05章病例对照研究115

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1、1病例对照研究病例对照研究Case Control Study刘丽刘丽流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系检验假设检验假设 验证假设验证假设 研研究究方方法法观观察察法法实实验验法法数数理理法法描述流行病学描述流行病学 分析流行病学分析流行病学 横断面调查横断面调查监测监测生态学研究生态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验流行病学实验流行病学 临床试验临床试验现场试验现场试验社区干预项目社区干预项目理论流行病学理论流行病学 产生假设产生假设 第一节第一节 基本原理基本原理病例对照研究的概念病例对照研究的概念 选择选择患有某病患有某病和和未患有某特定疾病未患有某特定疾病的人群，

2、分别作的人群，分别作为病例组和对照组，调查并为病例组和对照组，调查并比较两组研究对象既往某些比较两组研究对象既往某些因素的暴露情况因素的暴露情况，判断该暴露因素是否与该病有关联及，判断该暴露因素是否与该病有关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。关联程度大小的一种观察性研究方法。从疾病出发，去探讨可能的病因从疾病出发，去探讨可能的病因 回顾性研究回顾性研究 （Retrospective study) 暴露暴露 (exposure) 指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属、指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属、X X线）线）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及基因突变等）、具备某种待

3、研究的特征（如年龄、性别及基因突变等）或行为（如吸烟）。或行为（如吸烟）。暴露因素或研究因素暴露因素或研究因素56危险因素（危险因素（risk factor）引起某特定不良结局发生或使其概引起某特定不良结局发生或使其概率增加的因素。率增加的因素。保护因素（保护因素（protective factor）导致疾病事件降低的暴露因素称为导致疾病事件降低的暴露因素称为保护因素保护因素 决定因素决定因素/ /研究因素研究因素暴露即是具有该研究因素暴露即是具有该研究因素以确诊患某种特定疾病的病人作为以确诊患某种特定疾病的病人作为病例组病例组以不患该病但具有可比性的个体作为以不患该病但具有可比性的个体作为对

4、照组对照组通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史暴露史测量并测量并比较两组各因素的暴露比例比较两组各因素的暴露比例，经统计学，经统计学检验该因检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联素与疾病之间是否存在统计学关联；利用病因推断技术，对统计学上的关联进行分析利用病因推断技术，对统计学上的关联进行分析。 基本原理基本原理时间时间病例组病例组对照组对照组研究开始研究开始暴露暴露暴露暴露非暴露非暴露非暴露非暴露调查方向调查方向图图5-1 病例对照研究示意图（病例对照研究示意图（Greenberg ，2002）注：红色区域代表暴露于所研究的危

5、险因素的研究对象注：红色区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象acbda/(a+c)b/(b+d)人数人数比较比较病例对照研究特点病例对照研究特点 观察法观察法按照是否患病分组，设立对照按照是否患病分组，设立对照( (分析性方法分析性方法) )测量的是暴露情况，而非疾病情况测量的是暴露情况，而非疾病情况回顾性，由果回顾性，由果 因研究因研究一般不能验证病因一般不能验证病因18431843年年Guy向统计学会报告向统计学会报告- -最早病例对照研究最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系分析职业暴露与肺结核发生的关系18441844年年Louis的著作的著作 最早出现病例对照研究的概念

6、最早出现病例对照研究的概念19261926年年Lane Claypon 报告报告 生生殖殖因因素素与与乳乳腺腺癌癌关关系系的的研研究究（符符合合现现代代病病例例对对照照研究的概念）研究的概念）研究简史研究简史19471947年年Schreck和和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系19471947年年Hartwell 输血与肝炎关系的研究输血与肝炎关系的研究19501950年年Doll和和Hill 吸烟与肺癌的研究吸烟与肺癌的研究2020世纪世纪6060年代以来年代以来l孕孕妇妇服服用用沙沙利利度度胺胺（thalidomide，反反应应停停）与与婴婴儿

7、儿短短肢畸形肢畸形l母亲吸烟与先天性畸形母亲吸烟与先天性畸形l早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症l经期使用月经棉与中毒性休克综合征经期使用月经棉与中毒性休克综合征l小剂量电离辐射与白血病小剂量电离辐射与白血病l母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系应用应用广泛探索疾病的可疑危险因素广泛探索疾病的可疑危险因素深入检验病因假说深入检验病因假说为进一步前瞻性研究提供依据为进一步前瞻性研究提供依据治疗方法或药物有害作用的研究治疗方法或药物有害作用的研究疾病预后因素的研究疾病预后因素的研究诊断试验的评价、

8、防治措施效果的评价诊断试验的评价、防治措施效果的评价第二节第二节 研究类型研究类型 病例与对照不匹配病例与对照不匹配 病例与对照匹配病例与对照匹配 衍生的研究类型衍生的研究类型按设计类型分按设计类型分病例与对照不匹配病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分别从设计所规定病例和对照人群中，分别 抽取一定量的研究对象抽取一定量的研究对象 对照组人数对照组人数病例组人数病例组人数 对照组应能代表产生病例的人群对照组应能代表产生病例的人群 此外没有其他限制与规定。此外没有其他限制与规定。 病例与对照匹配病例与对照匹配 匹配匹配/ /配比配比( (matching) )要求要求 对照在某些因素

9、或特征上与病例保持一致对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分类分类频数匹配频数匹配 frequency matching个体匹配个体匹配 individual matching频数匹配（又称成组匹配）频数匹配（又称成组匹配） 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致整体的匹配。匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致整体的匹配。个体匹配个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配。以病例和对照个体为单位进行匹配。 1:1匹配，又称配对；匹配，又称配对；1:2, 1:3, 1:41:R 匹配。匹配。匹配因素的一致程度：匹配因

10、素的一致程度： 离散变量，完全匹配；离散变量，完全匹配； 连续变量，在一定范畴内匹配（分组或分类）连续变量，在一定范畴内匹配（分组或分类） 匹配法注意事项匹配法注意事项 l 慎慎重重选选择择匹匹配配因因素素（已已知知混混杂杂因因素素或或有有理理由由怀怀疑疑为为混杂因素！）混杂因素！） l 可疑病因不作为匹配因素可疑病因不作为匹配因素 l 比例一般为比例一般为1:11:1，最多不超过最多不超过1:4 1:4 l 避免避免匹配过度（匹配过度（overmatching） 匹配的目的匹配的目的l 提高研究效率提高研究效率 l 控制混杂因素的作用控制混杂因素的作用 对照对照/ /病例比例与研究效率的关系

11、病例比例与研究效率的关系对照对照/病例病例理论上获得信息量理论上获得信息量（%）净增信息量净增信息量（%）1505026717375848055833个体匹配时，以个体匹配时，以M M为对照的个数，研究效率为对照的个数，研究效率=M/(M+1)=M/(M+1)。M M越大，效率越高。但比例数与效率的提高不成比例。越大，效率越高。但比例数与效率的提高不成比例。匹配过度（匹配过度（overmatching） 把不必要的项目进行匹配，企图使病例和对照尽量一致，把不必要的项目进行匹配，企图使病例和对照尽量一致，可能导致信息丢失，增加工作难度，反而降低研究效可能导致信息丢失，增加工作难度，反而降低研究效

12、率。率。不应进行匹配的情况（非混杂因素）不应进行匹配的情况（非混杂因素）疾病因果链上的中间变量；疾病因果链上的中间变量；只与暴露因素有关，与疾病无关的因素；只与暴露因素有关，与疾病无关的因素；可能是疾病的某一危险因素。可能是疾病的某一危险因素。衍生的研究类型衍生的研究类型 巢式病例对照研究巢式病例对照研究 病例病例研究病例病例研究 病例时间对照设计病例时间对照设计 病病例例对对照照与与队队列列研研究究作作为为病病因因研研究究的的主主要要方方法法，有有其其各各自自的的优优势势与与不不足足，而而且且这这些些优优势势与与不不足足相相互互补补充充，因因此此，在在实实践践过过程程中中产产生生了了一一些些

13、新新的的研研究究类类型型，结结合合使使用这两种方法，扬长避短。用这两种方法，扬长避短。病例队列研究病例队列研究病例交叉设计病例交叉设计 巢式病例对照研究巢式病例对照研究（nested case-control study） 基本原理基本原理 l按队列研究方式进行按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用志的组织或体液标本储存备用l随随 访访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止l匹配匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、按病例进入队列

14、的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择年龄等匹配条件，从同一队列选择1 1个或数个非病个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本集的标本l资料处理资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料按匹配病例对照研究方法处理资料 1992 1992年年RossRoss用巢式病例对照研究用巢式病例对照研究: : 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 1824418244名中年男性队列中发现名中年男性队列中发现2222例肝癌例肝癌 每例配每例配4 4个对照个对照 检测研究开始时的尿样：

15、检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素发现黄曲霉素B1B1及其代谢产物和及其代谢产物和DNADNA加成物的加成物的OROR值经值经 调整混杂因素后，为调整混杂因素后，为3.8(1.23.8(1.212.2)12.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 病例队列研究（病例队列研究（case-cohort study）基本原理基本原理 l研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组l观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组l与随机对照组进行比较与随机对照组

16、进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本病例组，但对照组都是同一组随机样本病例队列与巢式病例对照研究的病例队列与巢式病例对照研究的区别区别l对照是随机选取，不与病例进行匹配对照是随机选取，不与病例进行匹配l随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例又同时为病例l1 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 病例队列与巢式病例对照研究的病例队列与巢式病例对照研究的优点优点 l 因果关系清楚因果关系清

17、楚l 资料可靠资料可靠l 论证强度高论证强度高l 省时省力省钱省时省力省钱l 适合于分子流行病学研究适合于分子流行病学研究l背背 景景 19941994年年Piegorseh、Begs等提出等提出 遗传与环境的关系遗传与环境的关系 交互作用交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用病例对照研究和队列研究的效率费用病例病例研究（病例病例研究（case-case study）也称单也称单纯病例研究纯病例研究l应用前提条件应用前提条件 在在正正常常人人群群中中基基因因型型与与环环境境暴暴露露各各自自独独立立发发生生，所研究疾病为罕见病所研究疾病为罕见病( (此时可用此时可用OROR来估计来估计RRR

18、R值值) )基本原理基本原理研究示意图研究示意图单纯病例研究单纯病例研究环境暴露环境暴露基因型基因型病人病人+ +- -+ +- -+ +- - OR=ad/bc当当ORge1时时, 有正相乘模型交互作用有正相乘模型交互作用当当ORge=1时时, 无相乘模型交互作用无相乘模型交互作用当当ORge1时时, 有负相乘模型交互作用有负相乘模型交互作用E+E+E-E-G-G-G+G+b ba ad dc c表表5-1 5-1 环境暴露与基因型环境暴露与基因型 解决问题解决问题 19911991年美国年美国Maclure提出病例交叉设计提出病例交叉设计 日常生活中一些突发事件之后日常生活中一些突发事件之

19、后, ,常会伴随某些结果常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生, ,还是仅仅由于机会所致还是仅仅由于机会所致? ?病例交叉研究病例交叉研究(case-crossover design)l暴露与某急性事件有关暴露与某急性事件有关 l比较相同研究对象暴露情况比较相同研究对象暴露情况 在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间基本原理基本原理 如果暴露与少见的事件如果暴露与少见的事件( (或疾病或疾病) )有关有关, ,那么刚好在事件发生那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早

20、时间内的暴露频率。前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。 研究对象研究对象 病例和对照病例和对照, ,两部分的信息均来自于同一个体两部分的信息均来自于同一个体 病例部分病例部分“ 危险期危险期, ,疾病或事件发生前的一段时间疾病或事件发生前的一段时间 “对照部分对照部分” 对照期对照期, ,危险期外特定的一段时间危险期外特定的一段时间 研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较第三节第三节 研究设计与实施研究设计与实施确定研究假设确定研究假设确定研究类型确定研究类型研究对象的选择研究对象的选择样本量估计样本量估计资料收集资料收集偏

21、倚的识别与控制偏倚的识别与控制资料整理和分析资料整理和分析研究步骤研究步骤 提出假设提出假设 根根据据以以往往疾疾病病分分布布的的记记录录或或现现况况调调查查得得到到的的结果，结合文献资料，提出病因假设结果，结合文献资料，提出病因假设明确适宜的研究类型明确适宜的研究类型 选择病例与对照比较的方法：选择病例与对照比较的方法： 形式形式: : 非匹配、频数匹配、个体匹配非匹配、频数匹配、个体匹配 原则：原则：广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，的匹配法，R值不宜超过值不宜超过4防止匹配过度防止匹配过度 病例与对照的

22、来源与选择病例与对照的来源与选择基本原则基本原则： 代表性代表性 病例能代表总体的病例病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性（往往更重要）可比性（往往更重要） 病例组与对照组在年龄、性别等主要特征上无明显差异病例组与对照组在年龄、性别等主要特征上无明显差异来源：来源：以医院为基础以医院为基础 hospital-based以社区为基础以社区为基础 community-based 病例的选择病例的选择判断病人的标准判断病人的标准/ /如何获得符合标准的病人？如何获得符合标准的病人？选择病例的要求选择病例的要求诊断可靠诊断可靠 使用金标

23、准使用金标准病例类型：新发病例、现患病例、死亡病例病例类型：新发病例、现患病例、死亡病例选择确诊的新病例选择确诊的新病例 回忆偏倚小回忆偏倚小代表性好代表性好容易合作容易合作 被调查因素改变少被调查因素改变少 来来 源源 医院住院或门诊的病例医院住院或门诊的病例代表性好代表性好工作开展比较困难工作开展比较困难耗费人力物力耗费人力物力社区的病例社区的病例（最优）（最优）比较合作比较合作 资料易得到且比较可靠资料易得到且比较可靠与对照的可比性好与对照的可比性好代表性差代表性差对照的选择对照的选择对对照照的的选选择择是是整整个个研研究究的的关关键键之之一一；研研究究结结论论是是否否可可靠靠，首先要看

24、对照的选择是否合理。首先要看对照的选择是否合理。原原 则则 1 1. . 未患此病的人（可以是其它疾病）；未患此病的人（可以是其它疾病）； 2 2. . 足以代表产生病例的总体（代表性）；足以代表产生病例的总体（代表性）； 3 3. . 除研究因素外其它条件一致（可比性）；除研究因素外其它条件一致（可比性）； 4 4. . 必须具有暴露于研究因素的可能性；必须具有暴露于研究因素的可能性； 5 5. . 根据需要确定配比数（对照形式）。根据需要确定配比数（对照形式）。 来来 源源 社区基础的健康人或非该病人社区基础的健康人或非该病人（最接近全人群的无偏样本）（最接近全人群的无偏样本） 医院来源的

25、其他病例医院来源的其他病例（使用最多）（使用最多） 配偶、亲属、邻居、同事、同学等配偶、亲属、邻居、同事、同学等社会团体人群的非该病病人或健康人社会团体人群的非该病病人或健康人医院为基础的对照选择注意事项：医院为基础的对照选择注意事项：对照所患疾病与病例的病因无关对照所患疾病与病例的病因无关选择多个病种的病人组成选择多个病种的病人组成从新发病人中选取对照从新发病人中选取对照不选择当前患有多种疾病的病人不选择当前患有多种疾病的病人病例对照研究病例对照研究社区为基础社区为基础/ /医院为基础医院为基础以社区为基础的病例对照研以社区为基础的病例对照研究究以医院为基础的病例对照研以医院为基础的病例对照

26、研究究可以较好的确定源人群研究对象的可及性好容易保证病例和对照来自同一源人群研究对象更易合作对照的暴露史更可能反映病例源人群的暴露情况比较容易从医疗记录和生物标本收集暴露信息样本含量的估计样本含量的估计影响样本大小的因素影响样本大小的因素人群中被研究因素的暴露率（人群中被研究因素的暴露率（对照组中的暴露率）对照组中的暴露率）暴暴露露与与疾疾病病关关联联强强度度指指标标OR的的估估计计值值（查查阅阅文文献献或或预预调查获得）调查获得）值值 把握度把握度1-根据以上有关参数查表或代入公式计算根据以上有关参数查表或代入公式计算方方 法法l查表法查表法l公式法：公式法： 不匹配（病例组与对照组人数相等

27、）不匹配（病例组与对照组人数相等）病例组暴露率病例组暴露率对照组暴露率对照组暴露率P1=P0OR/(1+P0OR-P0)P1=P0OR/(1+P0OR-P0)P1=P0OR/(1+P0(OR-1)例例：为为研研究究某某市市肺肺癌癌与与吸吸烟烟的的关关系系，欲欲进进行行一一次次病病例例对对照研究。照研究。 某市普通人群中吸烟率某市普通人群中吸烟率 P P0 0=20%=20% OR=2.0 =0.05 OR=2.0 =0.05 把握度把握度0.90 0.90 问需要多少病例与对照问需要多少病例与对照? ?、值查表，值查表，Z Z为为1.961.96， Z Z为为1.2821.282代入公式得：代

28、入公式得：病例组与对照组，各需病例组与对照组，各需232232人。人。病例组与对照组例数不等时的公式：病例组与对照组例数不等时的公式：病例数病例数: :对照数对照数=1:c=1:c对照组例数为对照组例数为c*nc*n1:11:1匹配设计匹配设计总对子数总对子数 p p0 0和和p p1 1分别代表目标人群中对照组与病例组分别代表目标人群中对照组与病例组 的估计暴露率的估计暴露率 m m为暴露状况不一致的对子数为暴露状况不一致的对子数4. 1:R配比样本量估计配比样本量估计先计算病例数先计算病例数n，进而求得对照数为，进而求得对照数为rn估计样本量注意事项：估计样本量注意事项：选择适当的样本量选

29、择适当的样本量样本量一定时，病例组和对照组样本含量相等时，样本量一定时，病例组和对照组样本含量相等时，效率最高。效率最高。研究因素的选定与测量研究因素的选定与测量 根根据据研研究究的的目目的的或或具具体体的的目目标标，确确定定调调查查变变量的数目和每一个变量的具体项目。量的数目和每一个变量的具体项目。每项变量都要有明确的定义。每项变量都要有明确的定义。研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。 吸烟与肺癌的关系的研究吸烟与肺癌的关系的研究吸烟的定义：吸烟的定义：吸烟与否；吸烟与否；开始吸烟的年龄、吸烟的年限、每天吸烟量、是否戒烟、开始吸烟的年龄、吸烟的年限

30、、每天吸烟量、是否戒烟、戒烟的时间；是否被动吸烟（被动吸烟的定义）；戒烟的时间；是否被动吸烟（被动吸烟的定义）；三手烟？三手烟？资料来源与收集方法资料来源与收集方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要资料的收集在病例对照研究中十分重要方方式式方方法法不不恰恰当当，收收集集的的资资料料就就不不可可靠靠，存存在在统统计计处处理理无法纠正的系统误差无法纠正的系统误差 准确、完整、可比、可靠准确、完整、可比、可靠资料来源资料来源 l医院病案记录医院病案记录l疾病登记报告等摘录疾病登记报告等摘录l致病因素数据需检致病因素数据需检 测病人的标本或环境获得测病人的标本或环境获得l询问调查获得询问调查获得调查

31、表调查表内容内容调查表的名称、编号调查表的名称、编号一般项目一般项目: :姓名、性别、民族等姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等结尾部分：调查员签名、调查日期等调查实施时遵循的原则调查实施时遵循的原则调查表的设计需要各专家参加讨论调查表的设计需要各专家参加讨论调查员要经过严格的培训调查员要经过严格的培训调查员手册调查员手册监督与审查监督与审查第四节第四节 资料的整理与分析资料的整理与分析资料整理资料整理描述性统计描述性统计统计性推断统计性推断不匹配资料的分析不匹配资料的分析1:11:1配对资料的分析配对资料的

32、分析混杂因素作用的估计与分层分析混杂因素作用的估计与分层分析资料整理资料整理核查原始资料（查漏补缺纠错）核查原始资料（查漏补缺纠错）原始资料的分组、归纳、或编码输入计算机原始资料的分组、归纳、或编码输入计算机 双人平行录入双人平行录入描述性分析：描述性分析：研究对象的一般特征描述研究对象的一般特征描述： 病例组和对照组样本量，人口学特征构成，目的是分析研病例组和对照组样本量，人口学特征构成，目的是分析研究对象的代表性；频数匹配时还应描述匹配因素的频数比究对象的代表性；频数匹配时还应描述匹配因素的频数比例例。均衡性检验均衡性检验 比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同，检验比较病例组和对照

33、组某些基本特征是否相似或齐同，检验病例组和对照组的可比性。病例组和对照组的可比性。 如有统计学差异的因素，应分析其是否对其他因素产生影如有统计学差异的因素，应分析其是否对其他因素产生影响。响。目的：目的：分析研究因素是否与疾病关联？分析研究因素是否与疾病关联？内容：内容：检验研究因素与疾病之间是否存在统计学关联；检验研究因素与疾病之间是否存在统计学关联；评价关联强度评价关联强度/ /研究因素的效应大小研究因素的效应大小；分析偏倚对结果的影响。分析偏倚对结果的影响。 不同设计类型的病例对照研究资料分析形式有所不同。不同设计类型的病例对照研究资料分析形式有所不同。统计性推断统计性推断 2 2检验检

34、验 检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？ 非匹配病例对照资料的分析非匹配病例对照资料的分析统计性推断统计性推断P1, 说明疾病的危险度因暴露而增加；说明疾病的危险度因暴露而增加；OR1, 说明疾病的危险度因暴露而减少。说明疾病的危险度因暴露而减少。 前提条件前提条件l所研究疾病的发病率（死亡率）很低所研究疾病的发病率（死亡率）很低l病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则则OROR值就很接近甚至等于值就很接近甚至等于RRRR值值OR的置信区间的置信区间(confidence interval, CI)1)Wool

35、f自然对数转换法：以自然对数转换法：以OR方差为基础方差为基础Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/dlnOR 95% CI=lnOR1.96OR 95% CI=exp(lnOR 95%CI)2) Miettnen卡方值法卡方值法置信区间不包括置信区间不包括1，即可认为该，即可认为该OR在在0.05的水平上有统的水平上有统计学意义。计学意义。 结结果果表表明明吸吸烟烟者者患患食食管管癌癌的的危危险险性性是是不不吸吸烟烟者者的的2.872.87倍倍，95%95%的可信范围是在的可信范围是在2.182.183.783.78之间之间 匹配资料是由病例与对照结合成匹配资料是由病例与对照结合成

36、对子对子，分析结果时不应把，分析结果时不应把对子拆开分析。对子拆开分析。 先将资料列成表先将资料列成表5-45-4的格式的格式 注意表内的数字注意表内的数字a a、b b、c c、d d是病例与对照配成对的对子数是病例与对照配成对的对子数1:11:1配对资料的分析配对资料的分析2=(|b-c|-1)2/(b+c)2=11.28, OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍倍 OR 95%CI=H0:吸烟与食管癌无统计学关联H1：吸烟与食管癌有统计学关联分级暴露资料分析分级暴露资料分析分析暴露与疾病的剂量反应关系分析暴露与疾病的剂量

37、反应关系根据暴露因素的分级将资料归纳成列联表根据暴露因素的分级将资料归纳成列联表对列联表数据进行卡方检验对列联表数据进行卡方检验计算出各暴露水平的计算出各暴露水平的OR卡方趋势检验卡方趋势检验暴露分级暴露分级合计合计01234病例病例a0=ca1a2a3a4n1对照对照b0=db1b2b3b4n0男性每日吸烟的支数与肺癌关系男性每日吸烟的支数与肺癌关系卡方卡方检验(RC）：）：2=43.15, =3, P0.001说明吸烟量按吸烟水平分级后，组间差别有统计学意义。说明吸烟量按吸烟水平分级后，组间差别有统计学意义。各暴露分级的各暴露分级的OR：以不吸烟为参照组。以不吸烟为参照组。OR1=8.10

38、， OR2=11.52， OR3=17.93OR随吸烟剂量的增加而递增。随吸烟剂量的增加而递增。卡方趋势检验：卡方趋势检验： 2 2=40.01， =1，P0.001剂量反应趋势具有统计学意义，说明吸烟与男性肺癌之间存在剂量剂量反应趋势具有统计学意义，说明吸烟与男性肺癌之间存在剂量- -反应关系。反应关系。卡方趋势检验卡方趋势检验非个体匹配分层资料非个体匹配分层资料分层分析分层分析是按照某种特征（如年龄、性别等）把研究人群分是按照某种特征（如年龄、性别等）把研究人群分为不同的层次（层），然后分别分析各层中暴露与疾病的关为不同的层次（层），然后分别分析各层中暴露与疾病的关联。联。可评价分层因素本

39、身作用及其与暴露之间关系可评价分层因素本身作用及其与暴露之间关系评价分层因素与暴露因素在疾病中的交互作用评价分层因素与暴露因素在疾病中的交互作用既可以识别混杂因素，也可以控制混杂，既可以识别混杂因素，也可以控制混杂，同时提高检验效率。同时提高检验效率。可帮助正确设计多因素模型可帮助正确设计多因素模型分层太多，层中例数会出现分层太多，层中例数会出现“0 0”，导致丢失效率，导致丢失效率 食管癌与吸烟的研究时，考虑饮酒为食管癌与吸烟的研究时，考虑饮酒为混杂因素混杂因素，则按是，则按是否饮酒进行分层分析。否饮酒进行分层分析。 吸烟吸烟 食管癌食管癌 饮酒饮酒l按饮酒与否分层按饮酒与否分层 计算计算O

40、ROR值值饮酒者中吸烟的饮酒者中吸烟的OR(2.98)OR(2.98)稍高于不分层稍高于不分层OR(2.87) OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的不饮酒者中吸烟的OR(1.67)OR(1.67)却低得很多却低得很多吸吸烟烟与与食食管管癌癌的的关关系系列列表表计计算算 2 2=56.6=56.6 P P0.05, 0.05, OR=2.87OR=2.87饮酒饮酒不饮酒不饮酒吸烟吸烟15157不吸烟不吸烟107136在在非病例非病例中判断吸烟与饮酒的关系中判断吸烟与饮酒的关系2=37.3, P0.01吸烟与饮酒存在统计学关联吸烟与饮酒存在统计学关联在资料中在资料中886例食管癌病人与对照中有例食管

41、癌病人与对照中有586例饮酒例饮酒.v在在非暴露组非暴露组中判断饮酒与食管癌的关系中判断饮酒与食管癌的关系 2 =31.9, OR=2.29 因此饮酒与食管癌有联系，且饮酒与吸烟密切相关，因此饮酒与食管癌有联系，且饮酒与吸烟密切相关，表表明明饮酒是混杂因素饮酒是混杂因素，饮酒可能加强吸烟的作用。，饮酒可能加强吸烟的作用。 消除饮酒的影响，就要计算这两组人群合并的消除饮酒的影响，就要计算这两组人群合并的与与OR值，值，而在此之前必须先作而在此之前必须先作齐性检验。齐性检验。l 进行齐性检验进行齐性检验 （层别效应的一致性假设与检验）（层别效应的一致性假设与检验） 齐性检验齐性检验 合并合并与与O

42、ROR值值OROR值无明显差别，则饮酒是混杂因素值无明显差别，则饮酒是混杂因素 合并合并OROR值值OROR值有显著差异，则饮酒与吸烟存在交互值有显著差异，则饮酒与吸烟存在交互 合并合并OROR值值本例齐性检验无显著差异（本例齐性检验无显著差异（ 2 =3.38），计算合并），计算合并OROR与与2 2l 计算合并计算合并OROR与与2 2值值 公式（公式（M-HM-H法）：法）： =37.74=2.42 经饮酒分层调整后，吸烟的经饮酒分层调整后，吸烟的2与与OR（即合并（即合并2与合与合并并OR）虽较未调整的）虽较未调整的2 (56.6)与与OR(2.87)为低，但仍有一为低，但仍有一定强度

43、与统计学上的显著性。定强度与统计学上的显著性。 吸烟与食管癌之间有显著的关联。吸烟与食管癌之间有显著的关联。 饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用的作用2 2MH表表5-8 5-8 分层计算结果整理表分层计算结果整理表 分层分析的过程总结分层分析的过程总结 病例对照研究中偏倚的种类病例对照研究中偏倚的种类 偏倚的控制偏倚的控制第五节第五节 常见偏倚及其控制常见偏倚及其控制 选择偏倚选择偏倚（selection bias）l选选入入的的研研究究对对象象与与未未选选入入的的研研究究对对象象在在某某些些特特征征上上存存在在差差异异而而引引

44、起起的的误误差差（选选择择的的研研究究对对象象不不能能代代表表总总体体人人群群）。常常发发生生在在研研究究的设计阶段。的设计阶段。l最常见偏倚最常见偏倚 入院率偏倚，又称伯克森偏倚入院率偏倚，又称伯克森偏倚（Berksons bias) 选选择择医医院院的的病病人人作作为为病病例例与与对对照照，这这些些病病人人可可以以因因为为种种种种原原因因造造成成入入院院率率的的差差异异。例例如如高高血血压压、肿肿瘤瘤、阑阑尾尾炎炎病病人人的的入入院院率率显显然然各各不不相相同同入院率的不同就可造成偏倚。入院率的不同就可造成偏倚。病例对照研究中常见偏倚的种类病例对照研究中常见偏倚的种类选择偏倚的选择偏倚的控

45、制控制l尽量合理地选择病例与对照尽量合理地选择病例与对照l尽可能地从多家尽可能地从多家( (类类) )医院选择病例与对照医院选择病例与对照 信息偏倚信息偏倚（information bias）l在研究的实施阶段从研究对象获取所需数据时产生的系统误差。在研究的实施阶段从研究对象获取所需数据时产生的系统误差。其发生可能来自与收集数据有关的所有人和物，包括研究对象、其发生可能来自与收集数据有关的所有人和物，包括研究对象、研究者本身、测量仪器、设备、方法等。研究者本身、测量仪器、设备、方法等。 l回忆偏倚回忆偏倚 病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚。病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚。l倾

46、向性倾向性 被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服匹配研究方法的偏倚匹配研究方法的偏倚匹配过度匹配过度 将将一一些些被被研研究究因因素素或或因因果果链链的的中中间间变变量量, ,或或将将一一些些不不必必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响匹配过度的影响 可使研究得不出结果可使研究得不出结果 真实的结果被歪曲了真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量浪费不少工作量匹配因素匹配因素 明确的或有充分理由怀疑的混杂因素明确的或有充分理由怀疑的混杂因素 匹配因素不宜过多匹配因素不宜过多 不可将研究因素匹配不可将研究因素匹配 混

47、杂偏倚混杂偏倚（confounding bias）定义定义：在评价暴露因素与疾病之间的关联时，由于一个或多个既与在评价暴露因素与疾病之间的关联时，由于一个或多个既与暴露因素有关，同时由于研究疾病有关的外来因素存在，使得暴暴露因素有关，同时由于研究疾病有关的外来因素存在，使得暴露因素的效应和外来因素的效应混在一起，从而歪曲了暴露因素露因素的效应和外来因素的效应混在一起，从而歪曲了暴露因素与疾病的关联性。此外来因素即为混杂因素。与疾病的关联性。此外来因素即为混杂因素。基本特征：基本特征：p混杂因素必须与所研究疾病有关混杂因素必须与所研究疾病有关p混杂因素必须与所研究因素有关混杂因素必须与所研究因素

48、有关p混杂因素不是研究因素与研究疾病因果链上的中间环节。混杂因素不是研究因素与研究疾病因果链上的中间环节。 流行病学研究中，发现统计学意义上的联系，在进行病因流行病学研究中，发现统计学意义上的联系，在进行病因学推论前，必须首先排除潜在混杂因素的作用，估计和调学推论前，必须首先排除潜在混杂因素的作用，估计和调整混杂偏倚的影响。整混杂偏倚的影响。混杂偏倚类型：混杂偏倚类型：正混杂偏倚：夸大暴露与疾病的关联正混杂偏倚：夸大暴露与疾病的关联负混杂偏倚：减弱暴露与疾病的关联负混杂偏倚：减弱暴露与疾病的关联。 混杂因素作用的估计与分层分析混杂因素作用的估计与分层分析限制（设计阶段）限制（设计阶段）随机化分

49、组（实验流行病学）随机化分组（实验流行病学）配比法配比法 ( (设计阶段设计阶段) )分层分析分层分析 （资料分析阶段）（资料分析阶段）多因素分析（资料分析阶段）多因素分析（资料分析阶段）第六节第六节 研究实例研究实例 研究背景研究背景 研究方法研究方法 研究结果研究结果研究背景研究背景美国波士顿美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生纪念医院妇产科医生Herbst发现发现 19661969年收治年收治7例阴道腺癌患者例阴道腺癌患者7例在例在1522岁之间岁之间7例均为腺癌例均为腺癌阴道腺癌应为中老年女性的疾病阴道腺癌应为中老年女性的疾病 阴道癌占女性生殖系统癌的阴道癌占女性生殖系统癌的2%

50、 阴道腺癌仅占阴道癌的阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，非常罕见 HerbstHerbst对阴道腺癌危险因素进行探索对阴道腺癌危险因素进行探索 7 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配每个病人配4 4个对照，共个对照，共3232个对照个对照 调查员用调查表对病例和对照的母亲进行了调查员用调查表对病例和对照的母亲进行了 调查，经统计学处理后的主要结果见表调查，经统计学处理后的主要结果见表5-95-9研究方法研究方法研究结果研究结果研究结果研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别在比较的因素中，只有三个因素有显著差别v母亲怀孕期间使用

51、过己烯雌酚激素治疗母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001)v母亲以前流产史母亲以前流产史(P0.01)v此次怀孕阴道出血史此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加 病例对照研究的优点病例对照研究的优点队列研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性病例对照研究的局限性队列研究的局限性队列研究的局限性病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较病例对照研究

52、与队列研究优点与局限性的比较第七节第七节 优点与局限性及实优点与局限性及实施时应注意的问题施时应注意的问题 病例对照研究的病例对照研究的优点优点特别适用于少见病、罕见病的研究特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害对研究对象多无损害队列研究的队列研究的优点优点 研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小 直接计算直接计算RR和和AR等，反映

53、疾病危险关联的指标等，反映疾病危险关联的指标 可证实病因联系可证实病因联系 有助于了解人群疾病的自然史有助于了解人群疾病的自然史 分析一因与多种疾病的关系分析一因与多种疾病的关系 样本量大，结果比较稳定样本量大，结果比较稳定 病例对照研究的病例对照研究的局限性局限性不适于研究暴露比例很低的因素不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率不能测定暴露和非暴露组疾病的率 队列研究的队列研究的局限性局限性 不适于发病率很低的疾病病因研究不适于发病率很低

54、的疾病病因研究 依从性差，易出现失访偏倚依从性差，易出现失访偏倚 耗费人力、物力、财力和时间，组织与耗费人力、物力、财力和时间，组织与 后勤工作亦相当艰巨后勤工作亦相当艰巨 研究设计要求更严密研究设计要求更严密实施病例对照研究应注意的问题实施病例对照研究应注意的问题 假设目的是否清楚？假设目的是否清楚？ 疾病与暴露变量的定义明确？疾病与暴露变量的定义明确？ 病例与对照的来源，诊断方法？病例与对照的来源，诊断方法？ 新发病例还是现患病例？新发病例还是现患病例？ 排除标准是否明确？排除标准是否明确？ 抽样的方法与样本大小的估计是否恰当？抽样的方法与样本大小的估计是否恰当？ 调查表是否经过试用？调查表是否经过试用？ 调查表的真实性与可靠性是否经过评估？调查表的真实性与可靠性是否经过评估？ 资料整理、统计方法及分析内容是否明确？资料整理、统计方法及分析内容是否明确？ 如何控制或调整偏倚？如何控制或调整偏倚？ 结论的真实性如何？结论的真实性如何？