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1、第第14章章 细胞增殖调控与癌细胞细胞增殖调控与癌细胞本章主要内容本章主要内容细胞增殖调控癌细胞细胞增殖调控细胞增殖调控G1期检验点：酵母期检验点：酵母Start；动物细胞；动物细胞Restriction Point检验点（检验点（checkpoint）在细胞周期中，决定细胞周期能否继续向前在细胞周期中，决定细胞周期能否继续向前运转的某一特定时期，称为检验点。运转的某一特定时期，称为检验点。细胞周期检验点是细胞周期调控的一细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制种机制, 主要是确保周期每一时相事件主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素的有序、全部完成并与外界环境因素相联系相联
2、系G1/S检验点检验点 ：启动启动DNA的复制的复制S期检验点：期检验点：检验检验DNA复制是否完毕复制是否完毕 G2/M检验点：检验点：能否开始分裂能否开始分裂中中-后期检验点：后期检验点：纺锤体组装的检验纺锤体组装的检验细胞周期中的主要的检验点细胞周期中的主要的检验点细胞周期调控系统细胞周期调控系统细胞周期调控系统的关键组分 周期性活化和失活的蛋白激酶MPF的发现及其作用的发现及其作用MPF与与 CDK激酶激酶 (周期蛋白依赖性蛋白激酶周期蛋白依赖性蛋白激酶)细胞周期细胞周期蛋白蛋白(cyclin)的作用的作用 成熟促成熟促进因子因子(maturation promoting factor
3、，MPF）, 又称又称有有丝分裂因子分裂因子(Mitosis-promoting factor), 是指是指M期期细胞中存在的促胞中存在的促进细胞分裂的因子胞分裂的因子1、MPF的发现及其作用的发现及其作用1970年，年，Johnson and Rao将同步化的不同细胞周期的将同步化的不同细胞周期的Hela细胞诱导融合细胞诱导融合 PCC（premature chromosome condensation）：即早熟染色体凝缩，主要是指与）：即早熟染色体凝缩，主要是指与M期细胞融合的间期细胞（期细胞融合的间期细胞（G1、S和和G2）发生的形态各异的染色体凝缩。）发生的形态各异的染色体凝缩。M期细
4、胞可以诱导期细胞可以诱导PCC，暗示在，暗示在M期细胞中可期细胞中可能存在一种诱导染色体凝缩的因子，称为细胞能存在一种诱导染色体凝缩的因子，称为细胞有丝分裂促进因子（有丝分裂促进因子（MPF）。）。非洲爪蟾卵细胞成熟过程、受精和第一次卵裂示意图（图非洲爪蟾卵细胞成熟过程、受精和第一次卵裂示意图（图14-2）1、MPF的发现及其作用的发现及其作用1、MPF的发现及其作用的发现及其作用成熟卵细胞细胞质移植发现成熟促进因子（成熟卵细胞细胞质移植发现成熟促进因子（ MPF ）的存在（图）的存在（图14-3）激素的作用是什么？MPF的功能：的功能：G2期期M期期M-Cdk诱导纺锤体装配启动染色体凝集促使
5、核被膜崩解促使细胞骨架重排促使高尔基体、内质网等细胞器重新组织APC:中期中期后期后期后期促进因子复合体后期促进因子复合体纺锤体装配检验点纺锤体装配检验点Mad2在中期当在中期当MPF活性达到最高时，激活活性达到最高时，激活APC将泛素连接在将泛素连接在cyclinB上，上，cyclinB被被蛋白酶体降解，完成一个细胞周期。蛋白酶体降解，完成一个细胞周期。G1期检验点期检验点细胞周期运转的抑制细胞周期运转的抑制在肿瘤治疗中，如果肿瘤细胞也发生在肿瘤治疗中，如果肿瘤细胞也发生p53基因突变，则放疗效果往基因突变，则放疗效果往往不好，请问原因是什么？往不好，请问原因是什么？第二节第二节 癌细胞癌细
6、胞 癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。良性肿瘤：良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显。生长缓慢，与周围组织边界明显。恶性肿瘤恶性肿瘤：癌症癌症(cancer)，生长快、具有迁移性。，生长快、具有迁移性。单一细胞癌变就会形成癌症。单一细胞癌变就会形成癌症。一癌细胞的基本特征一癌细胞的基本特征癌癌细细胞胞有有三三个个显显著著的的基基本本特特征征即即：不不死死性性，迁迁移性和失去接触抑制。移性和失去接触抑制。不不死死性性，迁迁移
7、移性性，失失去去接接触触抑抑制制，生生长长信信号号的的自自给给自自足足，对对程程序序性性细细胞胞死死亡亡的的逃逃逸逸，增增长长血血管管的的能能力力。最最新新研研究究表表明明，肿肿瘤瘤还还具具备备第第七七种种特特征征：肿瘤相关性炎症。：肿瘤相关性炎症。如如何何判判别别？癌癌细细胞胞还还有有许许多多不不同同于于正正常常细细胞胞的的形形态特征和生理、生化特征。态特征和生理、生化特征。1、癌细胞的形态特征、癌细胞的形态特征 癌细胞大小形态不一，癌细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞。核质比显著高于正常细胞。 出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈
8、出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍非整倍态（态（aneuploidy），），某些染色体缺失，而有些染色某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。体数目增加。线粒体表现为不同的线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生。多型性、肿胀、增生。 细胞骨架紊乱，细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。某些成分减少，骨架组装不正常。 细胞表面特征改变，产生细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（tumor associated antigen） 染色体非整倍性染色体非整倍性2、癌细胞的生理、生化特征、癌细胞的生理、生化特征1 1）细胞周期失控，生长和分裂失控；）细胞周期失控，生长和分裂失控
9、；具有无限增殖能力，成为具有无限增殖能力，成为“永生永生”细胞。细胞。2 2）具有浸润性和扩散性（迁移性）；）具有浸润性和扩散性（迁移性）； 癌细胞的细胞间粘着性下降，具有侵润性和扩散癌细胞的细胞间粘着性下降，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞区别于良性肿瘤细胞的主要特征性，这是癌细胞区别于良性肿瘤细胞的主要特征在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞( (一定程度一定程度的去分化的去分化) )，且失去了许多原组织细胞的结构和功，且失去了许多原组织细胞的结构和功能。能。扩散性扩散性癌细胞的迁移癌细胞的迁移3）细胞间相互作用改变；）细胞间相互作用改变；识别改变；表达水解酶
10、类；产生新的表面抗原。识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原。4）表达谱改变或蛋白活性改变；）表达谱改变或蛋白活性改变； 往往有胚胎细胞蛋白表达，往往有胚胎细胞蛋白表达，胎儿甲种球蛋白（甲胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）胎蛋白）是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。因此可做肝癌早期检定的标志特征。 端粒酶活性升高；端粒酶活性升高；纤连蛋白减少；纤连蛋白减少；蛋白质合成及分解代谢都增强，蛋白质合成及分解代谢都增强， 5）体外培养的恶性转化细胞特征）体外培养的恶性转化细胞特征体外培养的恶性转化细胞的特征体外培养的恶性转化细胞的特征恶恶性
11、性转转化化细细胞胞同同癌癌细细胞胞一一样样具具有有无无限限增增殖殖的潜能；的潜能；在体外培养时贴壁性下降；在体外培养时贴壁性下降；失去接触抑制；失去接触抑制；培养时对血清依赖性降低；培养时对血清依赖性降低；当当将将恶恶性性转转化化细细胞胞注注入入易易感感动动物物体体内内，往往往会形成肿瘤。往会形成肿瘤。二、癌基因与抑癌基因二、癌基因与抑癌基因肿瘤形成的内因肿瘤形成的内因涉及到两大类与细胞增殖相关的基因的突变：涉及到两大类与细胞增殖相关的基因的突变：促进细胞增殖相关基因突变：促进细胞增殖相关基因突变：原癌基因原癌基因(proto-oncogene)突变突变形成形成癌基因癌基因(oncogene)
12、抑制细胞增殖相关基因突变：抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor-suppressor gene)，抑癌基因，抑癌基因细细胞胞癌癌变变是是基基因因突突变变累累积积和和自自然然选选择择的的结结果果，所所以以患患者者多为年长者。多为年长者。原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，避免细胞癌变原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，避免细胞癌变1、癌基因、癌基因( oncogenes)癌基因癌基因 oncogenes, onc ：可引起细胞癌变的基因，是调：可引起细胞癌变的基因，是调控细胞增殖、分裂和生长的正常基因（原癌基因）的突控细胞增殖、分裂和生长的正常基因（原癌基因）的突变形式
13、。变形式。原癌基因原癌基因proto-oncogenes：细胞中调控细胞增殖、分裂：细胞中调控细胞增殖、分裂和生长的一类正常基因（促进因子），当其突变会促进和生长的一类正常基因（促进因子），当其突变会促进癌症的发生（即变成癌基因）。癌症的发生（即变成癌基因）。癌基因按其来源可分为两类：癌基因按其来源可分为两类： 细胞癌基因细胞癌基因(原癌基因突变而来原癌基因突变而来): c-onc ; 病毒癌基因病毒癌基因(致肿瘤病毒中携带致肿瘤病毒中携带): v-onc 。原癌基因原癌基因的产物主要包括：的产物主要包括：生长因子生长因子，如，如sis；生长因子受体生长因子受体，如，如fms（受体酪氨酸激酶，
14、（受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体）、受体）、erbB（受体酪氨酸激酶，（受体酪氨酸激酶，EGF 受体）；受体）；信号转导组分信号转导组分，如，如src、ras、raf；细胞周期蛋白细胞周期蛋白，如，如cyclin D；细胞凋亡调控因子细胞凋亡调控因子，如，如bcl-2；转录因子转录因子，如，如myc、fos、jun。原癌原癌基因基因编码编码蛋白蛋白原癌基因激活往往是原癌基因激活往往是显性突变显性突变两个等位基两个等位基因中的一个激活即会致肿瘤。因中的一个激活即会致肿瘤。Ras oncogene: Retain bind GTPBcl-2 oncogene: Prevent apoptosis
15、2、抑癌基因、抑癌基因(Tumor-suppressor genes)抑抑癌癌基基因因是是正正常常细细胞胞增增殖殖过过程程中中的的负负调调控控因因子子，其其产产物物抑抑制制细细胞胞增增殖殖；促促进进细细胞胞分分化化；和和抑抑制制细细胞胞迁移迁移。 通常发生于功能丧失性突变通常发生于功能丧失性突变(隐性突变隐性突变) 抑癌基因失活往抑癌基因失活往往是往是隐性突变隐性突变两个等位基因两个等位基因都失活时才会致都失活时才会致肿瘤肿瘤抑癌基因的种类抑癌基因的种类转录调节因子转录调节因子（控制细胞周期或诱导细胞凋亡）：（控制细胞周期或诱导细胞凋亡）：如如Rb、p53。Rb基因突变导致视网膜母细胞瘤形成；
16、基因突变导致视网膜母细胞瘤形成；P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡。基因突变将导致细胞癌变或凋亡。负调控转录因子负调控转录因子：如：如WT；周期蛋白依赖性激酶抑制因子周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKI），如），如p21； rasGTP酶活化蛋白酶活化蛋白(GAP)：如：如NF-1； DNA修复因子修复因子：如：如BRCA1、BRCA2； 磷酸脂酶磷酸脂酶： 如如PTEN； 细胞粘附分子细胞粘附分子： 如如DCC。Rb基因突变导致视基因突变导致视网膜母细胞瘤形成网膜母细胞瘤形成Rb作用机理：作用机理：其产物成视网膜瘤蛋白其产物成视网膜瘤蛋白（pRb）是转录因子）是转录因子E2F的的抑制因子；抑
17、制因子；G1期期CDK激活后将激活后将pRb磷酸化，从而解除它对磷酸化，从而解除它对E2F的抑制；的抑制；相关基因表达，细胞周相关基因表达，细胞周期由期由G1向向S期运转。期运转。Rb基因最早发现的抑癌基因基因最早发现的抑癌基因P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡基因突变将导致细胞癌变或凋亡p53作用机理：作用机理：p53基因产物（基因产物（p53蛋白）在蛋白）在G1期检查期检查DNA损伤；损伤；如有损伤，就暂停周期运转，待损伤如有损伤，就暂停周期运转，待损伤DNA修复后继续；修复后继续；如修复失败，如修复失败， P53蛋白引发细胞凋亡。蛋白引发细胞凋亡。三、致癌因素三、致癌因素肿瘤形成的外因肿
18、瘤形成的外因1、生物性因素、生物性因素2、物理因素、物理因素3、化学致癌物、化学致癌物1、生物性因素、生物性因素肿瘤病毒：肿瘤病毒：逆转录病毒逆转录病毒、乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）、人）、人乳头瘤状病毒（乳头瘤状病毒（HPV）等）等 霉菌：目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。霉菌：目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。 如如黄曲霉毒素（黄曲霉毒素（aflatoxin）, 是一类杂环化合物，其中是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。肝癌。2、物理因素、物理因素电离辐射；电离辐射；紫外线，可引起细胞紫
19、外线，可引起细胞DNA断裂、交联和染色体断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。底细胞癌和黑色素瘤。3、化学致癌物、化学致癌物亚硝胺类亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；，能引起消化系统肿瘤；多环芳香烃类多环芳香烃类，如苯并芘。，如苯并芘。芳香胺类芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；，如芥子气、环磷酰胺等；氨基偶氮类氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；，如奶油黄，可引起肝癌；碱基类似物碱基类似物，如，如5-溴尿嘧啶、溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氟尿嘧啶；
20、氯乙烯氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素，如铬、镍、砷。元素，如铬、镍、砷。四、肿瘤干细胞四、肿瘤干细胞判断依据判断依据肿瘤细胞异种移植实验肿瘤细胞异种移植实验需要一定数量需要一定数量化疗药物不能彻底杀死种肿细胞化疗药物不能彻底杀死种肿细胞实验证明实验证明1977年分离白血病年分离白血病肿瘤干细胞（肿瘤干细胞（Cancer stem cell）既具有干细胞既具有干细胞自我更新和无限增殖自我更新和无限增殖的特性，又的特性，又失去失去分化能力和增殖失控制。分化能力和增殖失控制。五、癌症能治疗吗？五、癌症能治疗吗？传统思路是手术、放疗、化疗传统思路是手术、放疗、化疗癌症治疗新方案癌症治疗新方案 免疫治疗免疫治疗(Immunotherapy) 基因治疗基因治疗(Gene therapy) 抑制癌症促进蛋白的活性抑制癌症促进蛋白的活性 抑制肿瘤血管形成抑制肿瘤血管形成Thank you!
