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1、1n糖尿病糖尿病n胰岛素胰岛素n胰岛素的药理作用胰岛素的药理作用n胰岛素的应用胰岛素的应用n口服降血糖药口服降血糖药 第三十七章第三十七章 胰岛素和口服降血糖药胰岛素和口服降血糖药2糖尿病的定义及分类糖尿病的定义及分类n n定义：定义：由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对或相对减少，以慢性高血糖为主要表现的一或相对减少，以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征。临床表现为高血糖、糖尿、组临床综合征。临床表现为高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食，体重下降，多饮、多尿及多食，体重下降，慢性并发症慢性并发症有眼、肾、神经、血管和心脏、肢体等病变，有眼、肾、神经、血管和心脏、肢体
2、等病变，肺结核、细菌、皮肤真菌感染等。肺结核、细菌、皮肤真菌感染等。急性并发急性并发症症有糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸有糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等。性酸中毒等。3n分为两种类型：分为两种类型：n1型，即胰岛素依赖型糖尿病型，即胰岛素依赖型糖尿病( IDDM) ；n2型，即非胰岛素依赖型糖尿病型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM），也），也称成人发病型糖尿病，多在称成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，岁之后发病，占糖尿病患者占糖尿病患者90%以上以上 。n2007年，我国大陆地区（不包括港、澳、台）年，我国大陆地区（不包括港、澳、台）已经成为仅次于已经成为仅次于印
3、度印度（4085万人）的万人）的糖尿病糖尿病第第二大国，患者二大国，患者3981万人，患病率万人，患病率4.3%；预计；预计2025年达到年达到5927万人，患病率达万人，患病率达5.6%。 4 胰岛素是一种由两条肽链组成的酸性蛋胰岛素是一种由两条肽链组成的酸性蛋白质，其两条肽链通过两个二硫键共价结合。白质，其两条肽链通过两个二硫键共价结合。药用胰岛素药用胰岛素根据来源分为两类：根据来源分为两类：n动物胰岛素：从牛、猪等动物的胰腺中提动物胰岛素：从牛、猪等动物的胰腺中提取，按纯度不同又分为高纯度和低纯度胰岛取，按纯度不同又分为高纯度和低纯度胰岛素两种。素两种。n人工合成胰岛素：通过基因重组技术
4、生产，人工合成胰岛素：通过基因重组技术生产，是一种与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂，是一种与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂，可静脉注射。可静脉注射。第一节第一节 胰岛素胰岛素(insulin)(insulin)5【体内过程体内过程】n为小分子蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口为小分子蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口服无效，服无效，因此必须注射给药因此必须注射给药，皮下注射吸收快，尤，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹臂明显。以前臂外侧和腹臂明显。n代谢快，代谢快，t t1/2为为10min，但作用可维持数小时。，但作用可维持数小时。n在肝和肾中灭活，由谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，在肝和肾中灭
5、活，由谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，因此严重肝、肾不全者影响其灭岛素酶直接水解，因此严重肝、肾不全者影响其灭活，活，t t1/2延长。延长。n加锌或加碱性鱼精蛋白使溶解度降低且稳定，延缓加锌或加碱性鱼精蛋白使溶解度降低且稳定，延缓吸收，中、长效制剂，注射部位发生沉淀。均为混吸收，中、长效制剂，注射部位发生沉淀。均为混悬剂，不可静注。悬剂，不可静注。 678【胰岛素的药理作用胰岛素的药理作用】1. 1.糖代谢糖代谢糖代谢糖代谢 降低血糖降低血糖降低血糖降低血糖：能加速葡萄糖的有氧氧化和无能加速葡萄
6、糖的有氧氧化和无氧酵解，促进糖原的合成和贮存，促进葡萄糖转变为氧酵解，促进糖原的合成和贮存，促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖原分解和糖异生。脂肪，抑制糖原分解和糖异生。使血糖来源减少，去使血糖来源减少，去路增加。路增加。2. 2.脂肪代谢脂肪代谢脂肪代谢脂肪代谢 降低血酮体降低血酮体降低血酮体降低血酮体：可促进脂肪合成，抑制脂可促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。3. 3.蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢 促进氨基酸进入细胞，直接作用于核促进氨基酸进入细胞，直接作用于核糖体，糖体，促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成促进蛋
7、白质的合成；抑制蛋白质分解抑制蛋白质分解。94. 4.心血管系统心血管系统心血管系统心血管系统 加快心率、加强心肌收缩力和减少肾加快心率、加强心肌收缩力和减少肾加快心率、加强心肌收缩力和减少肾加快心率、加强心肌收缩力和减少肾血流血流血流血流。5. 5.钾离子转运钾离子转运钾离子转运钾离子转运 可激活可激活可激活可激活Na-k+-ATP酶，酶，促进钾离子内促进钾离子内流，流，增高细胞内钾离子浓度。增高细胞内钾离子浓度。【胰岛素的药理作用胰岛素的药理作用】10【作用机制作用机制】v胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已知胰岛素胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已知胰岛素受体是由受体是由2个个 亚单位
8、和亚单位和2个个 亚单位亚单位组成的大分子蛋组成的大分子蛋白复合物。白复合物。v 单位位于胞膜外，含胰岛素结合部位，单位位于胞膜外，含胰岛素结合部位， 亚单位为亚单位为跨膜蛋白，含酪氨酸蛋白激酶（跨膜蛋白，含酪氨酸蛋白激酶（TPKTPK），具有接受与），具有接受与传递信息的功能，传递信息的功能，当胰岛素与其受体当胰岛素与其受体 亚单位结合后，亚单位结合后，迅速引起迅速引起 亚单位的自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激亚单位的自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，使胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而启酶，使胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而启动了磷酸化的连锁反应，产生降血糖效应。动了磷酸化的连锁反应，产生
9、降血糖效应。11【作用机制作用机制】v活化的胰岛素受体激酶可通过活化的胰岛素受体激酶可通过G蛋白激活磷脂酶蛋白激活磷脂酶C，通过第二信使产生生物效应。，通过第二信使产生生物效应。v胰岛素可以使葡萄糖载体蛋白从细胞内重新分布胰岛素可以使葡萄糖载体蛋白从细胞内重新分布到细胞膜，从而加速葡萄糖的转运和利用到细胞膜，从而加速葡萄糖的转运和利用。12【临床应用临床应用】 1.糖尿病糖尿病 注射用普通胰岛素制剂是治疗糖尿病注射用普通胰岛素制剂是治疗糖尿病特别是特别是1 1型糖尿病最合理措施。目前主要用于：型糖尿病最合理措施。目前主要用于：v1型糖尿病型糖尿病：胰岛素是唯一的治疗药物，且须终胰岛素是唯一的治
10、疗药物，且须终生服药。生服药。vv2 2型糖尿病型糖尿病：经饮食控制及口服降血糖药疗效不经饮食控制及口服降血糖药疗效不满意的糖尿病患者。满意的糖尿病患者。v糖尿病伴有并发症糖尿病伴有并发症：高热、感染、甲亢、消耗性：高热、感染、甲亢、消耗性疾病、妊娠、手术、创伤等情况时。疾病、妊娠、手术、创伤等情况时。v糖尿病急性并发症糖尿病急性并发症：糖尿病：糖尿病酮症酸中毒酮症酸中毒酮症酸中毒酮症酸中毒或非酮症或非酮症高渗性昏迷。高渗性昏迷。高渗性昏迷。高渗性昏迷。132.细胞内缺钾细胞内缺钾临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为称为GIK）可促进钾内
11、流，可以治疗高血钾症。）可促进钾内流，可以治疗高血钾症。14胰岛素制剂分类：胰岛素制剂分类： 1.速效胰岛素速效胰岛素：包括正规胰岛素和：包括正规胰岛素和lispro insulin。 共同共同特点：溶解度高、特点：溶解度高、可静脉注射、皮下注射，可静脉注射、皮下注射，起起效快，作用时间短效快，作用时间短（维持（维持68h）。 2.中效胰岛素中效胰岛素：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌胰岛素，维持胰岛素，维持（1824h），不能静脉给药，只能不能静脉给药，只能皮下注射皮下注射 3.长效胰岛素长效胰岛素: :精蛋白锌胰岛素，维持精蛋白锌胰岛素，维持（2436h），不
12、能静脉给药，只能皮下注射。不能静脉给药，只能皮下注射。 4.单组分胰岛素单组分胰岛素: :为高纯度胰岛素为高纯度胰岛素（纯度大于（纯度大于99%99%）。胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂: Exubera 2006: Exubera 2006年年1 1月上市月上市15【不良反应不良反应】1. 1.低血糖及低血糖休克：低血糖及低血糖休克：低血糖及低血糖休克：低血糖及低血糖休克： 是最重要、最常见的不良反应，是最重要、最常见的不良反应，早期表现为饥饿早期表现为饥饿 感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重 者会引起昏迷、休克甚至死亡。者会引起昏迷、休克甚至死亡。
13、 治疗：治疗：治疗：治疗：口服糖水；重者立即静注口服糖水；重者立即静注50%50%葡萄糖注射液葡萄糖注射液2040ml进行进行抢救。（要注意鉴别昏迷类型）抢救。（要注意鉴别昏迷类型）2. 2.过敏反应：过敏反应：过敏反应：过敏反应： 一般反应轻微而短暂，如荨麻疹，偶见过敏性休一般反应轻微而短暂，如荨麻疹，偶见过敏性休克。可用组胺受体阻断药处理；严重者用克。可用组胺受体阻断药处理；严重者用GCS。3. 3.局部反应：局部反应：局部反应：局部反应： 注射部位出现炎症，皮下硬结，皮下脂肪萎缩。注射部位出现炎症，皮下硬结，皮下脂肪萎缩。164.胰岛素抵抗：指胰岛素抵抗：指机体对胰岛素的敏感性降低，可机
14、体对胰岛素的敏感性降低，可机体对胰岛素的敏感性降低，可机体对胰岛素的敏感性降低，可分为急性和慢性两种类型。分为急性和慢性两种类型。分为急性和慢性两种类型。分为急性和慢性两种类型。vv急性抵抗性：急性抵抗性：急性抵抗性：急性抵抗性：由于创伤、手术、情绪激动等应激原由于创伤、手术、情绪激动等应激原因，血中拮抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，因，血中拮抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素作用锐减。治疗上主要是消除诱和利用，使胰岛素作用锐减。治疗上主要是消除诱因，短期内加大因，短期内加大Ins的用
15、量。的用量。vv慢性抵抗性：产生的原因较为复杂，慢性抵抗性：产生的原因较为复杂，慢性抵抗性：产生的原因较为复杂，慢性抵抗性：产生的原因较为复杂，可能与体内产可能与体内产生的生的Ins抗体有关，抗体有关，受体前异常：体内产生了抗胰受体前异常：体内产生了抗胰岛素受体的抗体，可更换不同动物来源的胰岛素制岛素受体的抗体，可更换不同动物来源的胰岛素制剂或用免疫抑制剂控制症状；剂或用免疫抑制剂控制症状；受体水平变化：胰受体水平变化：胰岛素受体数目减少，岛素受体数目减少，受体后异常：靶细胞膜上葡受体后异常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，可换用高纯度胰岛素。萄糖转运系统失常，可换用高纯度胰岛素。17药物相互作
16、用：n n利尿药：噻嗪类、速尿利尿药：噻嗪类、速尿-抑制内源性胰岛素分抑制内源性胰岛素分泌泌n n糖皮质激素、肾上腺素等：升高血糖，拮抗胰糖皮质激素、肾上腺素等：升高血糖，拮抗胰岛素作用岛素作用n n受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，掩盖心率加快等早期低血糖症状，可致反应，掩盖心率加快等早期低血糖症状，可致严重低血糖严重低血糖n n乙醇：抑制糖异生，减少肝糖输出，可致严重乙醇：抑制糖异生，减少肝糖输出，可致严重低血糖低血糖18第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药n胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类n磺酰脲类磺酰脲类n双胍类双胍类n
17、葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂n餐时血糖调节药餐时血糖调节药n其它新型降血糖药其它新型降血糖药19血糖达标的三个标准n n血糖达标的三个标准是血糖达标的三个标准是血糖达标的三个标准是血糖达标的三个标准是空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖、餐后餐后餐后餐后2 2 2 2小时血糖小时血糖小时血糖小时血糖及及及及糖糖糖糖化血红蛋白化血红蛋白化血红蛋白化血红蛋白均达标均达标均达标均达标。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后2 2 2 2小时血糖，而忽视了糖化血红蛋白的检测。小时血糖，而忽视了糖化血红蛋白的检测。小
18、时血糖，而忽视了糖化血红蛋白的检测。小时血糖，而忽视了糖化血红蛋白的检测。n n只有空腹血糖控制在只有空腹血糖控制在只有空腹血糖控制在只有空腹血糖控制在4.44.44.44.46.16.16.16.1毫摩尔毫摩尔毫摩尔毫摩尔/ / / /升之间，餐后升之间，餐后升之间，餐后升之间，餐后2 2 2 2小时血糖控制在小时血糖控制在小时血糖控制在小时血糖控制在4.44.44.44.48.08.08.08.0毫摩尔毫摩尔毫摩尔毫摩尔/ / / /升之间，糖化血红蛋升之间，糖化血红蛋升之间，糖化血红蛋升之间，糖化血红蛋白控制在白控制在白控制在白控制在6.5%6.5%6.5%6.5%以下，才能达到理想的控
19、制目标，即不仅以下，才能达到理想的控制目标，即不仅以下，才能达到理想的控制目标，即不仅以下，才能达到理想的控制目标，即不仅要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才能降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生。能降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生
20、。能降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生。能降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生。 20n糖化血红蛋白糖化血红蛋白是衡量血糖控制水平的重要指标是衡量血糖控制水平的重要指标 ，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表示血糖与血红蛋白结合越多，糖尿病病情也越示血糖与血红蛋白结合越多，糖尿病病情也越示血糖与血红
21、蛋白结合越多，糖尿病病情也越示血糖与血红蛋白结合越多，糖尿病病情也越重。糖化血红蛋白的英文代号为重。糖化血红蛋白的英文代号为重。糖化血红蛋白的英文代号为重。糖化血红蛋白的英文代号为HbA1cHbA1cHbA1cHbA1c。n n糖化血红蛋白的特点：糖化血红蛋白的特点：糖化血红蛋白的特点：糖化血红蛋白的特点：与血糖值相平行。所与血糖值相平行。所与血糖值相平行。所与血糖值相平行。所以能反映血糖控制水平。以能反映血糖控制水平。以能反映血糖控制水平。以能反映血糖控制水平。生成缓慢。用餐不生成缓慢。用餐不生成缓慢。用餐不生成缓慢。用餐不影响其测定。影响其测定。影响其测定。影响其测定。一旦生成就不易分解。
22、能很好一旦生成就不易分解。能很好一旦生成就不易分解。能很好一旦生成就不易分解。能很好地反映较长时间的血糖控制程度地反映较长时间的血糖控制程度地反映较长时间的血糖控制程度地反映较长时间的血糖控制程度较少受血红较少受血红较少受血红较少受血红蛋白水平的影响。蛋白水平的影响。蛋白水平的影响。蛋白水平的影响。21n n糖化血红蛋白能够反映过去糖化血红蛋白能够反映过去糖化血红蛋白能够反映过去糖化血红蛋白能够反映过去2 2 2 23 3 3 3个月血糖控制个月血糖控制个月血糖控制个月血糖控制的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降
23、低的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控制指标，制指标，制指标，制指标，ADAADAADAADA（美国糖尿病学
24、会）建议糖化血（美国糖尿病学会）建议糖化血（美国糖尿病学会）建议糖化血（美国糖尿病学会）建议糖化血红蛋白控制在小于红蛋白控制在小于红蛋白控制在小于红蛋白控制在小于7 7 7 7，IDFIDFIDFIDF（国际糖尿病联盟）（国际糖尿病联盟）（国际糖尿病联盟）（国际糖尿病联盟）建议糖化血红蛋白控制标准为小于建议糖化血红蛋白控制标准为小于建议糖化血红蛋白控制标准为小于建议糖化血红蛋白控制标准为小于6.56.56.56.5，目，目，目，目前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准定为定
25、为定为定为6.56.56.56.5以下。以下。以下。以下。22一、胰岛素增敏剂一、胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类：噻唑烷酮类：噻唑烷酮类：噻唑烷酮类：罗格列酮罗格列酮（Rosiglitazone文迪雅文迪雅 ）、吡格列酮）、吡格列酮（Pioglitazone）【药理作用药理作用】1. 1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖：改善胰岛素抵抗、降低高血糖：改善胰岛素抵抗、降低高血糖：改善胰岛素抵抗、降低高血糖：可降低骨骼肌、脂可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；使患者空腹血糖、餐肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；使患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低。后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降
26、低。与其他降血糖药联用，可增强疗效，减少胰岛素用与其他降血糖药联用，可增强疗效，减少胰岛素用量，降低糖化血红蛋白水平。量，降低糖化血红蛋白水平。2. 2.改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：显著降低显著降低2 2型糖尿病患者甘油型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（HDLHDL）的水）的水平，平，增强低密度脂蛋白（增强低密度脂蛋白（增强低密度脂蛋白（增强低密度脂蛋白（LDLLDLLDLLDL）对氧化修饰的抵抗）对氧化修饰的抵抗）对氧化修饰的抵抗）对氧化修饰的抵抗力力力力（氧化的（氧化的LDLLDL促进巨噬细胞在受
27、损内皮细胞附近促进巨噬细胞在受损内皮细胞附近聚集，加速动脉粥样硬化过程）。聚集，加速动脉粥样硬化过程）。233. 3.对对对对2 2型糖尿病血管并发症的防治作用：型糖尿病血管并发症的防治作用：型糖尿病血管并发症的防治作用：型糖尿病血管并发症的防治作用：vv抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化；动脉粥样硬化；动脉粥样硬化；动脉粥样硬化；vv延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。延缓蛋
28、白尿的发生，减轻肾小球病变。4. 4. 改善胰岛改善胰岛改善胰岛改善胰岛B B细胞功能：细胞功能：细胞功能：细胞功能：v增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量，增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量，而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛止胰岛B B细胞衰退。细胞衰退。vv罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血症，保护症，保护症，保护症，保护B B B B细胞功能。细胞功能。细胞功能。细胞功能。
29、24v通过竞争性激活通过竞争性激活过氧化物酶增殖体受体过氧化物酶增殖体受体 （PPARPPAR ），调节胰岛素反应性基因的转录，以），调节胰岛素反应性基因的转录，以控制葡萄糖的生成、转运和利用。控制葡萄糖的生成、转运和利用。v活化的活化的PPARPPAR 与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；v增强胰岛素信号传递；增强胰岛素信号传递；v降低脂肪细胞瘦素（降低脂肪细胞瘦素（LeptinLeptin）和）和TN
30、F-TNF-的表达。的表达。v改善胰岛改善胰岛B B细胞功能细胞功能; ;v增加外周组织葡萄糖转运体增加外周组织葡萄糖转运体4的转录和蛋白合成，的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运。增加基础葡萄糖的摄取和转运。【作用机制作用机制】25【临床应用临床应用临床应用临床应用】 主要用于治疗胰岛素抵抗和主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病型糖尿病。如能早期干预胰岛。如能早期干预胰岛素抵抗，则可防止或延缓糖尿病及心血管疾病的发生、发素抵抗，则可防止或延缓糖尿病及心血管疾病的发生、发展。可单独用于轻症，也可与其他降血糖药联用提高疗效。展。可单独用于轻症，也可与其他降血糖药联用提高疗效。起效时间比其他
31、降糖药要慢，一般起效时间比其他降糖药要慢，一般2 2周以后才开始起效，服周以后才开始起效，服药药4 46 6周以上才能充分发挥治疗作用，但降糖的作用比较周以上才能充分发挥治疗作用，但降糖的作用比较持久。持久。 【不良反应不良反应不良反应不良反应】 有良好的安全性和耐受性，有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低，低血糖发生率低，可见头痛、可见头痛、嗜睡等。嗜睡等。可引起体重增加和周围性水肿，可引起体重增加和周围性水肿，老年人及心脏功老年人及心脏功能不好的人应避免使用该类药物。能不好的人应避免使用该类药物。另有报道该类药物可引另有报道该类药物可引起老年女性患者骨量减少，肢体骨折发生率增加。冠心病起
32、老年女性患者骨量减少，肢体骨折发生率增加。冠心病患者慎用患者慎用 注意：曲格列酮具有严重的肝毒性，已禁用，注意：曲格列酮具有严重的肝毒性，已禁用，同类药物也应监测肝毒性。同类药物也应监测肝毒性。26【常用的制剂常用的制剂】二、磺酰脲类二、磺酰脲类氯磺丙脲（氯磺丙脲（chlopropamide）甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲（tobutamide）格列苯脲（优降糖）格列苯脲（优降糖）（glyburide）格列吡嗪（格列吡嗪（glipizide）格列齐特（达美康）格列齐特（达美康） （gliclazide）三代三代格列美脲格列美脲（glimepiride） 二代二代一代一代27【体内过程体内过程】n磺酰脲类
33、降糖药在胃肠道内吸收迅速而完全磺酰脲类降糖药在胃肠道内吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内代谢，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内代谢，从尿中排泄，甲苯磺丁脲作用最弱，从尿中排泄，甲苯磺丁脲作用最弱，t1/2约约8h，作用维持作用维持6 612h12h，每日给药，每日给药3次；氯磺丙脲主要次；氯磺丙脲主要以原形由肾小管分泌排泄，作用时间长，以原形由肾小管分泌排泄，作用时间长，t1/2约约36h，每日给药，每日给药1次；格列本脲作用维持次；格列本脲作用维持15h，每日用药每日用药12次。次。281. 1.降血糖作用：降血糖作用：降血糖作用：降血糖作用：可降低正常人的血糖，对胰岛功能
34、尚可降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对胰岛功能完全丧失的患者无效。存的病人有效，对胰岛功能完全丧失的患者无效。刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素；使血中胰岛素增多；使血中胰岛素增多( (阻阻滞钾外流，使细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙内滞钾外流，使细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙内流增加流增加) )。降低血清糖原水平。降低血清糖原水平。增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增强增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增强胰岛素的作用。胰岛素的作用。抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌【药理作用药理作用】29 2.抗利尿作用：抗利尿作用： 格列本脲、
35、氯磺丙脲能促进格列本脲、氯磺丙脲能促进ADHADH的分泌。的分泌。 3.对凝血功能的影响：对凝血功能的影响： 第三代药物能降低血小板粘附力，降低第三代药物能降低血小板粘附力，降低ADPADP诱导诱导的血小板聚集，还可刺激纤溶酶原的生成，恢的血小板聚集，还可刺激纤溶酶原的生成，恢复纤溶活性，改善微循环，对预防或减轻糖尿复纤溶活性，改善微循环，对预防或减轻糖尿病人微血管并发症有一定作用。病人微血管并发症有一定作用。30 1. 1.糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的对胰岛
36、素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。的用量。 2. 2.尿崩症尿崩症尿崩症尿崩症 仅用仅用氯磺丙脲，与氢氯噻嗪合用可提高氯磺丙脲，与氢氯噻嗪合用可提高疗效。疗效。【临床应用临床应用】31【不良反应不良反应】 1.胃肠道反应胃肠道反应2. 皮疹、粒细胞减少、血小板减少、黄疸和肝损皮疹、粒细胞减少、血小板减少、黄疸和肝损害（氯磺丙脲较多见）。应定期检查血象、肝功害（氯磺丙脲较多见）。应定期检查血象、肝功能。能。3.神经系统反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、神经系统反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等。嗜睡、
37、眩晕、共济失调等。 4.持持久久性性低低血血糖糖 为为较较严严重重的的不不良良反反应应，老老人人及及肝肝、肾肾功功能能不不良良者者发发生生率率高高（忌忌用用）。由由于于低低血血糖持续较久，需反复注射葡萄糖解救。糖持续较久，需反复注射葡萄糖解救。32【药物相互作用药物相互作用】磺酰脲类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松、水磺酰脲类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松、水磺酰脲类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松、水磺酰脲类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素、甲氨蝶呤杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素、甲氨蝶呤杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素、甲氨蝶呤杨酸钠、吲哚美辛
38、、青霉素、双香豆素、甲氨蝶呤等合用时，可使磺酰脲类药物游离型药物浓度升高等合用时，可使磺酰脲类药物游离型药物浓度升高等合用时，可使磺酰脲类药物游离型药物浓度升高等合用时，可使磺酰脲类药物游离型药物浓度升高而引起低血糖反应。而引起低血糖反应。而引起低血糖反应。而引起低血糖反应。黄疸病人血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结黄疸病人血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结黄疸病人血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结黄疸病人血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结合部位，更易发生低血糖。合部位，更易发生低血糖。合部位，更易发生低血糖。合部位，更易发生低血糖。氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药氯丙嗪、
39、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，因此，患者饮乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，因此，患者饮乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，因此，患者饮乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，因此，患者饮酒会导致低血糖酒会导致低血糖酒会导致低血糖酒会导致低血糖33三、双胍类三、双胍类【常用制剂常用制剂】 甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（
40、苯乙双胍）n n【药理作用药理作用】v对正常人血糖无影响，而对糖尿病患者可明显降对正常人血糖无影响，而对糖尿病患者可明显降低血糖。低血糖。v促进脂肪组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的促进脂肪组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，减少葡萄糖在肠内的吸收及糖原异生。无氧酵解，减少葡萄糖在肠内的吸收及糖原异生。v抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放。v增加胰岛素与受体的结合能力。增加胰岛素与受体的结合能力。34n n【临床应用临床应用临床应用临床应用】 用于轻症糖尿病患者，尤其是肥胖和单用饮食控用于轻症糖尿病患者，尤其是肥胖和单用饮食控制无效者（双胍类药物妨碍营养物质的吸收，病制无效者（双胍类
41、药物妨碍营养物质的吸收，病人用后往往体重减轻）；单用磺酰脲类不能控制人用后往往体重减轻）；单用磺酰脲类不能控制血糖者，常与本类药物合用。血糖者，常与本类药物合用。n n【不良反应不良反应不良反应不良反应】 胃肠道反应常见。危及生命的不良反应为胃肠道反应常见。危及生命的不良反应为乳酸性乳酸性酸中毒、酮血症等酸中毒、酮血症等，宜严格控制其应用。甲福明，宜严格控制其应用。甲福明发生率低，临床应用较广发生率低，临床应用较广。35四、四、 - -葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂 阿卡波糖（拜糖平）阿卡波糖（拜
42、糖平） 为新型口服降血糖药，降低餐后高血糖明显。为新型口服降血糖药，降低餐后高血糖明显。【作用机制作用机制】在小肠上皮刷状源与糖类竞争水在小肠上皮刷状源与糖类竞争水在小肠上皮刷状源与糖类竞争水在小肠上皮刷状源与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄解糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄解糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄解糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收糖的速度并延缓葡萄糖的吸收糖的速度并延缓葡萄糖的吸收糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。双糖双糖双糖双糖多糖多糖单糖单糖GS葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 吸收吸收吸收吸收阿卡波糖阿卡
43、波糖阿卡波糖阿卡波糖36【用途用途】 作为作为2 2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显增高者。与正常而餐后血糖明显增高者。与胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素、磺酰脲类、磺酰脲类、磺酰脲类、磺酰脲类、双胍类双胍类双胍类双胍类合用，可增强降血糖作用，但要注意调整各合用，可增强降血糖作用，但要注意调整各药剂量。药剂量。【不良反应不良反应】 消化道症状如腹痛、腹泻、腹涨等。系糖在小消化道症状如腹痛、腹泻、腹涨等。系糖在小 肠中的分解、吸收障碍，在肠中的停滞时间延长，使肠中的分解、吸收障碍，在肠中的停滞时间延长，使肠内菌酵解增多所致。肠内菌酵解增多
44、所致。37瑞格列奈瑞格列奈n19981998年作为年作为“第一个餐时血糖调节剂第一个餐时血糖调节剂”上市，上市，为为促胰岛素分泌药促胰岛素分泌药，可模拟胰岛素的生理性分泌。，可模拟胰岛素的生理性分泌。n n作用机制：药物与胰岛作用机制：药物与胰岛作用机制：药物与胰岛作用机制：药物与胰岛B B B B细胞上的受体结合后，细胞上的受体结合后，细胞上的受体结合后，细胞上的受体结合后，抑制钾外流，致使细胞膜去极化，促进电压依赖抑制钾外流，致使细胞膜去极化，促进电压依赖抑制钾外流，致使细胞膜去极化，促进电压依赖抑制钾外流，致使细胞膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，诱导性钙通道开放，胞外钙内
45、流，诱导性钙通道开放，胞外钙内流，诱导性钙通道开放，胞外钙内流，诱导B B B B细胞分泌胰细胞分泌胰细胞分泌胰细胞分泌胰岛素。岛素。岛素。岛素。n n主要适用于主要适用于主要适用于主要适用于2 2型糖尿病患者，老年糖尿病和糖尿型糖尿病患者，老年糖尿病和糖尿型糖尿病患者，老年糖尿病和糖尿型糖尿病患者，老年糖尿病和糖尿病肾病患者及对磺酰脲类药物过敏者也可服用。病肾病患者及对磺酰脲类药物过敏者也可服用。病肾病患者及对磺酰脲类药物过敏者也可服用。病肾病患者及对磺酰脲类药物过敏者也可服用。38第三节第三节 其他新型降血糖药其他新型降血糖药一一、胰高血糖素样肽、胰高血糖素样肽-1-1受体激动剂及二肽受体
46、激动剂及二肽基肽酶基肽酶抑制剂抑制剂n n胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1-1-1-1（GPL-1GPL-1GPL-1GPL-1）：是一种肠促胰）：是一种肠促胰）：是一种肠促胰）：是一种肠促胰素素素素, , , ,由肠道由肠道由肠道由肠道L L L L细胞分泌。由胰高血糖素原基因表细胞分泌。由胰高血糖素原基因表细胞分泌。由胰高血糖素原基因表细胞分泌。由胰高血糖素原基因表达，在胰岛达，在胰岛达，在胰岛达，在胰岛A A A A细胞表达产物为胰高血糖素，在细胞表达产物为胰高血糖素，在细胞表达产物为胰高血糖素，在细胞表达产物为胰高血糖素，在肠黏膜肠黏膜肠黏膜肠黏膜L L L
47、 L细胞表达产物为细胞表达产物为细胞表达产物为细胞表达产物为GPL-1GPL-1GPL-1GPL-1。n nGPL-1GPL-1GPL-1GPL-1的药理作用：的药理作用：的药理作用：的药理作用：n n促进促进促进促进胰岛素基因转录，使胰岛素合成和分泌胰岛素基因转录，使胰岛素合成和分泌胰岛素基因转录，使胰岛素合成和分泌胰岛素基因转录，使胰岛素合成和分泌增加；增加；增加；增加；刺激刺激刺激刺激胰岛胰岛胰岛胰岛B B B B细胞的增值和分化，抑制细胞的增值和分化，抑制细胞的增值和分化，抑制细胞的增值和分化，抑制凋亡，凋亡，凋亡，凋亡，增加增加增加增加胰岛胰岛胰岛胰岛B B B B细胞数量；细胞数量
48、；细胞数量；细胞数量；抑制抑制抑制抑制胰岛胰岛胰岛胰岛A A A A细胞细胞细胞细胞分泌胰高血糖素；分泌胰高血糖素；分泌胰高血糖素；分泌胰高血糖素；39n n促进促进促进促进胰岛胰岛胰岛胰岛D D D D细胞分泌生长抑素，后者作为旁分泌细胞分泌生长抑素，后者作为旁分泌细胞分泌生长抑素，后者作为旁分泌细胞分泌生长抑素，后者作为旁分泌激素参与激素参与激素参与激素参与抑制抑制抑制抑制胰高血糖素分泌；胰高血糖素分泌；胰高血糖素分泌；胰高血糖素分泌；n n延缓胃内容排空，抑制食欲。延缓胃内容排空，抑制食欲。延缓胃内容排空，抑制食欲。延缓胃内容排空，抑制食欲。n n但是但是但是但是GPL-1GPL-1GP
49、L-1GPL-1在体内可迅速被在体内可迅速被在体内可迅速被在体内可迅速被二肽基肽酶二肽基肽酶二肽基肽酶二肽基肽酶（DPP- DPP- DPP- DPP- ）降解失去活性，限制了它的应用。）降解失去活性，限制了它的应用。）降解失去活性，限制了它的应用。）降解失去活性，限制了它的应用。n n长效长效长效长效GPL-1GPL-1GPL-1GPL-1受体激动剂受体激动剂受体激动剂受体激动剂依克那肽；依克那肽；依克那肽；依克那肽；(2006)(2006)(2006)(2006)n nDPP-DPP-DPP-DPP-抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 Sitagliptin Phosphate (2006)Sita
50、gliptin Phosphate (2006)Sitagliptin Phosphate (2006)Sitagliptin Phosphate (2006)40依克那肽依克那肽（Axenatide） n n为长效GPL-1GPL-1受体激动剂，受体激动剂，注射给药，半注射给药，半衰期约衰期约10h.10h.主要生物学作用与主要生物学作用与GPL-1GPL-1相同，相同，以依赖于血糖增高的方式发挥作用。以依赖于血糖增高的方式发挥作用。主主要用于对双胍类、磺酰尿类降血糖药效要用于对双胍类、磺酰尿类降血糖药效果不理想的果不理想的2 2型糖尿病患者，不引起低血型糖尿病患者，不引起低血糖反应糖反应。
51、n n不良反应：主要为胃肠道反应。严重的不良反应：主要为胃肠道反应。严重的胃肠道疾病及肾功能不全患者禁用。胃肠道疾病及肾功能不全患者禁用。41Sitagliptin PhosphateSitagliptin Phosphaten n为二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂，通过与抑制剂，通过与DPP-DPP-活性部位活性部位205205位和位和206206位谷氨酸形成盐桥，位谷氨酸形成盐桥，抑制抑制DPP-DPP-的的活性，使活性，使GPL-1GPL-1 降解减少，降解减少，血清血清GPL-1GPL-1 增多，作用增强，产生降血增多，作用增强，产生降血糖作用。其作用完全依赖于内源性糖作用。其作用完全依赖于
52、内源性GPL-1GPL-1的分泌的分泌。42二、胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽醋酸普兰林肽n n为胰淀粉样多肽合成类似物，具有与内源性胰胰淀粉样多肽合成类似物，具有与内源性胰淀粉样多肽相同的生物效应。是至今为止第二淀粉样多肽相同的生物效应。是至今为止第二个用于治疗个用于治疗1 1型糖尿病的药物（辅助治疗）。型糖尿病的药物（辅助治疗）。n n胰淀粉样多肽不稳定，易水解，粘稠性大，易胰淀粉样多肽不稳定，易水解，粘稠性大，易凝集，凝集，普兰林肽普兰林肽普兰林肽普兰林肽氨基酸序列部分位点的变化克氨基酸序列部分位点的变化克氨基酸序列部分位点的变化克氨基酸序列部分位点的变化克服了这些缺陷。服了这些缺陷。服
53、了这些缺陷。服了这些缺陷。n n普兰林肽普兰林肽普兰林肽普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖的生成与释放，可以降糖素的分泌，减少肝糖的生成与释放，可以降糖素的分泌，减少肝糖的生成与释放，可以降糖素的分泌，减少肝糖的生成与释放，可以降低血糖，稳定血糖水平。低血糖，稳定血糖水平。低血糖，稳定血糖水平。低血糖，稳定血糖水平。43醋酸普兰林肽（醋酸普兰林肽（Pramlintide Acetate） n n普兰林肽普兰林肽普兰林肽普兰林肽绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生
54、物利用度30%-40%30%-40%，达峰时间，达峰时间，达峰时间，达峰时间约约约约20min, 20min, 半衰期约半衰期约半衰期约半衰期约50min50min。n n主要用于主要用于主要用于主要用于1 1型和型和型和型和2 2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅型糖尿病患者胰岛素治疗的辅型糖尿病患者胰岛素治疗的辅型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗。（助治疗。（助治疗。（助治疗。（但不能取代胰岛素但不能取代胰岛素）n n治疗期间应注意监测血糖，防止发生低血糖。治疗期间应注意监测血糖，防止发生低血糖。治疗期间应注意监测血糖，防止发生低血糖。治疗期间应注意监测血糖，防止发生低血糖。n n可出现关节痛、咳嗽、头晕、头痛及咽炎等不可出现关节痛、咳嗽、头晕、头痛及咽炎等不可出现关节痛、咳嗽、头晕、头痛及咽炎等不可出现关节痛、咳嗽、头晕、头痛及咽炎等不良反应。良反应。良反应。良反应。n n不要用于胰岛素治疗依从性差的患者。不要用于胰岛素治疗依从性差的患者。不要用于胰岛素治疗依从性差的患者。不要用于胰岛素治疗依从性差的患者。
