳性N=80吉非替尼(每日)同期联合卡铂+培美曲塞(4-6个周期，q21d)吉非替尼(8周，每日)序贯卡铂+培美曲塞(2个周期，q21d)吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞(q21d)吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞(2个周期，q21d)诱导治疗维持治疗PDROizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.EGFR突变阳性一线治疗- NEJ005研究Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.PFS同期序贯中位(95%CI)，月18.315.31年%61.061.22年%29.125.23年%20.618.9OS

25、同期序贯中位(95%CI)，月41.930.71年%87.887.22年%80.564.03年%58.939,81008060402000122436486010080604020001224364860同期 (n=41)序贯 (n=39)PFSOSPFS (%)OS (%)HR=0.55P=0.042时间 (月)时间 (月)同期 (n=41)序贯 (n=39)EGFR突变阳性一线治疗- NEJ005研究EGFR突变阳性一线治疗-JO25567l主要终点：PFS（独立审核基于RECIST 1.1标准）l次要终点：OS、ORR、QoL、安全性l探索性终点：生物标志物评估分层因素：分层因素：性别，

26、吸烟状态性别，吸烟状态临床分期临床分期EGFR突变类型突变类型KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15（11）: 1236-44.EB联合治疗组联合治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组单药治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qdN=75R1: 1PDPDN=150既往未接受化疗的既往未接受化疗的IIIB/IV期期或术后复发的非鳞或术后复发的非鳞NSCLC*活化活化EGFR突变突变*19号外显子缺失号外显子缺失2

27、1号外显子号外显子L858R年龄年龄20岁岁ECOG PS 0-1无脑转移无脑转移EB（n=75）E（n=77）HR=0.54（95%CI 0.36-0.79）P=0.0015时间（月）时间（月）PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15（11）: 1236-44.EGFR突变阳性一线治疗-JO25567EB （n=75）E （n=77）P值值*CR（%）41-PR（%）6562-SD（%）2925-PD

28、（%）08-NE（%）14-ORR（%）69640.4951DCR（%）99880.0177BEV+TKI较较TKI单药并未提高缓解率单药并未提高缓解率中位缓解持续时间：中位缓解持续时间：EB组组13.3个月个月 vs. E组组9.3个月个月EGFR突变状态未知一线治疗-FAST-ACT2主要终点：PFS (独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD

29、分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.1.00.80.60.40.20时间 (月)估算PFS1.00.80.60.40.20时间 (月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0092GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰剂 (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p0.0001RR: 83.7% vs. 14.6%PFSOSMok T, et

30、 al. 2012 ESMO Abstract 1226O.EGFR突变状态未知一线治疗-FAST-ACT2EGFR突变状态未知维持治疗-ISCAN研究GC:吉西他滨(1,250mg/m2第1和8天)+卡铂(AUC=5,第1天)2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lul主要研究终点:PFSl次要研究终点:OS,ORR,安全性IIIB/IV期NSCLC腺癌EGFR基因状态不明(无法获得足够组织)不吸烟两周期化疗(GC*)后，疾病稳定（SD）ECOG评分0-1N=219PDPDl入组时间：2011年6月-2014年9月2015

31、WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu组别患者例数事件数中位PFS(月) HR(95CI)P值A组10984100.475(0.349,0.646)2分)症状评分=2缓慢进展疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分)症状评分1局部进展疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分1化疗持续TKI化疗持续TKI治疗+局部治疗The Journal of Evidence-based Medicine Vol.13 No. 2.进展后持续TKI治疗-ASPIRATION研究18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)

32、PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2l入组标准： 18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOGPS0-2l排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林l主要终点：PFS1(至RECISTPD或死亡的时间)l次要终点：PFS2(如RECISTPD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 12230 A

33、SPIRATION研究结果PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.20.40.60.81.00102030时间 (月)PFSPFS2：14.1个月PFS1：11.0个月K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.lASPIRATION研究显示，RECISTPD后持续TKI治疗可延长患者PFSK. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 12230 进展后持续TKI治疗-一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究l目的：评估EGFR+的NSCLC患者接受一

34、线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD中止治疗后，临床上实际治疗模式l患者：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLCl主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间l次要终点：RECIST判断PD后继续接受EGFR-TKI或合并其它治疗的患者比例EGFR-TKI中止治疗后的“疾病反弹”事件发生率RECIST-PD时对器官的评估EGFR-TKI的总体治疗持续时间EGF-TKI中治疗后的生存时间EGFR-TKIRECIST-PD后的生存时间EGFR-TKI临床PD后的生存时间EGFR-TKI中止治疗的原因总生存期EGFR突变的晚期NSCLC

35、(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61)因毒性等其他原因中止TKI (D组，N=64)PD后持续TKI(C组，N=92)R-PD但未C-PD时中止TKI (B组，N=165)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI (A组，N=161)R-PDEGFR-TKIHosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071. 研究结果HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.组B (n=165)R-PD但未C-PD时中止TKI 组C

36、(n=92)PD后持续TKIN中位OS(月)N中位OS(月)R-PD 至 C-PD(月)R-PD后继续接受吉非替尼的比例男(n=77)572120222.626%女(n=180)1082871355.740%非老年(n=143)942749283.734%老年 (n=114)712243355.638%l老年患者和女性在R-PD后继续使用TKI比不使用有更长的OS(延长到C-PD将近6个月的间歇期)Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071. 进展后局部治疗 ：MSKCC经验l184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNSPDl自局部治疗时间

37、中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月局部治疗方法N=18N=18肺1515射频消融(RFA)2 2放疗2 2肺叶切除7 7楔形切除1 1全肺切除3 3淋巴结放疗(纵隔/锁骨上)1 1肾上腺切除2 200012243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率总生存率TTP (%)OS (%)Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.进展后局部治疗联合TKI治疗l研究结果38例ALK+患者，28例(74%)进展中位PFS1=9.0个月27例EGFR突变患者，23例(

38、85%)进展中位PFS1=13.8个月所有患者中位PFS1=10.3个月51例进展患者中，25例适合局部治疗并继续原靶向治疗PFS1: 9.8mPFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036时间 (月)PFS (%)首先进展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.813.86.2个月3.78.0Weickhardt AJ, et al. J Thorac Oncol 2012; 7(12):1807-1814.来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动患者(EGFR突变或ALK阳性)；所有患者接受EGFRTKI

39、或克唑替尼PFS1定义为进展4个部位，所有侵犯部位均给予局部治疗和持续TKI治疗PFS2定义为自局部治疗起至二次进展的时间进展后化疗 吉非替尼-IMPRESSEGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类主要终点：PFS共同PI：Soria J; Mok TIMPRESS结果lPFS（主要研究终点）0.00.20.40.60.81.0028144610121331102508840126132100170853954吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)时间(月)PFS吉非替尼安慰剂处危险患者吉非替尼N=133安慰剂N=13

40、2中位PFS，月5.45.4事件数，n（%）98(73.7)107(81.1)HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);P=0.273ORR，DCR，和OS(次要研究终点)l吉非替尼组和安慰剂组的ORR（P=0.760）或DCR（P=0.308）都没有统计学差异lOS尚不成熟（33%患者死亡），倾向于安慰剂组的OS比吉非替尼组更长（P=0.029）Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.PFS：T790M突变阳性患者吉非替尼N=81安慰剂N=61T790M突变阳性N=142中位PFSm4.65.3HR(95%CI)=0.97(0.67,1.42);

41、P=0.88Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.PFS：T790M突变阴性患者吉非替尼N=46安慰剂N=59T790M突变阴性N=105中位PFSm6.75.4HR(95%CI)=0.67(0.43,1.03);P=0.07Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.OS结果lT790M突变阳性患者OS，41%成熟度T790M突变阴性患者突变阴性患者OS，23%成成熟度熟度HR（95%CI）=2.16（1.26，3.82）;p=0.0067HR（95%CI）=0.83（0.36，1.85）;p=0.6644Tony Mok

42、, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.TKI再挑战Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.1008060402000200400600800100012001400时间(天)吉非替尼再挑战(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战(n=270)：中位774天P 0.001OS (%)再次TKI治疗：OS入组标准：2002年7月-2010年10月前诊断并接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)没有接受过根治性外科手术或放射治疗主要研究目的：评估治疗策略对总生存(OS

43、)的影响新药及研究机制策略临床研究(例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂AZD9291阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼INC280+吉非替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFRTKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922对于TKI获得性耐药，应根据不同情况进行后续处理总结l随着肺癌个体化治疗的发展，目前对于EGFR基因突变阳性的晚期NSCLC患者，我們有条件也应该进行全程管理。l在对于EGFR基因突变阳性患者的全程管理中，TKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向保证TKI治疗优先，是全程治疗的基础TKI获得性耐药后的处理，是全程管理的核心谢 谢！