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1、四环素类和氯霉素类四环素类和氯霉素类P. 421抗菌谱广（旧称广谱抗生素）抗菌谱广（旧称广谱抗生素） 大多数大多数G+、G-菌菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴）某些原虫（阿米巴）第一节第一节 四环素类抗生素四环素类抗生素概概 述述 四环素类基本化学结构相同，均具四环素类基本化学结构相同，均具有骈四苯母核，仅在有骈四苯母核，仅在5 5、6 6、7 7位上的取代位上的取代基有所不同。基有所不同。分分 类类天然四环素类天然四环素类 四环素四环素 土霉素土霉素 金霉素金霉素 地地美环素美环素半人工合成四环素类半人工合成四环素类 多西环
2、素多西环素 米诺环素米诺环素 美他环素美他环素抗菌谱与抗菌作用抗菌谱与抗菌作用广谱广谱 G G G G+ + + +菌菌菌菌 G G G G- - - -菌菌菌菌 厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌 支原体支原体支原体支原体 衣原体衣原体衣原体衣原体 立克次氏体立克次氏体立克次氏体立克次氏体 螺旋体螺旋体螺旋体螺旋体 放线菌放线菌放线菌放线菌 阿米巴阿米巴阿米巴阿米巴 对绿脓杆菌、伤寒、结核、病毒、真菌无效对绿脓杆菌、伤寒、结核、病毒、真菌无效对绿脓杆菌、伤寒、结核、病毒、真菌无效对绿脓杆菌、伤寒、结核、病毒、真菌无效 低浓低浓低浓低浓抑菌抑菌抑菌抑菌 高浓高浓高浓高浓杀菌杀菌杀菌杀菌抗菌活性抗菌活性抗
3、菌活性抗菌活性：米诺环素：米诺环素：米诺环素：米诺环素 多西环素多西环素多西环素多西环素 地美、地美、地美、地美、 美他美他美他美他 四四四四 土土土土 抗菌机制抗菌机制 与与与与30 30 S S 亚基亚基亚基亚基A A位结合，抑制蛋白质合成位结合，抑制蛋白质合成位结合，抑制蛋白质合成位结合，抑制蛋白质合成 增加细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加细胞膜通透性 本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌体，随后与核蛋白体体，随后与核蛋白体体，随后与核蛋白体体，随后与核蛋白体303
4、03030S S S S结合，抑制肽酰结合，抑制肽酰结合，抑制肽酰结合，抑制肽酰tRNAtRNAtRNAtRNA携带有关氨基酸进入核蛋白体携带有关氨基酸进入核蛋白体携带有关氨基酸进入核蛋白体携带有关氨基酸进入核蛋白体A A A A位，从而抑制位，从而抑制位，从而抑制位，从而抑制细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。 速效抑菌剂速效抑菌剂速效抑菌剂速效抑菌剂耐药机理耐药机理 产生耐药质粒，其转移到敏感株内产生耐药质粒，其转移到敏感株内产生耐药性。在亚抑菌浓度下，可诱导产生耐药性。在亚抑菌浓度下，可诱导产生耐
5、药性；在外膜电荷改变的情况下，产生耐药性；在外膜电荷改变的情况下，胞内药物排出增多，使药物不足以产生胞内药物排出增多，使药物不足以产生作用。作用。体内过程体内过程吸收吸收吸收吸收：天然四环素类吸收好，但不完全：天然四环素类吸收好，但不完全：天然四环素类吸收好，但不完全：天然四环素类吸收好，但不完全 每次每次每次每次0.5g0.5g0.5g0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓，并不成比例增加吸收，餐后服血浓，并不成比例增加吸收，餐后服血浓，并不成比例增加吸收，餐后服血浓 度降低度降低度降低度降低50%50%50%50%。 金属离子金属离子金属离子金属离子CaCaCaCa2+2+2+2+、Mg
6、MgMgMg2+2+2+2+、FeFeFeFe2+2+2+2+、AlAlAlAl3+3+3+3+等在肠道与其等在肠道与其等在肠道与其等在肠道与其 络合，减少其吸收。络合，减少其吸收。络合，减少其吸收。络合，减少其吸收。分布分布分布分布：均匀：均匀：均匀：均匀 脑脊液浓度低，仅为血浓度脑脊液浓度低，仅为血浓度脑脊液浓度低，仅为血浓度脑脊液浓度低，仅为血浓度10%10%10%10%25%25%25%25%，脑膜炎，脑膜炎，脑膜炎，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（时必须静滴以提高血浓度（时必须静滴以提高血浓度（时必须静滴以提高血浓度（2525252550%50%50%50%血浓）血浓）血浓）血浓）
7、代谢、排泄代谢、排泄代谢、排泄代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，：部分肝代谢，部分原型肾排，：部分肝代谢，部分原型肾排，：部分肝代谢，部分原型肾排，55% 55% 55% 55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高 临床应用临床应用首选首选首选首选：立克次氏体：立克次氏体：立克次氏体：立克次氏体 斑疹伤寒、羌虫病斑疹伤寒、羌虫病斑疹伤寒、羌虫病斑疹伤寒、羌虫病 支原体支原体支原体支原体 肺炎肺炎肺炎肺炎 不良反应不良反应 胃肠反应胃肠反应胃肠反应胃肠反应 二重感染二重感染二重感染二重感染 对骨、牙生长的影
8、响对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响 其它其它其它其它 二重感染二重感染 广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌不敏感菌不敏感菌不敏感菌( ( ( (如真菌等如真菌等如真菌等如真菌等) ) ) ) 乘机在体内生长繁殖所造乘机在体内生长繁殖所造乘机在体内生长繁殖所造乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。成的继发感染。成的继发感染。成的继发感染。 常见疾病常见疾病常见疾病常见疾病鹅口疮、肠炎鹅口疮、肠炎鹅口疮、肠炎鹅口疮、肠炎 白色念珠菌感染白色念珠菌感染白色
9、念珠菌感染白色念珠菌感染制霉菌素治疗制霉菌素治疗制霉菌素治疗制霉菌素治疗假膜性肠炎假膜性肠炎假膜性肠炎假膜性肠炎金葡菌或厌氧难辨梭菌所致金葡菌或厌氧难辨梭菌所致金葡菌或厌氧难辨梭菌所致金葡菌或厌氧难辨梭菌所致 万古霉素或甲硝唑治疗万古霉素或甲硝唑治疗万古霉素或甲硝唑治疗万古霉素或甲硝唑治疗对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响 变黄变黄 沉积于骨、牙，沉积于骨、牙， 与与CaCa2+2+结合结合 畸形、龋齿畸形、龋齿 发育不全发育不全 发育障碍发育障碍 妊娠月以上的妇女妊娠月以上的妇女 禁用于禁用于 8 8岁以内的儿童岁以内的儿童半人工合成四环素类多西环素多西环素多西环素多西环素 ( (deox
10、ycycline, deoxycycline, 强力霉素强力霉素强力霉素强力霉素) ) 抗菌谱、作用机制同前，抗菌作用强，对耐药金抗菌谱、作用机制同前，抗菌作用强，对耐药金抗菌谱、作用机制同前，抗菌作用强，对耐药金抗菌谱、作用机制同前，抗菌作用强，对耐药金葡菌有效。临床用于呼吸道、泌尿道，胃肠道和胆道葡菌有效。临床用于呼吸道、泌尿道，胃肠道和胆道葡菌有效。临床用于呼吸道、泌尿道，胃肠道和胆道葡菌有效。临床用于呼吸道、泌尿道，胃肠道和胆道感染。常见胃肠反应。感染。常见胃肠反应。感染。常见胃肠反应。感染。常见胃肠反应。米诺环素米诺环素米诺环素米诺环素( (minocycline) minocycl
11、ine) 长效、高效，长效、高效，长效、高效，长效、高效，穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻，穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻，穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻，穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻，预防流脑良好。预防流脑良好。预防流脑良好。预防流脑良好。可引起可逆性前庭反应可引起可逆性前庭反应可引起可逆性前庭反应可引起可逆性前庭反应( ( ( (恶心、头晕、恶心、头晕、恶心、头晕、恶心、头晕、平衡失调平衡失调平衡失调平衡失调),),),),与剂量大小有关与剂量大小有关与剂量大小有关与剂量大小有关( ( ( (300300300300400mg/d400mg/d400mg/d400mg/d时易发生时易发生时
12、易发生时易发生) ) ) )美他环素美他环素美他环素美他环素( (metacycline) metacycline) 对耐四环素、土霉素的菌株仍有效。对耐四环素、土霉素的菌株仍有效。对耐四环素、土霉素的菌株仍有效。对耐四环素、土霉素的菌株仍有效。第二节第二节 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素氯霉素 ( (chloramphenicol)chloramphenicol)抗抗 菌菌 谱：谱：广谱，广谱，G G+ + 、G G- -、厌氧菌、立克厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体次体、支原体、衣原体作用机制作用机制： 与与50S亚基结合，抑制蛋白质亚基结合，抑制蛋白质 合成合成伤寒杆菌伤寒杆菌流感杆
13、菌流感杆菌副流感杆菌副流感杆菌百日咳杆菌百日咳杆菌体内过程体内过程 脑脊液中浓度高，主要经葡萄糖醛酸结合脑脊液中浓度高，主要经葡萄糖醛酸结合脑脊液中浓度高，主要经葡萄糖醛酸结合脑脊液中浓度高，主要经葡萄糖醛酸结合反应代谢，经尿排泄，尿浓高反应代谢，经尿排泄，尿浓高反应代谢，经尿排泄，尿浓高反应代谢，经尿排泄，尿浓高 临床应用临床应用 伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒 斑疹伤寒、沙眼、结膜炎斑疹伤寒、沙眼、结膜炎斑疹伤寒、沙眼、结膜炎斑疹伤寒、沙眼、结膜炎 敏感菌致严重感染敏感菌致严重感染敏感菌致严重感染敏感菌致严重感染不良反应不良反应 抑制骨髓造血系统抑制骨髓造血系统抑制骨髓造
14、血系统抑制骨髓造血系统 a. a. a. a. 可逆性血细胞减少可逆性血细胞减少可逆性血细胞减少可逆性血细胞减少 b. b. b. b. 不可逆性再生障碍性贫血不可逆性再生障碍性贫血不可逆性再生障碍性贫血不可逆性再生障碍性贫血 灰婴综合症灰婴综合症灰婴综合症灰婴综合症 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善完善完善完善氯霉素蓄积氯霉素蓄积氯霉素蓄积氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，呼吸、循环衰竭，呼吸、循环衰竭，呼吸、循环衰竭，BPBPBPBP，苍白。出现症状后约苍白。出现症状后约苍白。出现症
15、状后约苍白。出现症状后约40%40%40%40%患者在患者在患者在患者在 2-32-32-32-3天内死亡。天内死亡。天内死亡。天内死亡。新生儿、早产儿禁用。新生儿、早产儿禁用。新生儿、早产儿禁用。新生儿、早产儿禁用。 其它：过敏反应、二重感染、胃肠反应其它：过敏反应、二重感染、胃肠反应其它：过敏反应、二重感染、胃肠反应其它：过敏反应、二重感染、胃肠反应甲砜霉素甲砜霉素( (thiamphenicol)thiamphenicol)抗菌谱和作用机制同氯霉素抗菌谱和作用机制同氯霉素 用于呼吸、泌尿、肝胆系统感染用于呼吸、泌尿、肝胆系统感染与氯霉素相比：与氯霉素相比： 交叉耐药、疗效不优、造血系统反
16、应相同交叉耐药、疗效不优、造血系统反应相同抗菌谱抗菌谱 广谱广谱 广谱广谱抗菌机制抗菌机制 抑制抑制70S起始复合物的形成起始复合物的形成 ； 抑制抑制aa-tRNA的进入；的进入； 抑制抑制aa-tRNA结合到结合到A位，阻滞位，阻滞 抑制肽链转移酶，阻滞抑制肽链转移酶，阻滞 肽链的延伸；肽链的延伸； 肽链的延伸；肽链的延伸； 影响肽链的延伸；影响肽链的延伸；分布分布 广泛分布，并能沉积到牙齿及广泛分布，并能沉积到牙齿及 广泛分布，易透过血脑广泛分布，易透过血脑 骨组织，但不易透过血脑屏障骨组织，但不易透过血脑屏障 屏障屏障代谢代谢 很少代谢很少代谢 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合临床应用
17、临床应用 除首选外（立克次体、斑疹伤除首选外（立克次体、斑疹伤 除首选外（伤寒），一除首选外（伤寒），一 寒、羌虫病、支原体引起的肺寒、羌虫病、支原体引起的肺 般用于敏感所致的严重般用于敏感所致的严重 炎）用于敏感所致的轻度感染炎）用于敏感所致的轻度感染 感染感染 主要主要 二重感染，四环素牙二重感染，四环素牙 抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能不良反应不良反应 灰婴综合症灰婴综合症 四环素类四环素类 氯霉素氯霉素 复习题：复习题： 1.名词解释：广谱抗生素名词解释：广谱抗生素 二重感染二重感染 灰婴综合征灰婴综合征2.四四环环素素类类药药物物的的主主要要抗抗菌菌谱谱和和临临床床应应用用范范围围3.半合成四环素的代表药半合成四环素的代表药4.四四环环素素类类药药物物与与青青霉霉素素类类药药物物能能否否合合用用？试从药理学的角度分析之试从药理学的角度分析之5. 氯霉素的抗菌特点、临床应用及不良反应氯霉素的抗菌特点、临床应用及不良反应
