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1、第四十七章第四十七章抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药antineoplastic drugs l目的要求： 了解抗恶性肿瘤药的作用机制与分类、联合用药原则。 掌握抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力学的影响（周期特异性及周期非特异性药物）；常用抗恶性肿瘤药的主要作用特点及临床用途。 l l一一. .抗肿瘤药物的概论抗肿瘤药物的概论 【抗肿瘤药物的基本作用】【抗肿瘤药物的基本作用】l l肿瘤细胞特点肿瘤细胞特点: :l l与与细细胞胞增增殖殖有有关关的的基基因因被被开开启启或或激激活活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。l l诱诱导导肿肿瘤瘤细细胞胞分分化化，抑抑制制肿肿瘤瘤
2、细细胞胞增增殖殖或或者者导导致致肿肿瘤瘤细细胞胞死死亡亡的的药药物物均均可可发发挥挥抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。 【细胞增殖动力学】 细胞增殖动力学的基本概念l l 细胞增殖动力学研究细胞群体的生长、繁殖、分化和死亡等动态变化规律。l l 1增殖细胞群 系肿瘤细胞中能不断按指数分裂增殖的细胞。l l生长比率(growthfraction，GF)。分裂增殖的细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率。 增增长长迅迅速速的的肿肿瘤瘤，GFGF较较大大( (接接近近1 10)0)，对对药药物物较较敏敏感感；增增长长缓缓慢慢的的肿肿瘤瘤、CFCF值值较较小小 (0(05 51 10)0)，对药物较不敏感。，对药
3、物较不敏感。l早期肿瘤早期肿瘤GFGF值大；晚期肿瘤值大；晚期肿瘤GFGF值小。值小。l细胞增殖周期细胞增殖周期 肿肿瘤瘤细细胞胞从从一一次次分分裂裂结结束束到到下下一次分裂结束的时间。一次分裂结束的时间。（1 1）M M期期 又称有丝分裂期，又称有丝分裂期， 此此期期细细胞胞的的生生物物合合成成功功能能极极低低， 此此期期完完结结时时，增增殖殖细细胞胞分分裂裂成成两两个个子细胞；子细胞；进入增殖周期，进入增殖周期， 则暂时静止。则暂时静止。 l（2 2） G G1 1期期 又称又称DNADNA合成前期，合成前期， 自自上上次次细细胞胞分分裂裂终终结结到到开开始始合合成成DNADNA。 G G
4、1 1期期为为S S期期准准备备条条件件。此此期期长长短短各各异异；增增殖殖活活动动快快者者，G G1 1期期较较短，增殖过快者则几乎无短，增殖过快者则几乎无G G1 1期。期。l（3 3）S S期期 又又称称DNADNA合合成成期期， 此此期期主主要要合合成成新新的的DNADNA，在在此此期期内内染染色色体体的的数数目目倍倍增增，形形成成新新的的染色体。染色体。l此此期期约约占占细细胞胞增增殖殖周周期期的的1 14 41 13 3。 （4） G2期期 又又称称DNA合合成成后后期期， 此此期期DNA合合成成停停止止，为为细细胞胞进进行行丝丝状状分分裂裂(M期期)做做准准备备， 时时间间较较短
5、短，约约占占增增殖殖周周期期的的15。l2静止期(Go期)细胞 此期细胞有增殖力，但暂不增殖，是肿瘤复发的根源。 3.无增殖力细胞(已分化细胞) 有生理功能，但无增殖力。 l抗肿瘤药通过影响细胞周期抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化过程或调控机制而发挥的生化过程或调控机制而发挥抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。l 根据药物对肿瘤细胞增殖周期根据药物对肿瘤细胞增殖周期的影响分类：的影响分类： 周期特异性药物与周期特异性药物与 周期非特异性药物周期非特异性药物 (1)周期特异性药物：周期特异性药物： 主主要要杀杀灭灭增增殖殖周周期期中中某某一一类类细细胞胞群群， 如如甲甲氨氨蝶蝶呤呤、巯巯嘌嘌呤呤、阿阿糖糖胞胞
6、苷苷等等作作用用于于S期期，长长春春新新碱碱作作用用于于M期期，紫紫杉杉醇醇作用于作用于M和和G2期。期。 (2)(2)周期非特异性药物周期非特异性药物 可可杀杀灭灭增增殖殖周周期期中中的的各各期期细细胞，如烷化剂胞，如烷化剂, ,抗肿瘤抗生素。抗肿瘤抗生素。二二【抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制】l干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 l干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 l嵌入嵌入DNA干扰转录过程干扰转录过程 l影响影响DNA结构与功能结构与功能 l影响激素平衡影响激素平衡 l( (一一) )影影响响核核酸酸( (RNARNA和和DNA)DNA)合合成成的的药物：药物： 这这类
7、类药药物物能能特特异异性性地地影影响响体体内内相相关关重重要要代代谢谢物物质质如如叶叶酸酸、嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶等等的的作作用用，干干扰扰核核酸酸尤尤其其是是DNA的的生生物物功功能能，使使肿肿瘤瘤细细胞胞不不能能进进行行分分裂裂，最后导致细胞死亡。最后导致细胞死亡。二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶抑抑制制药药(抗抗叶叶酸酸制剂制剂)。如甲氨蝶呤等；阻阻止止嘧嘧啶啶类类核核苷苷酸酸生生成成药药(抗抗嘧嘧啶药啶药)，如氟尿嘧啶等；阻阻止止嘌嘌呤呤类类核核苷苷酸酸生生成成药药(抗抗嘌嘌呤药呤药)，如巯嘌呤等；l抑抑制制核核苷苷酸酸还还原原酶酶药药，如羟基脲；l抑抑制制DNA多多聚聚酶酶药药，如阿糖胞苷等
8、。 ( (二二) )直接破坏直接破坏DNADNA的药物的药物l l 烷烷化化剂剂（环环磷磷酰酰胺胺、塞塞替替派派 、白白消消安安、卡莫司汀卡莫司汀 等）等）l l 抗肿瘤抗生素（博来霉素、丝裂霉素）抗肿瘤抗生素（博来霉素、丝裂霉素）l l 金属化合物类（顺铂、卡铂）金属化合物类（顺铂、卡铂）l l 喜树碱类喜树碱类 本本类类药药物物能能破破坏坏DNADNA，对对各各期期细细胞胞均有杀伤作用，属周期非特异性药物。均有杀伤作用，属周期非特异性药物。 l(三) 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 如放线菌素D、柔红霉素、多柔比星等。能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间，阻碍R
9、NA多聚酶(转录酶)的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成。 (四四) 干扰蛋白质合成的药物干扰蛋白质合成的药物l 这这类类药药物物作作用用于于蛋蛋白白质质合合成成的的不不同环节：同环节：l影响纺锤丝的形成；影响纺锤丝的形成；l干扰核蛋白体功能；干扰核蛋白体功能；l干干扰扰氨氨基基酸酸供供应应抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞的的生长繁殖。生长繁殖。影影响响纺纺锤锤丝丝形形成成和和功功能能的的药药物物，如如长长春春碱碱类类、鬼鬼臼臼毒毒素素类类、紫紫杉杉醇醇等；等；干干扰扰核核蛋蛋白白体体功功能能的的药药物物，如如三三尖杉酯碱；尖杉酯碱；影影响响氨氨基基酸酸供供应应的的药药物
10、物，如如L-L-门门冬酰胺酶。冬酰胺酶。( (五五) ) 激素类激素类HormonesHormonesandandRelatedRelatedAgentsAgentsl 内内分分泌泌腺腺体体及及生生殖殖器器官官的的肿肿瘤瘤与与体体内内相相应应的的激激素素平平衡衡失失调调有有关关（如如乳乳腺腺癌癌、前前列列腺腺癌癌等等），若若能能改改变变体体内内环环境境，解解除除失失调调，可可达达到到抑抑制制肿瘤生长的目的。肿瘤生长的目的。l 激激素素类类药药物物的的抗抗肿肿瘤瘤作作用用一一般般具具有一定的选择性。有一定的选择性。 强的松、强的松龙强的松、强的松龙l对对急急性性淋淋巴巴细细胞胞性性白白血血病病疗
11、疗效效好好，缓解快，常与长春新碱等合用。缓解快，常与长春新碱等合用。l对对恶恶性性淋淋巴巴肉肉瘤瘤、霍霍奇奇金金病病、慢慢性性淋巴细胞性白血病等也有较好疗效。淋巴细胞性白血病等也有较好疗效。l雄激素：雄激素： 类常用的有甲睾酮、丙酸皋酮等。类常用的有甲睾酮、丙酸皋酮等。 适适用用于于绝绝经经前前后后的的晚晚期期乳乳腺腺癌癌，对对其他恶性肿瘤无效。其他恶性肿瘤无效。l雌激素类：雌激素类： 常用药物有己烯雌酚、炔雌醇等。常用药物有己烯雌酚、炔雌醇等。 主主要要用用于于女女性性绝绝经经十十年年以以上上的的晚晚期期乳乳腺癌，和前列腺癌的治疗。腺癌，和前列腺癌的治疗。l三三 常用的抗肿瘤药常用的抗肿瘤药
12、 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 Methotrexate【药理作用与机制】 竞争性抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻断二氢叶酸（dihydrofolate, FH2）还原成四氢叶酸（tetrahydrofolate, FH4），从而使N5，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10-Methylene-FH4）减少。【体内过程】l小剂量口服吸收较好；l分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等；l不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞；l主要以原形经肾排泄。【临床应用】l急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱
13、癌，也可用于CNS白血病；l小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等；l同种骨髓移植和器官移植。【不良反应】l常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红斑等；l肾毒性：应用时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度； l肝毒性 ：大多数患者表现为可逆的血清转氨酶升高； l肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀；lCNS毒性：由鞘内注射导致，表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等； l禁忌证：孕妇禁用。氟尿嘧啶氟尿嘧啶 Fluorouracill l【药理作用与机制】l l 在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核 苷（FdUMP），FdUMP与胸苷酸合成酶（t
14、hymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成减少。FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中,影响RNA及蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡。【体内过程】l l口服吸收差，多采用静脉注射给药；l l能较好穿透入各种组织，包括CNS；l l经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶和尿素从尿中排出，一部分转化为CO2从肺中呼出；l l可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药。【临床应用】l主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等；l局部应用治
15、疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。【不良反应】l常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制；l长期全身给药可见“手足综合征”； l肝动脉内注射给药的不良反应是短暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。阿糖胞苷阿糖胞苷 Cytarabine 【药理作用与机制】l l 在细胞内脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase）作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以伪代谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。【体内过程】l l不作口服，需静脉给药；
16、l l治疗CNS白血病时需要进行鞘内注射；l lAra-C可在各组织中进一步氧化脱氨形成ara-U，两者都经肾脏排泄；【临床应用】l主要与硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR联合用于治疗急性非淋巴细胞白血病，对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。【不良反应】l主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制；l偶见肝功能障碍；l大剂量应用或鞘内注射可引起癫或精神状态改变；l长春碱类药物长春碱和长春新碱长春碱和长春新碱 Vinblastine and VincristineVinblastine and Vincristine l l【药理作用与机制】 与微管蛋白结合，抑制微管蛋白
17、装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。【体内过程】l静脉注射给药后，快速分布于各组织；l经肝脏P450酶系统代谢，从粪便排出；l肝药酶抑制药与长春碱类一同使用可增加它们的毒性。【临床应用】lVLB用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤；lVCR用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。【不良反应】lVLB的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少；lVCR的主要不良反应是神经毒性；l两药共有的不良反应有胃肠道反应、脱发及注射外渗时的局部毒性。l紫杉碱类药物 紫杉醇紫杉醇 Pacli
18、taxel【药理作用与机制】l l与-微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于GM期。【体内过程】l静脉注射给药；l大多数药物与血浆蛋白结合，主要经肝P450酶系统代谢，由胆道排泄；l少数药物以原形由尿液排出。【临床应用】l 用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌。l 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等。l 上皮性肿瘤。【不良反应】l急性超敏反应；l中性粒细胞减少；l心脏毒性；l其他：外周神经感觉障碍、脱发等。l l 三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 Harringtonine and Homoharringtonine Harring
19、tonine and Homoharringtoninel l抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使核糖体分解，释出新生肽链。l l主要用于急性粒细胞白血病，对单核细胞白血病也有效。l l不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，偶有脱发。大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分病例有心肌损害。l l应作静脉缓慢滴注，不作静脉推注和肌内注射。放线菌素放线菌素D Dactinomycin Dl l 通过分子中的一个苯氧环结构连接两个等位的环状肽链，此肽链可与DNA分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA双螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合
20、成，特别是mRNA的合成。l l抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。l l常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显。蒽环类药蒽环类药 Anthracyclinesl l柔红比星（daunorubicin, 柔红霉素, daunomycin, DNR）l l多柔比星（doxorubicin, DOX, 阿霉素, adriamycin, ADM）l l表柔比星（epirubicin, EPI）l l伊达柔比星（idarubicin, 去甲氧柔红霉素, demethoxydaunorubicin, IDA）l l人工合成的米托蒽醌（mitoxatro
21、ne）氮芥氮芥 Mechlorethaminel l化学性质非常不稳定，必须在静脉注射前配置成水溶液。给药后迅速离开血液，分布无选择性，首先接触的组织摄取药物最多。l l在体内经胆碱的摄取过程进入细胞，形成活性中间产物而发挥烷化作用。l l常见不良反应有严重的恶心和呕吐、骨髓抑制及脱发。静脉注射时外渗会引起严重的组织损伤。l l主要用于MOPP方案（mechlorethamine、vincristine、procarbacine和prednisone）治疗霍奇金病，对一些实体瘤也有效。l 环磷酰胺和异环磷酰胺环磷酰胺和异环磷酰胺 Cyclophosphamide and Ifosfamidel
22、 在肝细胞色素P450酶系统的作用下分别转化为活性代谢产物磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥才能发挥细胞毒性作用。l l具有较广的抗瘤谱，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和小细胞肺癌等。l l对CTX耐药的患者，IFO仍有效。l lCTX可作为免疫抑制药用于自身免疫性疾病。l l不良反应除恶心、呕吐、腹泻和脱发外，最主要的毒性反应为骨髓抑制和出血性膀胱炎。l拓扑异构酶拓扑异构酶抑制药：抑制药： 喜树碱和羟喜树碱喜树碱和羟喜树碱 Camptothecine and Hydroxycamptothecinel l能特异性地与拓扑异构酶结合，形成药物-酶-DNA复合物，使DNA双链合成中断，产生细胞毒性作用。l lCamptothecine用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。Hydroxycamptothecine用于原发性肝癌、食管癌、胃癌、头颈部癌、膀胱癌和白血病等。l l不良反应有泌尿系统刺激、胃肠道反应、骨髓抑制，少数出现脱发。Hydroxycamptothecine不良反应较轻，泌尿系统的副作用明显轻于camptothecine。E N D ! !前一章前一章下一章下一章
