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1、The Significance of Systematic ReviewsThe large amount of medical literature requires clinicians and researchers alike to rely on systematic reviews in order to make an informed decision.Systematic Reviews minimize bias. “A systematic review is a more scientific method of summarizing literature beca
2、use specific protocols are used to determine which studies will be included in the review.” Study Design and Strength of Evidence1.Systematic review, meta-analysis: secondary data analysis2.Randomized Controlled Trials (RCT)3.Cohort: prospective or retrospective Quasi experiment4.Case control: prosp
3、ective or retrospective5.Cross sectional 6.Case Reports / Case SeriesStrongestStrongestevidenceevidenceWeakestWeakestevidenceevidenceWhy are Systematic Reviews Necessary?“The volume of published material makes it impractical for an individual clinician to remain up to date on a variety of common con
4、ditions. This is further complicated when individual studies report conflicting conclusions, a problem that is prevalent when small patient samples and retrospective designs are used.”目前发表的系统综述和Meta分析存在问题 文献文献查全率不高全率不高 没有列出被排除的没有列出被排除的试验 病人的特征范病人的特征范围、诊断断标准和治准和治疗范范围不明确不明确 对资料的可合并性的料的可合并性的检验较差差目前发表的系
5、统综述和Meta分析存在问题 对潜在偏倚的控制和潜在偏倚的控制和检测不足不足 统计分析不分析不规范范 缺少缺少对原始研究的原始研究的质量量评价，未改价，未改变方方法法进行敏感度分析行敏感度分析 缺少缺少对发表偏倚的表偏倚的检测 缺少缺少对结果果应用价用价值的的评估估 目 录第一节第一节 概概 述述第二节第二节 步骤和方法步骤和方法第三节第三节 Meta Meta分析常用统计方法分析常用统计方法第四节第四节 偏倚及其检查偏倚及其检查第一节 概述简史史基本概念基本概念为什么要什么要进行系行系统综述和述和Meta分析分析一、系统综述的基本概念系系统综述述 针对某个主某个主题进行的二次研究行的二次研究
6、 在复在复习、分析、整理和、分析、整理和综合合针对该主主题的全部原始文的全部原始文献的基献的基础上上进行行 综述述过程依照一定的程依照一定的标准化方法准化方法 是循是循证决策的良好依据决策的良好依据A review that is conducted according to clearly stated, scientific research methods, and is designed to minimize biases and errors inherent to traditional, narrative reviews.What makes a review “System
7、atic”?系统综述的特征1.1.清楚地表明清楚地表明题目和目的目和目的2.2.采用采用综合合检索策略索策略3.3.明确研究入明确研究入选和排除和排除标准准4.4.列出所有入列出所有入选的研究的研究5.5.清楚地表达每个入清楚地表达每个入选研究的特点并研究的特点并对它它们的方法的方法学学质量量进行分析行分析6.6.阐明所有排除的研究的原因明所有排除的研究的原因7.7.如果可能使用如果可能使用meta 分析合并合格的研究的分析合并合格的研究的结果果8.8.如果可能如果可能对合成的合成的结果果进行敏感性分析行敏感性分析9.9.采用采用统一的格式一的格式报告研究告研究结果果二、系统综述的演变与发展系
8、系统综述的思想最早可以追溯到述的思想最早可以追溯到1717世世纪瑞利瑞利勋爵（爵（LordRayleighLordRayleigh，1842184219191919）最）最早描述早描述这样一种方法一种方法 18981898年年GouldGould进一步明确一步明确19041904年年PearsonPearson首次提出数据合并的概念首次提出数据合并的概念 2020世世纪2020年代，年代，FisherFisher介介绍了了对若干独立若干独立试验结果的果的P P值进行合并的方法行合并的方法 二、系统综述的演变与发展 1955 1955年年, ,首次对治疗的有效率进行首次对治疗的有效率进行Meta
9、分析的文分析的文 章发表章发表 1976 1976年年, , 英国心理学家英国心理学家Glass首次将合并统计量的首次将合并统计量的文献综合研究称为文献综合研究称为Meta分析分析 20 20世纪世纪7070年代年代, , Chalmers医生经过医生经过1010年的努力，年的努力，对产科常规使用的对产科常规使用的226226种诊疗方法进行了系统综述，种诊疗方法进行了系统综述，由此开启了循证医学的序幕由此开启了循证医学的序幕Meta分析的概念 Meta (after, more comprehensive, secondary) Meta (after, more comprehensive,
10、 secondary)希腊词希腊词19761976年年 以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收集、合并及统计分析的一种方法集、合并及统计分析的一种方法(Glass )(Glass )19861986年年 对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法(Sack )(Sack )19871987年年 用以汇总众多研究结果的各种定量分析用以汇总众多研究结果的各种定量分析(Hedge )(Hedge )19911991年年 是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学
11、问题所取得的研究结果题所取得的研究结果(Fleiss(Fleiss和和Gross )Gross )Meta分析的概念定义定义 以以综合研究合研究结果果为目的，通目的，通过查阅文献收集与某一特定文献收集与某一特定问题相关的多个研究并相关的多个研究并对这些研究的些研究的结果所果所进行的行的统计分析分析优点优点 几个、甚至上百个研究者在不同地区几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并行研究并发表研究表研究结果果进行整合后所得到的行整合后所得到的综合合结果（果（证据）更有据）更有说服力服力 区区别 经过统计分析的研究分析的研究结果果(Meta分析分析) 分析分析单位位 原始数据原始数据(一般一般统计
12、分析分析)三、为什么要开展Meta分析海量信息需要整合海量信息需要整合避免避免“只见树木不见森林只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁连接新旧知识的桥梁Meta分析与传统综述的区别 传统文献综述的缺陷传统文献综述的缺陷主观综合主观综合缺乏共同遵守的原则和步骤缺乏共同遵守的原则和步骤注重统计学是否注重统计学是否“有意义有意义”等价对待每篇文献，无权重等价对待每篇文献，无权重定性而非定量定性而非定量 系系统综述和述和Meta分析的功能分析的功能 定量定量综合合 提供系提供系统的、可重复的、客的、可重复的、客观的的综合方法合方法 通通过对同一主同一主题多个小
13、多个小样本研本研究究结果的果的综合，提高原合，提高原结果的果的统计效能，解决研究效能，解决研究结果的不一致果的不一致性，改善效性，改善效应估估计值 回答原各研究未提出的回答原各研究未提出的问题第二节 Meta分析步骤与方法拟定研究定研究计划划收集收集资料料根据入根据入选标准准选择合格的研究合格的研究复复习每个研究并每个研究并进行行质量量评估估提取信息，填写提取信息，填写过录表，建立数据表，建立数据库计算各独立研究的效算各独立研究的效应大小大小异异质性性检验敏感性分析敏感性分析总结报告告一、拟定研究计划 明确研究目的明确研究目的 提出提出检验假假设 特殊注意的特殊注意的亚组 确定和确定和选择研究
14、的方法和研究的方法和标准准 提取和分析提取和分析资料的方法和料的方法和标准准二、收集资料 原原则 多途径、多渠道、最大限度多途径、多渠道、最大限度 途径途径 利用多途径广泛收集利用多途径广泛收集资料料 多种多种电子子资源数据源数据库 参考文献的追溯参考文献的追溯 注意注意 未正式未正式发表表“灰色文献灰色文献”（grey literature）这些文献中可能包含阴性研究些文献中可能包含阴性研究结果果 会会议专题论文文 未未发表的学位表的学位论文文三、根据入选标准选择合格的研究 检索大量的文献索大量的文献 根据入根据入选和排除和排除标准准进行仔行仔细的的筛选 挑出合格的研究挑出合格的研究进行系行
15、系统综述和述和Meta分析分析四、复习每个研究并进行质量评估 方法学方法学质量研究量研究设计和和实施施过程中避免或减程中避免或减小偏倚的程度小偏倚的程度精确度（随机精确度（随机误差的程度）差的程度） 一般用可信限的一般用可信限的宽度来表示度来表示外部真外部真实性研究性研究结果外推的程度果外推的程度随机对照试验(RCT)的方法学质量考察 受受试者分者分组是否真正随机是否真正随机随机方案是否随机方案是否隐藏藏是否是否详细说明入明入选标准准组间基基线是否可比是否可比研究研究过程中是否使用了盲法程中是否使用了盲法对失失访、退出及不良反、退出及不良反应病例是否病例是否进行了行了详细录，是否，是否报告失告
16、失访原因原因是否采用意向分析法（是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析）分析结果果患者的依从性（患者的依从性（compliance）如何）如何RCT质量评价的Jadad 量表记分为记分为1 15 5分（分（1 1或或2 2分：低质量，分：低质量，3 35 5分：高质量）：分：高质量）：随机化方法随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2(2分分) )不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法生的方法(1(1分分) )不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化不
17、恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0(0分分) )RCT质量评价的Jadad 量表记分为记分为1 15 5分（分（1 1或或2 2分：低质量，分：低质量，3 35 5分：高质量）：分：高质量）：随机化方法随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2(2分分) )不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法生的方法(1(1分分) )不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0(0分分) )RCT质量评价的Jadad 量表盲法：盲法：恰当使用完全一致的
18、安慰剂或类似的方法恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2(2分分) )不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1(1分分) )非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0(0分分) )失失访与退出：与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由具体描述了撤除与退出的数量和理由(1(1分分) )未未报告撤除或退出的数目或理由告撤除或退出的数目或理由(0(0分分) )Jadad Score ExampleStudyRandomizationBlindingDrop-out1+2+03+0+4+50+五、提取信息，填写过录表，建立数据库
19、按事先制定的按事先制定的资料摘料摘录表内容提取相表内容提取相应变量并填表量并填表 用用meta分析分析软件件MetaView或或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据等建立数据库 注意注意对计量量资料必料必须注明注明单位位 比比较的两的两组有有 x 和和S；计数数资料要使用相同的率来料要使用相同的率来表示表示 双重双重录入入六、计算各独立研究的效应大小通常两通常两组间比比较时 连续变量量 平均差平均差值 率差率差（rate difference） 二分二分变量量 比比值比比（OR） 相相对危危险度度（RR）七、异质性检验（heterogeneity）重要性重要性 Meta分析重要的分析重要的环
20、节目目 的的检查各个独立研究的各个独立研究的结果是否具有可合并性果是否具有可合并性 产生异生异质性的原因性的原因 研究研究设计不同不同 试验条件不同条件不同 试验所定所定义的暴露、的暴露、结局及其局及其测量方法不同量方法不同 协变量的存在量的存在注注 意意 资料的料的“可合并性可合并性”Meta分析中异质性资料处理的方法异质性的处理忽略异质性检验异质性合并解释固定效应模型有异质性不合并随机效应模型亚组分析Meta回归八、敏感性分析 检查一定假设条件下结果稳定性的方法检查一定假设条件下结果稳定性的方法 目的目的 发现影响发现影响meta分析研究结果的主要因素分析研究结果的主要因素解决不同研究结果
21、的矛盾性解决不同研究结果的矛盾性发现产生不同结论的原因发现产生不同结论的原因 分层分析分层分析按不同研究特征，将各独立研究分为不同组按不同研究特征，将各独立研究分为不同组按按Mental-Haenszel法进行合并分析法进行合并分析比较各组及其与合并效应间有无显著性差异比较各组及其与合并效应间有无显著性差异九、总结报告研究研究结果果(线宽表示其表示其95%CI)研究研究结果点估果点估计值,其其大小代表大小代表该研究在研究在Meta分析中的分析中的权重重无效无效应线各个研究合并各个研究合并后的效后的效应估估计) ) )A Forest Plot第三节 分析常用统计方法 一致性一致性检验 是是对各
22、研究各研究结果果进行的行的 加加权合并合并 是根据是根据检验结果果选用固定效用固定效应模型或随机效模型或随机效应模型模型对各研究的各研究的统计量量进行的行的第四节 偏倚及其检查发表偏倚（发表偏倚（publication bias） 定位偏倚（定位偏倚（location biases） 引用偏倚（引用偏倚（citation bias） 多次发表偏倚（多次发表偏倚（multiplepublication bias） 有偏倚的入选标准（有偏倚的入选标准（biased inclusion criteria） 偏倚的种偏倚的种类（一）发表偏倚定定义 具有具有统计学学显著性意著性意义的研究的研究结果果较无
23、无显著性著性意意义和无效的和无效的结果被果被报告和告和发表的可能性更大。表的可能性更大。产生原因生原因医学文献中医学文献中发表偏倚的表偏倚的问题相当相当严重重如果如果meta分析只是基于已分析只是基于已经发表的研究表的研究结果，可能会夸大果，可能会夸大疗效，效，甚至得到一个虚假的甚至得到一个虚假的疗效效（一）发表偏倚 解决解决办法法好的好的meta分析分析应包括所有与包括所有与课题有关的可有关的可获得的得的资料，但料，但应尽最大可能收集未尽最大可能收集未发表的研究表的研究先行将所有的先行将所有的RCT进行登行登记，通，通过这一系一系统随随访并并获得所有得所有研究的研究的结果是解决果是解决发表偏
24、倚的根本途径表偏倚的根本途径应用用统计学方法，学方法，计算拒算拒绝结论所需的未所需的未发表研究数量的大表研究数量的大小，小，评估估发表偏倚表偏倚对研究研究结果的影响果的影响（二）定位偏倚 定定 义 在已在已发表的研究中，阳性表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文果的文章更容易以英文发表在国表在国际性性杂志，被引用的次数可能更多，重复志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。来文献定位中的偏倚。产生原因生原因 英语偏倚（英语偏倚（English language bias） 文献库偏倚（文献库偏倚（Database bias）（三）引用偏倚 产
25、生原因生原因支持阳性支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地果的研究比不支持的研究可能更多地被作被作为参考文献加以引用参考文献加以引用杂志的知名度志的知名度对文章的引用也会文章的引用也会产生影响生影响 （四）多次发表偏倚产生原因产生原因阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析分析中中Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效分析中如果包括重复数据会高估疗效（五）有偏倚的入选标准产生原因生原因通常文献入通常文献入选标准由熟悉所研究准由熟悉所研究领域的域的调查者来者来制定
26、，那么制定，那么这个个标准就可能受准就可能受调查者知者知识的影响的影响对入入选标准的准的处理可能理可能导致某些阳性致某些阳性结果的研究果的研究被被选择，而阴性，而阴性结果的研究被排除果的研究被排除二、偏倚的检查Meta分析检查上述偏倚的最佳途径分析检查上述偏倚的最佳途径 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析检查偏倚的程度检查偏倚的程度漏斗图分析（漏斗图分析（funnel plots）计算失效安全数（计算失效安全数（fail-safe number，Nfs）（一）漏斗分析漏斗图
27、漏斗图 相对于样本量的效应值，是以研究的效应相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图漏斗图分析漏斗图分析 1. 1. 根据图形的不对称程度判断根据图形的不对称程度判断Meta分析中有无偏倚分析中有无偏倚 2. 2. 基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加的事基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加的事实实针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析 （Tang TL, 1999）如果如果MetaMeta分析分析中没有偏倚，中没有偏倚，图形构成一个形构成一个对称的倒置称的倒置“漏斗漏斗”；如果；如果图形呈形呈现明明显的
28、不的不对称，表称，表明偏倚可能存明偏倚可能存在在( (见右右图) )样本量小的本量小的研究研究结果通果通常分散在常分散在图形底部很形底部很宽的范的范围内内样本量大的本量大的研究研究结果集果集中在中在图形上形上部一个部一个较窄窄的范的范围内内A Funnel Plot（二）失安全系数定定义 Meta分析中分析中计算需多少阴性研究算需多少阴性研究结果的果的报告才告才 能使能使结论逆逆转用途用途 估估计发表偏移的程度表偏移的程度P为0.05和和0.01时计算公式如下算公式如下 研究个数研究个数各个独立研究的各个独立研究的值意意义 失安全数增加失安全数增加,说明明Meta分析的分析的结果越果越稳定定,
29、结论被推翻的可能性降低。被推翻的可能性降低。An Author of a Good Systematic ReviewFormulates a QuestionConducts a Literature SearchRefines the search by applying predetermined inclusion and exclusion criteriaExtracts the appropriate data and assess their quality and validitySynthesizes, interprets, and reports data“A syst
30、ematic review should be based on principles of hypothesis testing, and the hypotheses must be conceived a priori.”Meta-analysis: Reporting the ResultsA meta-analysis should include:A title, abstract, an introductionMethods, results, and discussion sectionsThe IntroductionThe introduction should indi
31、cate the clinical question of interest, the hypothesis being tested, the types of treatment or exposure being studied, the study designs to be included, and a description of the study population.The Methods Section“The methods section should describe the literature search, specifically the databases
32、 used, and if the search was restricted in any way.The selection process for articles, quality assessment, methods of data abstraction, and synthesis.” The Results SectionThe results section shouldInclude a flow chart of studies includedA figure displaying the results from each individual study (for
33、est plot), results of heterogeneity testing, overall summary statistic, and results of a sensitivity analysis and meta-regression, if performed. “Hang on. Systematic reviews collect, appraise and combine evidence.”“So why do we need to appraise them?”Not all systematic reviews are high quality!Appra
34、ising a systematic review? ?Tools for critical appraisalCASP: Critical Appraisal Skills Programme ChecklistsCritically Appraised Topics: generic systematic reviews (ACP Journal club)SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines NetworkGATE Frame 2 steps to CEBM systematic review appraisal sheet:Step 1:
35、Are the results of the review valid?Step 2: What were the results? 6 questions in totalWe are going to work through each section as a groupQ QuestionwhatisthePICO(etc.)uestionwhatisthePICO(etc.)F Findingcomprehensive?indingcomprehensive?A Appraisedidtheyselectgoodones?ppraisedidtheyselectgoodones?S
36、Synthesisenumerically/appropriate?ynthesisenumerically/appropriate?Step1Step1AretheresultsofthereviewAretheresultsofthereviewvalid?valid?1. What question (PICO) did the systematic review address?Is question clearly stated early on?Treatment/exposure described?Comparator/control described?Outcome(s)
37、described?Title,abstract,introductionTitle,abstract,introduction2. Is it unlikely that important, relevant studies were missed?Look forWhich bibliographic databases were used? More than 1?Search terms used (text and MeSH)?Search for unpublished as well as published studies?Search for non-English stu
38、dies?MethodsMethodsIs finding all published studies enough?Negative studies less likely to be published than Positive onesHow does this happen?Positive studies SUBMITTED 2.5x more often than negative (Dickersin, JAMA, 1992)3. Were the criteria used to select articles for inclusion appropriate?Look f
39、orInclusion/exclusion criteria a priori?Are eligibility criteria related to PICO?Types of studies?MethodsMethodsIs it worth continuing?4. Were the included studies sufficiently valid for the type of question?Look forCriteria for quality assessment defined?Appropriate for the question?Were the assess
40、ment results provided?Methods,ResultsMethods,ResultsCriteria for quality assessment defined?Appropriate for the question? Were assessment results provided?5. Were the results similar from study to study?Consider whetherThe results of all the included studies are clearly displayedThe results are comb
41、ined (meta-analysis)Are studies sufficiently similarThe reasons for any variations in results are discussedOverall effectFOREST PLOTSConfidence intervaltrialsLine of no effectMeasure of effectSmallestLargestP0.05P0.05Is treatment better than control?A.Which is the smallest study?B.Which is the large
42、st study?C.How many are statistically significant?How much better?Effect size = 1 0.66 = 0.34 0.34 x 100 = 34%There is a 34% reduced risk of mortality in the treatment compared to the control group Heterogeneity “The quality or state of being diverse in character or content”Heterogeneity (diversity)
43、Clinical heterogeneityVariability in the participants, interventions and/or outcomes studiedMethodological heterogeneityVariability in study deign and risk of biasStatistical heterogeneityThe observed intervention effects being more different from each other than we would expect due to random error
44、(chance) aloneAre the results similar across studies? 3 tests:1.Eyeball test do they look they same?2.Formal testsa)Proportion of variation not due to chance (I2)Variation between tests, now preferred estimate0% to 40%: might not be important;30% to 60%: may represent moderate heterogeneity;50% to 9
45、0%: may represent substantial heterogeneity;75% to 100%: considerable heterogeneityb)Test of Null hypothesis of no variation (p-value)Cochrane Chi-square: p0.10 = heterogeneityAre these trials different?5.Weretheresultssimilarfromstudytostudy?5.Weretheresultssimilarfromstudytostudy?Step 2 What were
46、the results?ConsiderWhat these are (numerically if appropriate)How were the results presented/expressed (risk ratio, odds ratio, etc.)If you are clear about the reviews bottom line resultsWhatareweinterestedin?Whatareweinterestedin?Our clinical questionAmongst adults with acute ACL injuries, does ea
47、rly reconstructive surgery compared with delayed reconstructive surgery lead to favourable return to former activity and/or risk of recurrent knee injury?PopulationOutcome 1InterventionControlOutcome 2Risk of Recurrent Knee InjuryWhats the bottom line of the review?Can I apply these results to my case?Is my patient so different to those in the study that the results cannot apply?Delay or not delay?
