学习记忆障碍性疾病ppt课件

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1、学学 习习 记记 忆忆 障障 碍碍 性性 疾疾 病病 1学习、记忆的概念学习、记忆的分类学习、记忆的神经机制学习、记忆的分子机制学习、记忆学习、记忆2 行为学: 学习：是引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行 为的全部过程 记忆：是对过去经验的储存和回忆神经生理学: 学习：是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息 而影响自身行为的过程 记忆：是指将获得的经验或信息在脑内编码、巩固、 储存和提取再现的神经活动过程一、学习和记忆的概念一、学习和记忆的概念3二、学习与记忆的基本过程二、学习与记忆的基本过程获得（Acquisition/registration） 感知外界事物或接受外界信息的阶段，通过

2、感觉系统向脑内输入信号，即学习阶段-获得采样巩固（Consolidation） 将获得的信息在脑内编码储存和保持的阶段-巩固储存再现（Retrieval） 将储存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程，即回忆过程-再现重放4(一)、关于脑功能与学习记忆的早期研究(二)、巴甫洛夫条件反射理论和实验动物模型(三)、Hebb的突触修饰理论是推动学习记忆研究 的强大动力(四)、学习与记忆的电生理指标-LTP, LTD(五)、海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的贡献(六)、学习与记忆的神经化学研究(七)、分子生物学等新兴学科的参与学习与记忆研究的发展沿革5（一）记忆的（一）记忆的分类分类陈述性记忆陈

3、述性记忆 declarative memory; explicit memory 对事实、事件、情景以及它们之间相互关系的记忆，能够用语言来描述，它进入意识系统。非陈述性记忆非陈述性记忆 non-declarative memory; implicit memory 形成或读出不依赖于意识或认知过程，没有意识成分的参与，无法用语言来描述。Squire对记忆的分类对记忆的分类-根据信息储存与再现的方式，分为陈述根据信息储存与再现的方式，分为陈述 与非陈述性记忆与非陈述性记忆6三、学习和记忆的分类三、学习和记忆的分类6陈述性记忆陈述性记忆陈述性记忆陈述性记忆非陈述性记忆非陈述性记忆非陈述性记忆非陈

4、述性记忆事件事件事件事件事实事实事实事实经典条件反射经典条件反射经典条件反射经典条件反射程序性记忆程序性记忆程序性记忆程序性记忆技巧和习惯技巧和习惯技巧和习惯技巧和习惯骨骼肌肌肉组织骨骼肌肌肉组织骨骼肌肌肉组织骨骼肌肌肉组织情感反应情感反应情感反应情感反应772 2、短、长时程记忆、短、长时程记忆、短、长时程记忆、短、长时程记忆按记忆时程的长短按记忆时程的长短-由Gibbs 根据雏鸡的一次 性被动回避模型提出短时记忆短时记忆 一般持续数秒至数分钟的记忆，容量有限。可能与神经可塑性有关。 如陌生人的手机号码长时记忆长时记忆 持续数小时甚至维持终生，其容量几乎没有限度。可能涉及脑内新蛋白质的合成，

5、 并且与突触传递效能和突触结构的改变有关。 如名字，生日8外界信息输入瞬时记忆短时记忆长时记忆永久记忆注意重复遗忘遗忘；信息丢失可能遗忘终生不忘再现不重复8（二）学习的分类（二）学习的分类非联合型学习非联合型学习非联合型学习非联合型学习联合型学习联合型学习联合型学习联合型学习陈述性记忆陈述性记忆陈述性记忆陈述性记忆（对事实和事件的回忆）（对事实和事件的回忆）（对事实和事件的回忆）（对事实和事件的回忆） 陈述性学习陈述性学习陈述性学习陈述性学习程序性记忆程序性记忆程序性记忆程序性记忆 程序性学习程序性学习程序性学习程序性学习非陈述性记忆非陈述性记忆非陈述性记忆非陈述性记忆99非联合型学习非联合型

6、学习非联合型学习非联合型学习联合型学习联合型学习联合型学习联合型学习习惯化：习惯化：习惯化：习惯化：敏感化：敏感化：敏感化：敏感化：经典条件反射：条件反射形成之前，条件刺激经典条件反射：条件反射形成之前，条件刺激经典条件反射：条件反射形成之前，条件刺激经典条件反射：条件反射形成之前，条件刺激 （铃声）不会引起反应，而见到（铃声）不会引起反应，而见到（铃声）不会引起反应，而见到（铃声）不会引起反应，而见到 非条件刺激（肉），可以引起反非条件刺激（肉），可以引起反非条件刺激（肉），可以引起反非条件刺激（肉），可以引起反 应。条件训练时，条件刺激和非应。条件训练时，条件刺激和非应。条件训练时，条件刺

7、激和非应。条件训练时，条件刺激和非 条件刺激要配对出现条件刺激要配对出现条件刺激要配对出现条件刺激要配对出现操作式条件反射操作式条件反射操作式条件反射操作式条件反射事件与事件之间建立联系事件与事件之间建立联系事件与事件之间建立联系事件与事件之间建立联系刺激和反应之间没有明确联系刺激和反应之间没有明确联系刺激和反应之间没有明确联系刺激和反应之间没有明确联系非伤害性的重复刺激引起习惯化的产非伤害性的重复刺激引起习惯化的产非伤害性的重复刺激引起习惯化的产非伤害性的重复刺激引起习惯化的产生，对刺激反应逐渐减弱生，对刺激反应逐渐减弱生，对刺激反应逐渐减弱生，对刺激反应逐渐减弱强的伤害性刺激引起突触前易化

8、，对强的伤害性刺激引起突触前易化，对强的伤害性刺激引起突触前易化，对强的伤害性刺激引起突触前易化，对所有后续刺激的反应放大所有后续刺激的反应放大所有后续刺激的反应放大所有后续刺激的反应放大1010习惯化习惯化习惯化习惯化敏感化敏感化敏感化敏感化条件反射条件反射条件反射条件反射1111四、用于研究学习记忆的动物模型四、用于研究学习记忆的动物模型n n 线虫线虫线虫线虫n n 果蝇果蝇果蝇果蝇n n 海兔海兔海兔海兔n n 小鼠小鼠小鼠小鼠n n 大鼠大鼠大鼠大鼠n n 雏鸡雏鸡雏鸡雏鸡n n 猴猴猴猴121、海兔Aplysia的缩鳃反射-防御性反射，躲避危害机体的刺激物。用于研究习惯化和敏感化。

9、2、金鱼防御条件反射实验3、雏鸡一次性（味觉厌恶）回避反应实验 4、各类迷宫作业 ：T形、Y形及Morris水迷宫实验5、灵长类动物的记忆实验：延缓反应作业；延缓交替作业 灯亮后，金鱼须穿梭到对侧，否则将遭到电击12五、记忆的神经基础五、记忆的神经基础（一）记忆的神经回路（一）记忆的神经回路（一）记忆的神经回路（一）记忆的神经回路陈述性记忆需要边缘系统的参与陈述性记忆需要边缘系统的参与非陈述性记忆以基底神经节为主要环节非陈述性记忆以基底神经节为主要环节 13Papez环路环路：由帕帕兹（1937）提出在边缘系统结构中，从海马经穹窿、乳头体、丘脑前核和扣带回，再回到海马的环路，对情绪产生具有重要

10、作用。经典的Papez环路由下丘脑、丘脑前核、扣带回及海马等结构之间的联系组成陈述性记忆回路的三个重要环节陈述性记忆回路的三个重要环节陈述性记忆回路的三个重要环节陈述性记忆回路的三个重要环节 1.内侧颞叶（包括嗅皮层、杏仁复合体、海马结构） 2.内侧丘脑（包括背内侧核和前部核团的巨细胞部） 3.额叶腹内侧部（包括眶回、内侧前额叶和扣带回）13 大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层尾尾尾尾 核核核核苍苍 白球白球运运 动系统动系统丘脑丘脑丘脑丘脑 边边边边 缘系统缘系统缘系统缘系统伏隔核伏隔核伏隔核伏隔核 VIPVIPGLuGABAGABADA非陈述性记忆的神经回路非陈述性记忆的神经回路-边缘系统及

11、运动系统共同参与边缘系统及运动系统共同参与边缘系统及运动系统共同参与边缘系统及运动系统共同参与 信号刺激信号刺激 皮层感觉皮层感觉- -颞叶系统兴奋颞叶系统兴奋 激活尾核新纹状体系统激活尾核新纹状体系统 使新纹状体使新纹状体- -颞叶前区回路协助锥体运动系统，进而引发已学会的运动反应。颞叶前区回路协助锥体运动系统，进而引发已学会的运动反应。 1414 （二）学习记忆与突触可塑性（二）学习记忆与突触可塑性突触可塑性：突触可塑性：指突触在一定条件下调整功能、改变形态及增减数目 的能力，包括传递效能和形态结构的变化。是构成 记忆和学习的重要神经化学基础1. LTP（long-term potenti

12、on）-突触传递效应的长时程易化突触传递效应的长时程易化特定的频率和强度刺激，可诱导继后的单个测试刺激引起突触传递效应的增强，表现为电位振幅增大和潜伏期缩短，可持续较长时间。2. LTD（long-term depression）-突触传递效应的长时程抑制突触传递效应的长时程抑制突触可塑性的电生理现象：突触可塑性的电生理现象：1515海马结构海马结构海马结构海马结构1 1、海马突触可塑性、海马突触可塑性、海马突触可塑性、海马突触可塑性1973年，年， Bliss和和Lomo首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位，首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位， 观察群观察群体体EPSP、群

13、体峰电位、群体峰电位PS的幅值及斜率、潜伏期、持续时间的幅值及斜率、潜伏期、持续时间1616海马通路海马通路- -三突触联系的环路三突触联系的环路1，内嗅皮层表层细胞经穿通纤维投射至齿状回颗粒细胞层2，齿状回颗粒细胞层经苔状纤维投射至CA3区锥体细胞层3，CA3区锥体细胞层经Schaffer侧枝投射至CA1区锥体细胞层Schaffer侧侧支纤维通路支纤维通路通电流通电流记录记录前穿质纤维通路前穿质纤维通路齿状回齿状回苔状纤维通路苔状纤维通路17海海 马马 部部 位位 的的 LTPCA1区锥体细胞层齿状回颗粒细胞层CA3区锥体细胞层内嗅皮层17长时程增强（LTP）的机制：机制：机制：机制：机制：

14、 1 1）NMDANMDA受体激活受体激活 2 2）钙离子进入突触后膜，激活蛋）钙离子进入突触后膜，激活蛋 白激酶：白激酶：CaMKIICaMKII、PKCPKC维持：维持：维持：维持： 1 1）突触前）突触前 2 2）突触后）突触后18182 2 2 2、小脑皮层的长时程抑制（小脑皮层的长时程抑制（小脑皮层的长时程抑制（小脑皮层的长时程抑制（LTDLTD）小脑小脑LTD主要与小脑的运动性学习过程有关，起纠正错误的作用主要与小脑的运动性学习过程有关，起纠正错误的作用平行纤维平行纤维 (blue)浦肯野细胞主要输入来自小脑颗粒细胞的平行纤维。爬行纤维通过调节平行浦肯野细胞主要输入来自小脑颗粒细胞

15、的平行纤维。爬行纤维通过调节平行纤维向浦肯野细胞输入的强度，而修正误差信号纤维向浦肯野细胞输入的强度，而修正误差信号颗粒细胞颗粒细胞爬行纤维爬行纤维 (red)苔状纤维苔状纤维 (green)浦肯野细胞浦肯野细胞 (black)1919小脑的长时程抑制小脑的长时程抑制小脑的长时程抑制小脑的长时程抑制刺激平行纤维刺激平行纤维刺激爬行纤维刺激爬行纤维记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反应记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反应配对刺激爬行和平行纤维前后的时间配对刺激爬行和平行纤维前后的时间同时重复刺激平行纤维和爬行纤维，平行纤维与浦肯野细胞突触连接的同时重复刺激平行纤维和爬行纤维，平行纤维与浦肯野细胞突触连

16、接的同时重复刺激平行纤维和爬行纤维，平行纤维与浦肯野细胞突触连接的同时重复刺激平行纤维和爬行纤维，平行纤维与浦肯野细胞突触连接的LTDLTD2020短时记忆与长时记忆是记忆过程的不同阶段短时记忆与长时记忆是记忆过程的不同阶段, ,具有不同的神经机制具有不同的神经机制短时记忆的形成短时记忆的形成-对已经存在的前体蛋白进行修饰使突 触的传递效能发生改变-神经可塑性长时记忆的形成长时记忆的形成-新基因的表达和蛋白质的合成引起突触 结构或数目的改变，从而使突触的传递 效能发生长时程的改变。六、记忆的分子机制六、记忆的分子机制2121Kandel 海兔海兔Aplysia缩腮模式缩腮模式2000年，埃里克

17、坎德尔(EricRKandel)因在人类脑神经细胞间信号的相互传递方面获得的重要发现，获得诺贝尔医学及生理学奖。成功揭示习惯化和敏感化这一简单的学习形式的突触机制，首次从细胞和分子水平阐明学习和记忆的神经机制2222 虹管虹管腮腮 喷水喷水缩腮缩腮海兔的缩腮反射：海兔的缩腮反射：海兔的缩腮反射：海兔的缩腮反射： 将水流喷射到海兔虹管的肉质区域，鳃会收缩将水流喷射到海兔虹管的肉质区域，鳃会收缩23找到了负责虹管的感觉神经元和负责缩腮的运动神经元找到了负责虹管的感觉神经元和负责缩腮的运动神经元23感觉神经元感受来自虹管皮肤的刺激，并直接与运动神经元形成突触，产生缩腮反射皮肤感觉神经末梢皮肤感觉神经

18、末梢感觉与运动神经元之间的突触感觉与运动神经元之间的突触肌肉的反应减弱肌肉的反应减弱24习惯化：习惯化：24刺激刺激突触前神经元突触前神经元突触后神经元突触后神经元刺激数目刺激数目1 1）感觉细胞水平）感觉细胞水平2 2）突触水平）突触水平 确定习惯化是发生在确定习惯化是发生在突触水平突触水平，导致突触前神经递质释放降低，导致突触前神经递质释放降低3 3）运动细胞水平）运动细胞水平25海海 兔兔 细细 胞胞 水水 平平 的的 习习 惯惯 化化25 突触效能减弱的机制突触效能减弱的机制 习惯化的机制习惯化的机制突触前感觉神经元末梢递质释放量减少突触前感觉神经元末梢递质释放量减少 递质释放减少的可

19、能机制递质释放减少的可能机制 可动员的突触囊泡数目减少可动员的突触囊泡数目减少 突触前膜突触前膜N型型Ca2+通道失活通道失活2626对海兔头部的敏感化刺激间接激活中间神经元L29，L29与感觉神经元末梢形成轴-轴突触。敏感刺激敏感刺激敏感刺激敏感刺激L29神经元释放神经递质，导致感觉神神经元释放神经递质，导致感觉神经元释放更多的神经递质。经元释放更多的神经递质。 5-HT27海海 兔兔 细细 胞胞 水水 平平 的的 敏敏 感感 化化27 海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化敏感化的机制敏感化的

20、机制 感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加 介导敏感化的中间神经元释放的递质为：介导敏感化的中间神经元释放的递质为：介导敏感化的中间神经元释放的递质为：介导敏感化的中间神经元释放的递质为： 5-羟色胺（羟色胺（5-HT） 感觉神经元突触前的曲张体数目增加，轴突的树状突感觉神经元突触前的曲张体数目增加，轴突的树状突 起增加起增加2828学习记忆的分子基础学习记忆的分子基础cAMP习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的cAMP信号通路在LTP的蛋白合成依赖性时相中起关键性作用蛋白激酶蛋白激酶CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重

21、要作用PKA在长时敏化中起重要作用CREB :cAMP应答元件结合蛋白，调控基因的转录影响长时记忆2929 CREB-P DNA-易化易化CRE相关基因的转录相关基因的转录 突触发生结构改变突触发生结构改变 形成新的稳定突触连接形成新的稳定突触连接cAMP与与PKA调节亚基上调节亚基上cAMP位点结合，位点结合，释放释放PKA催化亚基催化亚基cAMP水平升高水平升高 PKACREB-CBP (CREB binding protein)例：例：cAMP如何介导蛋白合成的长时记忆的形成？如何介导蛋白合成的长时记忆的形成？入核入核3030Alzheimers Disease（AD, 阿尔茨海默病）阿

22、尔茨海默病）31 高锟 光纤之父 里根 美国总统 撒切尔夫人 前英国首相3232痴呆（痴呆（dementia)痴呆痴呆 是用来描述疾病引起脑损伤后的一组临床症状,主要表 现为持续性的认知功能障碍，精神行为异常（抑郁、焦 虑不安、幻觉、妄想和失眠），当上述功能障碍导致患 者日常生活、工作及社交能力严重损害时称之为痴呆。 痴呆是由于大脑器质性病变造成的进行性智能衰退老年痴呆老年痴呆:是指发生在中老年人群中的痴呆性疾病 常见的包括： 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD) 血管性痴呆（Vascular Dementia, VD ）3333痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退痴呆

23、是由于大脑病变引起的进行性智能衰退Alzheimer diseaseVascular DementiaOthersCreutzfeldt-JakobLewy bodyKuruParkinson，PDHuntington, HDWilsonBinswanger 抑郁症 心衰 肾衰 低血糖、高血糖 甲状腺功能异常 结核 脑肿瘤 酗酒 电解质紊乱 3434痴呆的病因痴呆的病因变变性性疾疾病病非非变变性性疾疾病病阿尔茨海默病阿尔茨海默病路易体痴呆路易体痴呆Pick病病额颞叶痴呆等额颞叶痴呆等血管性痴呆血管性痴呆感染性痴呆：感染性痴呆：(AIDS；朊蛋白病）朊蛋白病）中毒性脑病中毒性脑病代谢性障碍代谢性

24、障碍(血糖，甲状腺等血糖，甲状腺等)351906年德国神经病理学家阿尔茨海默(AloisAlzheimer)首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者，1910年这种病被命名为阿尔茨海默病。进行性记忆和语言能力丧失和识别能力障碍，患者病情逐渐恶化，4年半后死亡病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变阿尔茨海默病（Alzheimersdisease）是一种以脑组织选择性损害和以神经原纤维缠结和老年斑为脑内病理特征的痴呆性疾病。3636一一.AD的发病率和病理的发病率和病理二二.AD的分子病理学的分子病理学三三.早老素与早老素与AD四四.ApoE与与AD五五.影响影响AD病理进展的其他因素病理

25、进展的其他因素六六.AD的治疗的治疗37内内容容37按有无家族发病：按有无家族发病： SAD: Sporadic AD 散发性AD FAD: Familial AD；1% ；常染色体显性遗传按发病年龄：按发病年龄： 早发型AD: Early-onset Alzheimer disease 65岁 迟发型AD: Late-onset Alzheimer disease 65岁AD的分类的分类:3838AD与年龄有相关性与年龄有相关性39据国际老年痴呆协会统计数据：据国际老年痴呆协会统计数据：全球全球每每7 7秒钟秒钟就有一个人被确诊为老就有一个人被确诊为老年痴呆，年痴呆，每每4 4个人个人中就有

26、一个中国人。中就有一个中国人。目前，我国目前，我国6060岁以上老年人群患病率岁以上老年人群患病率达达5 5，8080岁以上人群患病率高达岁以上人群患病率高达2020。我国现有。我国现有600600多万老年痴呆患者，多万老年痴呆患者，且每年有且每年有3030万新发病例万新发病例老年性痴呆老年性痴呆女性的发病率女性的发病率是男性的是男性的1.5-3.01.5-3.0倍倍39（一）（一）脑形态学改变脑形态学改变肉眼:可见脑组织明显萎缩、重量减轻、脑回变薄、脑沟变宽、变深、脑室扩大。Normal AD40AD特征性病理变化特征性病理变化:在显微镜下可见到大量老年斑老年斑(senileplaque,S

27、P)和神经原纤维缠结神经原纤维缠结(Neurofibrillarytangle,NFT），体视学方法可发现一些部位有大量的神经神经元减少元减少(neuronalloss)41AD-transgenic miceSPNFT41老年斑:是一种脑内细胞外的病理改变(-amyloid)神经原纤维缠结:是神经元内的病理变化(Tau)刚果红 硫代黄素S染色42（二）（二）SP和和NFT病理改变病理改变42Braak and Braak 1991A-Stage AA -Stage BA -Stage CNeuropathological staging of AD I4343NFT-Stages I-II

28、(Entorhinal stages)NFT-Stages III-IV(Limbic stages)NFT-Stages V-VI (Neocortical stages)Braak and Braak 1991Neurofibrillary tangles = NFTNeuropathological staging of AD II4444Meynert基底核、内嗅区皮质、海马CA1区，杏仁核等神经元的丧失。轻度轻度AD：内嗅区皮质的第II层已有50%的神经元丧失。严重的严重的AD：病人，内嗅区皮质第II层细胞的丧失可达90%。( (三三) )神经细胞的缺失与突触改变神经细胞的缺失与突触

29、改变体视学观察体视学观察：一些脑区的神经元总数减少Basal Nucleus of Meynert 4545Entorhinal cortexStratum pyramidale of CA1Temporal cortex Frontal cortex4646Granulovacuolarbodies（粒状空泡小体）（粒状空泡小体）形态：小的空泡组成：tubulinandneurofilamentproteinsHiranobodies（平野小体）（平野小体）组成：actin,actininandvinculin（四）其它病理结构（四）其它病理结构4747一一.ADAD的发病率和病理的发病率和

30、病理的发病率和病理的发病率和病理二二.AD的分子病理学的分子病理学三三.早老素与早老素与AD四四.ApoE与与AD五五.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素六六.AD诊断的研究诊断的研究七七.AD治疗治疗4848二二.AD的分子病理学的分子病理学 -淀粉样蛋白和老年斑 Tau和神经原纤维缠结及其病理机制4949-淀粉样蛋白淀粉样蛋白老年斑的主要成分是淀粉样物质。它由一种被称为-淀粉样蛋白(-amyloidprotein,A)的多肽构成，该多肽长度为39-43个氨基酸残基不等，呈疏水性。5050一一)-淀粉样蛋白淀粉样蛋白1.A形成形成2.A聚集聚集 3.A降解途

31、径降解途径 4.脑内脑内A增加的增加的原因原因5.A的神经毒性的神经毒性6.A毒性作用的机制毒性作用的机制5151APP位于21号染色体，AD脑内APP表达增加1.A形成形成A来源于其前体蛋白(-amyloidprecursorprotein，APP)52酶剪切52APP代谢53产生产生A途径途径: -分泌酶（-secretase)和-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的两侧切开，产生的A分泌到细胞外。不产生不产生A途径途径: -分泌酶(-secretase)将APP从A序列的中间切开，形成约100kD的长的N-端片断，分泌到细胞外，称为分泌性APP53-secretase APP

32、-secretase -APPsC99A AICD 671 711/713-分泌酶途径分泌酶途径Lumen orextracellularCytoplasmTMTM产生A途径5454-secretase-APPsP3-secretaseC83 AICDAPP 687-分泌酶途径分泌酶途径Lumen orextracellularCytoplasmTMTM不产生A途径5555PKC -secretase分泌酶不是单一的蛋白酶，而是一类膜结合蛋白一类属于解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase，ADAM)家族成员的蛋白质(ADAM10，ADAM17，和A

33、DAM9)，被认为具有分泌酶的生物学功能.PKC、PKA和MAPK活性的上调可促进酶切的作用5656 -secretase：beta-site APP-cleaving enzyme-BACEA形成的先决条件形成的先决条件分泌酶位于11号染色体，是A生成的限速酶57BACE1：神经元表达：神经元表达BACE2：胶质细胞表达：胶质细胞表达57 -secretase分泌酶复合体组成分泌酶复合体组成:PS(Presenilin)异二聚体、单过性跨膜蛋白Nicastrin(NCSTN)和另外两个整膜蛋白APH1、PEN2。Presenilin是-secretase的主要组成成分5858- and -s

34、ecretases: profound changes in ADBBRC 299 (2002) 3733765959纤维状纤维状A 2.A聚集聚集A在水溶液中以螺旋、随机螺旋和片层结构三种形式存在片层结构：是形成A聚合物必需的中间状态。片层结构形成：具有温度、时间和浓度依赖性A:电镜B：原子力显微镜603.A降解途径降解途径 Neprilysin：中性内肽酶中性内肽酶Insulin-degradingenzyme(IDE)：胰岛素：胰岛素降解酶降解酶Plasmin：纤维蛋白溶酶纤维蛋白溶酶胶质细胞胶质细胞内吞内吞向外周转运向外周转运Thiorphan：中性内肽酶抑制剂61614.脑内脑内A增

35、加的增加的原因原因?1)-secretase?2)-secretase?3)-secretase?4)APP表达增加表达增加?5)APP突变突变?6)Afibrillisation?7)Adegradation?62625.A的神经毒性的神经毒性A的神经毒性与其聚集状态有关的神经毒性与其聚集状态有关：A1-40、A1-42/43聚集后有细胞毒性作用；而A1-42/43的聚集毒性更强A1.诱导神经元凋亡2.破坏神经通路,突触功能3.Tau蛋白磷酸化4.破坏细胞内钙平衡5.加重兴奋性氨基酸和自由基的毒性6.活化胶质细胞细胞表面?进入细胞?在神经元内形成?6363-amyloid fibrils i

36、nduce tau phosphorylation and loss of microtubule binding. Neuron. 1995,14(4):879-88.641. A可诱导tau磷酸化2. Tau介导A诱导的神经退行性变5.A的神经毒性的神经毒性-1PHF-1 和AT8：磷酸化tauTau-1：非磷酸化tau64Cerebral A Induces Aberrant Axonal Sprouting and Ectopic Terminal Formation in AD Transgenic Mice The Journal of Neuroscience, 1999, 19

37、(19)A -Neurite dystrophy 神经纤维异常膨大、畏缩、神经纤维异常膨大、畏缩、 扭曲；出芽扭曲；出芽655.A的神经毒性的神经毒性-265神经元内堆积神经元内堆积A与学习记忆障碍关联与学习记忆障碍关联Neuron, Vol. 45, 675688, 2005665.A的神经毒性的神经毒性66Aglia reaction, inflammation675.A的神经毒性的神经毒性-3676.A毒性作用的机制毒性作用的机制2受体中介假说受体中介假说3小胶质细胞中介假说小胶质细胞中介假说4神经细胞轴浆转运障碍假说神经细胞轴浆转运障碍假说5内质网相关蛋白内质网相关蛋白-A复合物毒性假

38、说复合物毒性假说6钙离子通道假说钙离子通道假说1A纤丝聚合假说纤丝聚合假说7氧化应激假说氧化应激假说6868二二.AD的分子病理学的分子病理学Tau和神经原纤维缠结及其病理机制和神经原纤维缠结及其病理机制-淀粉样蛋白和老年斑淀粉样蛋白和老年斑6969二）二）Tau蛋白与神经原纤维缠结蛋白与神经原纤维缠结Tau geneTau mRNATau蛋白基因位于蛋白基因位于17号染色体号染色体,由由17个外显子和个外显子和16个内含子组成，成人脑中有个内含子组成，成人脑中有5-6种异构体种异构体7070生理功能：生理功能：1.诱导并促进微管蛋白聚合成微管诱导并促进微管蛋白聚合成微管2.防止微管解聚，维持

39、其结构稳定性防止微管解聚，维持其结构稳定性3.参与细胞内信使系统参与细胞内信使系统Tau蛋白是一种微管关联蛋白蛋白是一种微管关联蛋白微管蛋白微管蛋白 Tau蛋白蛋白7171神经原纤维缠结的形成神经原纤维缠结的形成72PHF：双螺旋细丝72AD脑中分离到的变性神经原纤维根据理化特性可分为两种形式:1.可溶于强的变性剂，能被蛋白酶水解。2.在强的变性剂中也极难溶解，其核心部分不被蛋白水解酶降解电镜下：NFT由双股螺旋纤维(pairedhelicalfilament,PHF)组成，它们是成束密集排列的纤维结构。神 经 纤 维 缠 结73（一）（一）Tau蛋白异常磷酸化机制及细胞毒性作用蛋白异常磷酸化

40、机制及细胞毒性作用（二）（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性（三）（三）Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变Tau蛋白的异常修饰蛋白的异常修饰7474磷酸化-去磷酸化的失平衡导致的tau蛋白磷酸化，与tau蛋白功能异常和聚集有关（一）Tau蛋白异常磷酸化机制蛋白异常磷酸化机制AT100 is specific for phosphorylated tau in AD.75751蛋白激酶在蛋白激酶在AD样样tau蛋白异常磷酸化中的作用蛋白异常磷酸化中的作用根据蛋白激酶催化底物磷酸化反应的序列特点，丝氨酰/苏氨酰蛋白激酶分为两大类：（1）脯氨酸指导

41、的蛋白激酶（proline-directedproteinkinase，PDPK）a.extracellularsignalrelatedproteinkinase，ERKsb.cyclin-dependentkinase-2，cdk-2c.cyclin-dependentkinase-5，cdk-5d.GSK-3（2）非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK）a.cAMP-dependentproteinkinase，PKAb.proteinkinaseC，PKCc.calcium/calmodulin-dependentproteinkinaseII，CaMKII）、d.酪蛋白激酶（cas

42、einkinase）CK-1,-276762磷酸酯酶在磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化蛋白异常磷酸化中作用中作用AD中，PHF/NFT的空间位阻效应不利于蛋白磷酸酶对tau的去磷酸化作用五类蛋白磷酸酯酶（proteinphosphatases，PP）:PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-577PP1PP2APP2BCdk5GSK3PP5PKA771.Tau蛋白磷酸化导致微管系统失稳蛋白磷酸化导致微管系统失稳2.Tau蛋白过度磷酸化与蛋白过度磷酸化与Tau聚集有关聚集有关3.磷酸化磷酸化Tau蛋白本生具有神经毒性作用蛋白本生具有神经毒性作用（二）（二）Tau蛋白磷酸化的病理意义蛋白

43、磷酸化的病理意义7878（一）（一）（一）（一）TauTau蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用（二）（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性（三）（三）Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变79（四）（四）Tau蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化；蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化；异常截断作用；异常硝基化；异常截断作用；异常硝基化；多胺化多胺化79（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性1.糖基化（糖基化（g

44、lycosylation）指在糖基转移酶的作用下，将糖基以共价键形式连接到蛋白质分子形成糖蛋白（glycoprotein）的过程。AD中tau蛋白被异常糖基化修饰以N-糖苷键糖苷键为主。2异常糖基化的细胞毒性异常糖基化的细胞毒性tau蛋白的糖基化可引起分子间的广泛交联（cross-linking），并产生细胞毒性。3异常糖基化与磷酸化的关系异常糖基化与磷酸化的关系tau蛋白的异常磷酸化可促进其异常糖基化，tau的糖基化可促进其磷酸化。8080Tau基因突变基因突变（三）Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变基因编码区突变基因编码区突变-可影响tau蛋白与微管结合功能并使其更容易聚积

45、，使患者脑中出现典型的AD样PHF/NFT病理改变。在非编码区突变在非编码区突变-引起外显子10异常剪切，使患者脑内3R-tau和4R-tau组成比率改变。4R-tau比3R-tau更易被脑内的蛋白激酶磷酸化并聚积成细丝，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神经变性。8181总结：总结：Tau蛋白异常学说蛋白异常学说蛋白激酶/磷酸酯酶生物学活性微管破坏轴突运输障碍神经细胞退化痴呆PHF异常泛素化结合正常tau与正常HMW-MAPTau聚积NFTTau硝基化，多胺化Tau基因突变其他蛋白质异常磷酸化Tau异常磷酸化Tau异常糖基化Tau异常糖化82一一. AD的发病率和病理的发病率和病理二二

46、.AD的分子病理学的分子病理学三三.AD的分子遗传学的分子遗传学：APP、早老素与早老素与ApoE四四.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素五五.AD诊断的研究诊断的研究六六.AD治疗治疗8383三三.阿尔茨海默病的分子遗传学阿尔茨海默病的分子遗传学AD病因很复杂，目前肯定的因素只有两个，即增龄与遗传。部分AD的发病呈家族性，属常染色体显性遗传，已知的FAD病例绝大多数都与此相关。目前至少已知目前至少已知4个遗传学位点：个遗传学位点：84淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）基因：21号染色体早老素1（presenilin1，P

47、S1）基因：14号染色体早老素2（presenilin2，PS2）基因：1号染色体载脂蛋白E（ApoE）基因：19号染色体前三者与早发FAD有关，后者与晚发FAD及SAD有关。84一）APP基因：定位于21号染色体上，1991年Goate等发现APP的点突变。APP基因突变的可能致病机理：基因突变的可能致病机理：1.减少了减少了“非非-A-产生通路产生通路”的酶切，使的酶切，使位位酶切更为容易，酶切更为容易，A的的产生相应增加。产生相应增加。2.破坏了翻译调节机制，使破坏了翻译调节机制，使APP翻译过量，进而翻译过量，进而A产生过量产生过量3.通过细胞内的通过细胞内的C-terminal参与凋

48、亡参与凋亡8585involved in cell cycle regulationThe presumptive adaptor G proteinAPP蛋白结构蛋白结构生理配体生理配体?APP氨基端剪切片段氨基端剪切片段？N-terminal：C-terminal:8686二）早老素早老素(presenilinPS)的基因突变的基因突变PS包括PS-1和PS-2，PS是-分泌酶的活性中心PS突变的病理机制突变的病理机制：1、增加A42/A40比例，即具有高毒性作用的A42产生增多2、PS通过影响转运过程而促进APP的代谢。3.PS对Tau异常磷酸化的影响4.PS突变参与细胞凋亡机制8787

49、三）载脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)4等位基因ApoE有3种亚型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），参与迟发型家族性AD，是AD发生的危险因子。ApoE可积聚于老年斑和神经原纤维缠结内。8888四四.影响影响AD病理进展的其他因素病理进展的其他因素一)炎症反应二)金属三)细胞周期失调四)胆固醇和酯类代谢五)吸烟六)激素七)脑创伤八)氧化代谢性应激、线粒体、自由基与钙离子九)精神卫生因素十)饮食习惯十一)脑老化多因素会聚导致阿尔茨海默病8989二）金属与AD不利：不利：有益：有益：2 、 Cu 2+ / Fe3+ + A +O2 H2O21 、 Cu 2+ f A1、Z

50、n 2+ ( 中性）中性） Cu 2+ （偏酸性）（偏酸性）A沉积沉积4 、 Zn 2+ 为为BACE(金属蛋白酶）所需金属蛋白酶）所需2 、 Zn 2+为为A降解酶所需降解酶所需3 、 Zn 2+ / Cu 2+ ApoE, -2M+ A9090精神病学研究人员发现：约束的生活方式（精神病学研究人员发现：约束的生活方式（lifestyle）可导致认知能力下降）可导致认知能力下降-废用性假说废用性假说社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。与社会隔离可加速老年人的认知能力的下降，而丰富与社会隔离可加速老年人的认知能力的

51、下降，而丰富环境可缓解环境可缓解AD的发生。的发生。九)精神卫生因素EnvironmentalEnrichmentReducesALevelsandAmyloidDepositioninTransgenicMice.Cell120:701,2005NEP、IDE:皆为皆为A降解酶降解酶91A-IM91十）饮食习惯十）饮食习惯金属离子脂质含量植物雌激素：对抗A的神经毒性，神经保护能量维生素：补充-胡萝卜素、维生素E、C，可改善老年人认知9292AD治疗策略治疗策略1.AD的一般护理、经济、法律2.西医药治疗胆碱酯酶抑制剂疗法抗炎:消炎痛NSAIDs(Nonsteroidalanti-inflam

52、matorydrugs)Statins:降低胆固醇针对A：和分泌酶抑制剂；主动免疫和被动免疫针对tau蛋白磷酸化：GSK-3和CDK5的抑制剂其他：神经保护因子:NGF；抗氧化物和自由基清除剂:补充Vit C、 VitE； 性激素：雌激素3.中医药治疗针刺五.AD治疗93乙酰胆碱与乙酰胆碱与ADAD的胆碱能缺乏学说的胆碱能缺乏学说：胆碱能神经元的进行性退变：胆碱能神经元的进行性退变：脑内隔区、Meynert基底核等部位的胆碱能神经元明显减少中枢乙酰胆碱含量下降：中枢乙酰胆碱含量下降：胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性降低乙酰胆碱酯酶（AChE）活性上升94Ach降低的程度与痴呆的严重性呈降低的程度

53、与痴呆的严重性呈正相关正相关94AChE抑制剂是目前临床上应用最广泛、研究最多的一类药物治疗角度：乙酰胆碱前体胆碱酯酶抑制剂选择性乙酰胆碱受体激动剂1996年：多奈哌齐(donepezil，又称为安理申)2000年：利斯的明(rivastigmine)2002年：加兰他敏(galantamine) 1993年：他克林 第一个被批准作为治疗AD的药物治疗策略：提高治疗策略：提高Ach的浓度的浓度95952.谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸是脑内主要兴奋性神经递质，在生理情况下，其在涉及学习和记忆等各种形式的脑功能活动和突触可塑性方面起重要作用。病理情况下，谷氨酸受体被异常激活而产生兴奋性毒性。美金刚(me

54、mantine)是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，可适度结合NMDA受体降低谷氨酸所引起的兴奋性毒性，也可保留正常学习和记忆所需要的NMDA受体活性。目前美金刚已被FDA批准用于治疗轻、中度AD。96963.抗炎抗炎长期使用NSAIDs(Nonsteroidalanti-inflammatorydrug)的人群中，AD发病率和认知障碍的危险性明显降低，如布洛芬、奈普生和消炎痛NSAIDs lower A and change presenilin 1 conformation. Nat. Med. 2004 NSAIDs repress -secretase gene promoter act

55、ivity by the activation of PPARg. PNAS. 200697974.Statins他丁类降胆固醇他丁类降胆固醇药药服他丁类药物（抑制胆固醇合成的限速酶）的人群AD发病率降低70%机制：抑制了、分泌酶的作用活化分泌酶从而减少A的生成脑内胆固醇过高可沉积于海马内,促使APP降解为A,造成神经元变性98985.针对针对A(1)Stopping its production (2)Increasing its breakdown(3)Counteracting its toxic effects 99BACE1被认为是最有希望的被认为是最有希望的AD药物治疗靶点药物治疗靶点99A免疫治疗免疫治疗抑制A聚集清除老年斑100100被动免疫有效不仅清除老年斑，还清除神经元内A改善Tau病理注射抗注射抗A抗体抗体101101一一.AD的发病率和病理的发病率和病理二二.AD的分子病理的分子病理三三.早老素与早老素与AD四四.ApoE与与AD五五.影响影响AD病理进展的其他因素病理进展的其他因素六六.AD的治疗的治疗102小小结结102谢谢！103