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1、 Slide 1 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量部分质量部分( (原料药及制剂原料药及制剂) )资料的资料的要求及审评要求及审评尹尹 华华WHO药品预认证项目1)原料药及制剂(质量部分 Slide 2 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 术术 语语lAPIActive Pharmaceutical Ingredient 原料药原料药lAPIMFActive Pharmaceuti
2、cal Ingredient Master file 原料药主控文件原料药主控文件lARVAntiretroviral 抗抗逆转录酶病毒逆转录酶病毒药物药物lCoSCertificate of Suitability 欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书lEDQMEuropean Directorate for Quality of Medicines and HealthCare 欧洲药品管理局欧洲药品管理局lEoIExpression of Interest 意向书意向书lFPPFinished Pharmaceutical Product 药品药品lGMPGood Manufacturi
3、ng Practices 药品生产管理规范药品生产管理规范 lICHInternational Conference on Harmonization 人用药物注册技术要求国际协调会人用药物注册技术要求国际协调会 lInt. Ph. International Pharmacopoeia 国际药典国际药典lPILPatient Information Leaflet 药品说明书药品说明书 （供患者使用）（供患者使用）lPQPrequalification 药品预认证药品预认证lPQIFPharmaceutical Quality Information form 药品质量信息摘要药品质量信息摘
4、要lRHReproductive Health 生殖健康生殖健康lSPCSummary of Product Characteristics 药品说明书药品说明书 （供医务人员使用）（供医务人员使用）lTBTuberculosis 结核结核 2)原料药及制剂(质量部分 Slide 3 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 定定 义义Active Pharmaceutical Ingredient (API) 原料药原料药用于生产药物制剂的具有治疗活性的化合物用于生产药物制剂的具有治疗活性的化合
5、物 （组分）（组分）Pharmaceutical Product 制剂制剂指用于调节或探查生理系统或病理状态指用于调节或探查生理系统或病理状态 （人用或兽用）（人用或兽用）的任何的任何制剂。制剂。Finished Pharmaceutical Product (FPP) 药品药品指经过了所有生产步骤，包括上市包装和标签的药品指经过了所有生产步骤，包括上市包装和标签的药品3)原料药及制剂(质量部分 Slide 4 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 指导原则质量部分指导原则质量部分l用于治疗艾
6、滋、疟疾用于治疗艾滋、疟疾 及结核的仿制药品及结核的仿制药品(FPPs) (FPPs) 预认证预认证文件提交指南文件提交指南 （仿制药指导原则，修订中仿制药指导原则，修订中）附件附件1: 1: 药品证书（药品证书（CPP)CPP)模板模板附件附件2: 2: 药品批检验报告书模板药品批检验报告书模板附件附件3: API3: API稳定性报告模板稳定性报告模板附件附件4: 4: 胶囊胶囊/ /片剂稳定性报告模板片剂稳定性报告模板附件附件5: 5: 药品说明书药品说明书(SmPC) (SmPC) 的推荐格式的推荐格式附件附件6: 6: 包装中使用说明书包装中使用说明书(PIL) (PIL) 的推荐格
7、式的推荐格式附件附件7: 7: 生物等效性试验信息概述生物等效性试验信息概述附件附件8: 8: 药品质量信息概述药品质量信息概述 PQIF PQIF 增补增补1 1 ： 溶出度试验溶出度试验增补增补2 2 ： 稳定原料药稳定原料药(APIs)(APIs)（不易降解）的稳定性试验规定（不易降解）的稳定性试验规定4)原料药及制剂(质量部分 Slide 5 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 指导原则质量部分指导原则质量部分l复方制剂注册指导原则复方制剂注册指导原则l药品主控文件药品主控文件(AP
8、IMF)(APIMF)程序指导原则程序指导原则l通过预认证后药品变更指南通过预认证后药品变更指南lICHICH区域及相关国家批准的区域及相关国家批准的原创药原创药提交药品提交药品预预认证指南认证指南l通过通过 Stringent Regulatory Authorities Stringent Regulatory Authorities （SRAsSRAs）批准）批准的的仿制药品仿制药品的预认证的预认证 NEWNEWl预认证后药品的再评价预认证后药品的再评价 NEWNEWl二线抗结核药品资料受理的规定二线抗结核药品资料受理的规定 NewNewhttp:/www.who.int/prequal
9、 中文译文（部分）5)原料药及制剂(质量部分 Slide 6 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 指导原则质量部分指导原则质量部分lICH ICH 指导原则指导原则WHOWHO原则未覆盖涉及的领域原则未覆盖涉及的领域例如例如: :Q2(R1):Q2(R1): 分析方法的验证分析方法的验证 Q3A(R2)Q3A(R2)： 原料药中的杂质控制原料药中的杂质控制Q3B(R2)Q3B(R2)： 制剂中的杂质控制制剂中的杂质控制Q3C(R3)Q3C(R3)： 残留溶剂的控制残留溶剂的控制Q6AQ6A：
10、 质量标准的制定质量标准的制定另外，参考其他药品管理局的要求，例如另外，参考其他药品管理局的要求，例如EUEU遗传毒性物质的控制，着遗传毒性物质的控制，着色剂的要求，色剂的要求，EDQMEDQM关于三乙胺的限度要求关于三乙胺的限度要求TEA 320ppmTEA 320ppm6)原料药及制剂(质量部分 Slide 7 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 审评过程审评过程质量部分质量部分递交申请递交申请 submission PQIF, Dossier形式审查形式审查 Screening 受理受
11、理 Acceptance for evaluation PQ reference number预审预审 Pre Assessment 审评审评 Assessment 补充资料补充资料Additional data通过认证通过认证 Prequalification 再评价再评价Requalification 7)原料药及制剂(质量部分 Slide 8 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 需递交的资料需递交的资料l信函信函 Covering letter Covering letter 明确指出
12、所递交的资料信息是真实准确的明确指出所递交的资料信息是真实准确的l产品资料产品资料 第一部分：第一部分： 药品的特性药品的特性第二部分：第二部分： 原料药原料药(APIs)(APIs)第三部分：第三部分： 药品制剂（药品制剂（FPPs)FPPs)第四部分：第四部分： 生物等效性生物等效性lPQIF: PQIF: 质量部分的摘要质量部分的摘要. . 以以word word 文档的格式文档的格式。模拟模拟 PQIF PQIF 见见 www.who.int/prequal/ under training material and workshops, Hanoi, Vietnam, January
13、2006l样品样品8)原料药及制剂(质量部分 Slide 9 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量资料质量资料/ 第一部分第一部分 药品药品(FPP)(FPP)的特性的特性1.1. Details of the Product 药品的描述药品的描述- Name, dosage form and strength of the product名称，剂型名称，剂型, ,规格规格- Approved generic name (INN) 国际非专利名称国际非专利名称 - Visual desc
14、ription of the FPP 外观描述外观描述- Visual description of the packaging 包装描述包装描述1.2. 提供样品提供样品 ( (用于外观检查，用于外观检查， 核对标签核对标签) )1.3. 1.3. 在其他国家注册的情况，在其他国家注册的情况， 列出下列情况的国家：列出下列情况的国家： - 获得了注册证书获得了注册证书- - 吊销了注册证书吊销了注册证书- - 注册申请被拒绝或延期注册申请被拒绝或延期9)原料药及制剂(质量部分 Slide 10 WHO Prequalification Programme: Training workshop
15、 March 2010, Beijing 质量资料质量资料/ / 第二部分第二部分原原 料料 药药Active Pharmaceutical Ingredient (API)10)原料药及制剂(质量部分 Slide 11 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量资料质量资料/ / 第二部分第二部分 原料药部分可选用下列三种方式提交资料，依照原料药部分可选用下列三种方式提交资料，依照优先次序优先次序1.1.EDQM EDQM 颁发的颁发的欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书（CoSCoS，又称
16、，又称CEPCEP），），及及所有相关附件所有相关附件2.2.由由APIAPI生产企业生产企业提供的原料药主控文件（提供的原料药主控文件（APIMFAPIMF），包含），包含第二部分的所有要求的信息，第二部分的所有要求的信息， 以以CTDCTD的格式的格式3.3.依照依照WHOWHO仿制药品指导原则仿制药品指导原则第二部分第二部分的规定来提交完整、的规定来提交完整、详细的详细的API API 信息信息11)原料药及制剂(质量部分 Slide 12 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量资料
17、质量资料/ / 第二部分第二部分2.1. Nomenclature 命名命名2.2. Properties of the API 性质性质2.3. Site(s) of manufacture 生产地点生产地点2.4. Route(s) of synthesis 合成工艺合成工艺2.5. Specifications 质量标准质量标准2.6. Container- closure system 包装材料包装材料2.7. Stability testing 稳定性稳定性12)原料药及制剂(质量部分 Slide 13 WHO Prequalification Programme: Training
18、 workshop March 2010, Beijing 质量资料质量资料/ / 第二部分第二部分CTD 通用技术文件通用技术文件PQ药品质量药品质量 第二部分第二部分S.1 General Information - Nomenclature- Structure- General Properties 2.1 Nomenclature2.2 Properties of API (s) - General Properties pharmacopoieal-Eluciation of structure non-pharmacopiealS.2 Manufacture- Manufactu
19、rer- Description of manufacturing process- Control of materials- Control of critical steps and intermediates- Process validation- Manufacturing process developmentS.3 Characterisation- Elucidation of structure- Impurities2.3 Site(s) of Manufacture2.4 Route(s) of synthesis- manufacturing process-Impu
20、ritiesS.4 Control of Drug SubstanceS.5 Reference Standards or Materials 2.5 Specifications S.6 Container Closure SystemS.7 Stability testing2.6 Container Closure System2.7 Stability testing13)原料药及制剂(质量部分 Slide 14 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量资料质量资料/ 第二部分第二部
21、分l仿制药指导原则正在修订中仿制药指导原则正在修订中. . l将采用通用技术文件将采用通用技术文件CTD CTD 的格式的格式l因此原料药部分按照因此原料药部分按照 CTD CTD 格式进行介绍格式进行介绍S.1 General Information 基本信息基本信息S.2 Manufacture 生产生产S.3 Characterisation 特性鉴定特性鉴定S.4 Control of Drug Substance 质量控制质量控制S.5 Reference Standards or Materials 标准品标准品S.6 Container Closure System 包装材料包装
22、材料S.7 Stability testing 稳定性稳定性14)原料药及制剂(质量部分 Slide 15 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.1 General Information 基本信息基本信息S.1.1 Nomenclature 命名命名国际非专利名称国际非专利名称(INN), 化学名称化学名称, , 化学文摘号化学文摘号 (CAS) No., 其其他他如 BAN, USAN S.1.2 Structure 结构结构化学结构式化学结构式, , 立体构型立体构型, , 分子式分
23、子式 及分子量及分子量15)原料药及制剂(质量部分 Slide 16 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.1 General Information 基本信息基本信息S.1.3 General properties 性质性质物理描述物理描述水溶液中的溶解度水溶液中的溶解度 ( (生理生理 pH), pH), 有机溶剂中的溶解度有机溶剂中的溶解度固体状态固体状态/ /晶型晶型(e.g (e.g 多晶型多晶型, , 包括包括 溶剂化物溶剂化物/ /水合物水合物, , 无定型无定型) )吸湿性
24、吸湿性粒度粒度, , 等等这些性质会影响到制剂的处方，生产工艺选择及疗效这些性质会影响到制剂的处方，生产工艺选择及疗效16)原料药及制剂(质量部分 Slide 17 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.2 Manufacture生生 产产 （合成）（合成）l生产企业的信息生产企业的信息l工艺流程图工艺流程图l合成过程的描述，合成过程的描述， 包括起始原料，试剂，溶剂，催化剂，包括起始原料，试剂，溶剂，催化剂，关键步骤，再处理关键步骤，再处理, ,以及所采取的过程控制以确保所生产以及所采取
25、的过程控制以确保所生产的原料药质量一致的原料药质量一致l给出起始原料及其他原料的来源给出起始原料及其他原料的来源, , 质量控制质量控制l当合成路线仅包含有限步骤，当合成路线仅包含有限步骤， 例如仅含有例如仅含有1 1到到3 3 步时，应步时，应给出起始原料的详细的合成路线和质量标准给出起始原料的详细的合成路线和质量标准17)原料药及制剂(质量部分 Slide 18 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.2 Manufacture生生 产产 （合成）（合成）l讨论关键步骤，过程控制及标准是
26、如何确立的并说明理由。讨论关键步骤，过程控制及标准是如何确立的并说明理由。对关键中间体进行讨论对关键中间体进行讨论; ;l对生产过程的验证进行描述及评价对生产过程的验证进行描述及评价l摘要说明研发过程中对生产工艺的改变，并讨论其对产品摘要说明研发过程中对生产工艺的改变，并讨论其对产品质量一致性的影响。如果用于非临床试验，临床试验的批质量一致性的影响。如果用于非临床试验，临床试验的批次受到工艺改变的影响，应加以讨论。次受到工艺改变的影响，应加以讨论。18)原料药及制剂(质量部分 Slide 19 WHO Prequalification Programme: Training workshop
27、March 2010, Beijing S.3 Characterisation 特特 性性l摘要说明药物结构的确证摘要说明药物结构的确证对于药典收载的原料药对于药典收载的原料药 与药典对照品进行对比确定结构即可，与药典对照品进行对比确定结构即可， 如采用对比如采用对比IRIR图图谱谱19)原料药及制剂(质量部分 Slide 20 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.3 Characterisation 特性特性杂质分析杂质分析l指出可能存在的及实际存在于产品中的来自合成过程或降解的杂质
28、，指出可能存在的及实际存在于产品中的来自合成过程或降解的杂质，并给出他们的来源并给出他们的来源: :如如-起始原料中带入的杂质起始原料中带入的杂质-未反应完全的起始原料未反应完全的起始原料-未反应完全的中间体未反应完全的中间体-反应副产物反应副产物-降解产物降解产物-残留的试剂，残留的试剂， 催化剂，催化剂， 溶剂溶剂l给出用于生产非临床试验，临床试验，毒理研究，给出用于生产非临床试验，临床试验，毒理研究， 稳定性试验所稳定性试验所用批次的原料的杂质水平用批次的原料的杂质水平l证明所确定杂质限度的合理性证明所确定杂质限度的合理性, , 必要时应基于安全性及毒性试验的必要时应基于安全性及毒性试验
29、的数据数据. ICH Q3A. ICH Q3A20)原料药及制剂(质量部分 Slide 21 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.4 Control of Drug Substance质量控制质量控制l给出原料药的质量标准，检验方法及方法学验证的资料给出原料药的质量标准，检验方法及方法学验证的资料对于药典收载的原料药对于药典收载的原料药l应符合现行药典的标准应符合现行药典的标准- -最低要求最低要求 Int.Ph, EP/BP, USPInt.Ph, EP/BP, USPl应增加药典标准
30、中未包含的，但对所申报制剂而言需要控制的关键指标，应增加药典标准中未包含的，但对所申报制剂而言需要控制的关键指标，如如粒度分布，晶型粒度分布，晶型与所用的合成路线相关的杂质与所用的合成路线相关的杂质, ,确定药典的方法能否控制，若不能，建立新方法确定药典的方法能否控制，若不能，建立新方法残留溶剂残留溶剂l药典的方法不需进行全面的验证，但应进行系统适应性试验，如专属性，药典的方法不需进行全面的验证，但应进行系统适应性试验，如专属性，精密度精密度21)原料药及制剂(质量部分 Slide 22 WHO Prequalification Programme: Training workshop Mar
31、ch 2010, Beijing S.5 Reference Standards or Materials对照品对照品l药典收载的原料药药典收载的原料药: : 采用药典标准品作为一级标准品 (USP, Ph. Eur., Int. Ph.)l非药典收载的原料药非药典收载的原料药 给出一级对照品及工作对照品的建立及标化l给出检验报告，给出检验报告， 及储存条件及使用期限及储存条件及使用期限22)原料药及制剂(质量部分 Slide 23 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.6 Contain
32、er closure system包装材料包装材料l描述所用的包装材料，描述所用的包装材料， 内包装及外包装内包装及外包装l包装材料的组分包装材料的组分l质量标准，质量标准，应有鉴别试验应有鉴别试验 （IRIR，USP)USP)l说明包装材料选择的合理性，说明包装材料选择的合理性， 如如保护产品不受光照，保护产品不受光照， 湿度的影响湿度的影响所选材料与原料药的相容性，是否会发生反应如吸附，渗出所选材料与原料药的相容性，是否会发生反应如吸附，渗出 （主要是对液体原料）（主要是对液体原料）23)原料药及制剂(质量部分 Slide 24 WHO Prequalification Programme
33、: Training workshop March 2010, Beijing S.7 Stability稳定性试验稳定性试验破坏性试验破坏性试验 了解原料药的降解途径及可能生成的降解物了解原料药的降解途径及可能生成的降解物 确定原料药内在的稳定性确定原料药内在的稳定性 验证稳定性检测方法的专属性验证稳定性检测方法的专属性可以提供已有的文献资料加以说明可以提供已有的文献资料加以说明24)原料药及制剂(质量部分 Slide 25 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.7 Stability稳
34、定性试验稳定性试验常规的稳定性试验常规的稳定性试验 确定原料药的复验期确定原料药的复验期 re-test periodre-test period 确定储存条件确定储存条件复验期的定义复验期的定义 Definition of the re-test period 是指原料药在确定的储存条件下放置应保持质量符合标准要求的是指原料药在确定的储存条件下放置应保持质量符合标准要求的期限。期限。 在此期限内，原料药可以不经事先检测直接用于制剂的生在此期限内，原料药可以不经事先检测直接用于制剂的生产。产。（超过此期限，原料药仍可使用，但必须在检验合格后立即（超过此期限，原料药仍可使用，但必须在检验合格后立
35、即使用）使用）25)原料药及制剂(质量部分 Slide 26 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing S.7 Stability稳定性试验稳定性试验l给出所进行稳定性试验的结果，给出所进行稳定性试验的结果， 应包括应包括试验条件，试验条件， 温度温度/ /湿度湿度 所用批次，所用批次， 批号，批量，生产日期批号，批量，生产日期 包装包装检测项目检测项目检测方法检测方法l对试验结果进行讨论并给出结论对试验结果进行讨论并给出结论l建议的储存条件及复验期，或有效期建议的储存条件及复验期，或有效期l批准
36、后继续稳定性试验的方案批准后继续稳定性试验的方案 ongoing stabilityongoing stability26)原料药及制剂(质量部分 Slide 27 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量资料质量资料 / / 第三部分第三部分药品制剂药品制剂Finished Pharmaceutical ProductFinished Pharmaceutical Product(FPP) (FPP) 27)原料药及制剂(质量部分 Slide 28 WHO Prequalification
37、 Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量资料质量资料 / / 第三部分第三部分3.1.Manufacturing and marketing authorization 生产许可证及产品注册证生产许可证及产品注册证3.2.Pharmaceutical development 药品研发药品研发3.3.Formulation 处方处方3.4.Sites of manufacture 生产地点生产地点3.5.Manufacturing process 生产过程生产过程3.6. Manufacturing process controls
38、 of Critical steps and intermediates关键步骤和中间体的控关键步骤和中间体的控制制3.7.Process validation and Evaluation 工艺验证和评估工艺验证和评估3.8. Specifications for excipients 辅料的质量标准辅料的质量标准3.9. Control of the FPP 制剂的质量控制制剂的质量控制3.10. Container/closure system (s) and other packaging 包装材料包装材料3.11. Stability testing 稳定性试验稳定性试验28)原料药
39、及制剂(质量部分 Slide 29 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量资料质量资料 / / 第三部分第三部分3.12. Container labelling 标签标签3.13. Product information for health professionals (SmPC) 药品说明书药品说明书3.14. Patient information and package leaflet 供患者使用的说明书供患者使用的说明书3.15. 说明提交说明提交WHOWHO的产品与在出具产品
40、证书的产品与在出具产品证书CPPCPP的国家上市药品的国家上市药品的任何区别及理由的任何区别及理由制剂部分的格式基本与制剂部分的格式基本与CTDCTD一致，只是将产品信息部分的内容列一致，只是将产品信息部分的内容列在第三部分的最后。在第三部分的最后。CTDCTD中此部分内容应在中此部分内容应在Module1Module129)原料药及制剂(质量部分 Slide 30 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 质量资料质量资料 / / 第三部分第三部分3.1. Manufacturing and M
41、arketing Authorization生产许可证及产品注册证生产许可证及产品注册证有效的药品生产许可证，包括所申报的剂型有效的药品生产许可证，包括所申报的剂型产品注册证书，产品注册证书， 证明该产品已在生产国注册证明该产品已在生产国注册 30)原料药及制剂(质量部分 Slide 31 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.2. Pharmaceutical development药品研发药品研发The aim is to build a quality product by desi
42、gn.通过设计研究，生产出高质量的产品通过设计研究，生产出高质量的产品lEmpirical 以经验为依据以经验为依据 - - 基本的产品研发手段基本的产品研发手段lEnhanced 深入的深入的 - Quality by Design精心设计打造质精心设计打造质量量 对产品及生产过程进行深入研究对产品及生产过程进行深入研究 Regulatory relief 降低管理程度降低管理程度31)原料药及制剂(质量部分 Slide 32 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.2. Pharmace
43、utical development药品研发药品研发Empirical product development 根据经验的药品研发根据经验的药品研发 根据安全性，根据安全性， 有效性及质量要求确定产品的剂型，有效性及质量要求确定产品的剂型， 规格规格研究原料药，辅料的质量特性，确定处方组份研究原料药，辅料的质量特性，确定处方组份确立产品的关键质量控制特性确立产品的关键质量控制特性建立适当的生产工艺及工艺优化建立适当的生产工艺及工艺优化选择包装材料选择包装材料微生物学特性微生物学特性 （如防腐剂效力）（如防腐剂效力）文件记录研发过程文件记录研发过程目标目标： 建立与原创药品相似的处方，建立与原创
44、药品相似的处方， 降低原辅料相容性，降低原辅料相容性， 生产过生产过程，程， 稳定性，及生物利用度的风险稳定性，及生物利用度的风险32)原料药及制剂(质量部分 Slide 33 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.2. Pharmaceutical development药品研发药品研发1.1.原料药的物理化学特性原料药的物理化学特性溶解度溶解度水份水份 ( (稳定性稳定性) )吸湿性吸湿性 ( (稳定性稳定性) )粒度分布粒度分布 ( (溶解度溶解度, , 生物利用度生物利用度, ,
45、混悬特性混悬特性, , 稳定性稳定性) ) 晶型晶型 ( (溶解度溶解度, , 生物利用度生物利用度, , 稳定性稳定性) )l文献资料文献资料: Books, Journals, International Pharmaceutical Abstracts, Chemical Abstracts, Analytical Abstracts, Internet l试验数据试验数据 33)原料药及制剂(质量部分 Slide 34 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.2. Pharmaceu
46、tical development药品研发药品研发2.对于复方制剂对于复方制剂 fixed-dose combination (FDC)-原料药之间的相容性（配伍性）原料药之间的相容性（配伍性） -WHOWHO复方制剂注册指导原则复方制剂注册指导原则 WHO TRS 929 (www.who.int/prequal)3.辅料的选择辅料的选择 excipients -与原料药的相容性与原料药的相容性-功能及含量功能及含量-特性特性 ( (流动性流动性, , 密度密度, , 水份水份, , 等等) )-安全性安全性, , 如疯牛病传播风险如疯牛病传播风险 TSE risk34)原料药及制剂(质量部
47、分 Slide 35 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.2. Pharmaceutical development药品研发药品研发4.选择选择,优化生产工艺优化生产工艺-工艺选择的合理性工艺选择的合理性 ( (如选择除菌过滤而不是终端灭菌如选择除菌过滤而不是终端灭菌) )-关键步骤及过程控制关键步骤及过程控制-过量投料过量投料Overages ，给出理由给出理由-工艺优化工艺优化35)原料药及制剂(质量部分 Slide 36 WHO Prequalification Programme
48、: Training workshop March 2010, Beijing 3.2. Pharmaceutical development药品研发药品研发5.溶出曲线比较试验溶出曲线比较试验 Comparative dissolution testing见增补见增补1 1l工具工具用于选择处方和优化生产工艺用于选择处方和优化生产工艺与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效l关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较
49、l上市后变更（扩大批量，上市后变更（扩大批量， 改变工艺）的依据改变工艺）的依据l建立溶出度常规检查方法建立溶出度常规检查方法- -具有辨别能力的溶出度方法具有辨别能力的溶出度方法36)原料药及制剂(质量部分 Slide 37 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.2. Pharmaceutical development药品研发药品研发溶出曲线对比试验溶出曲线对比试验1.1.三种介质三种介质 - 900 ml - 900 ml - 37C - 37C pH 1.2 pH 1.2 缓冲溶液
50、缓冲溶液 或或 0.1M HC 0.1M HCl lpH 4.5 pH 4.5 缓冲溶液缓冲溶液 pH 6.8 pH 6.8 缓冲溶液缓冲溶液 v水可以作为附加介质，但不能取代以上三种水可以作为附加介质，但不能取代以上三种2.2.浆法浆法5050转或篮法转或篮法100100转转3.3.每个药品测定每个药品测定1212片粒的数据片粒的数据4.4.应采用较短间隔取样测定，应采用较短间隔取样测定， 如如10, 10, 1515, 20, 30, 45 , 20, 30, 45 及及 60 60 分钟分钟测定所有主成分的溶出数据测定所有主成分的溶出数据5.5.计算相似因子计算相似因子f2f237)原料
51、药及制剂(质量部分 Slide 38 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.2. Pharmaceutical development药品研发药品研发6.6.研究所采用的药品批次研究所采用的药品批次l摘要说明药品从处方前研究到大规模生产的研发过程摘要说明药品从处方前研究到大规模生产的研发过程l提供以下批次处方的比较（以表格的形式）提供以下批次处方的比较（以表格的形式）: : 生物研究批次生物研究批次 ( (临床临床 / /生物等效性试验生物等效性试验) ) bio-batche(s) ,
52、研发批次研发批次 development batches, 稳定性批次稳定性批次 stability batches, 工艺验证批次工艺验证批次 batches for validation/production38)原料药及制剂(质量部分 Slide 39 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.3. Formulation处方处方l以表格形式列出药品处方以表格形式列出药品处方: : 单个给药剂量单个给药剂量 ( (如如. . 1 1片片),), Administration unitAd
53、ministration unit 典型批次典型批次 Typical batchTypical batch- - 标明任何过量投料标明任何过量投料, ,- - 标明原料药的投料量校正标明原料药的投料量校正, ,- - 标明辅料的用量标明辅料的用量l 辅料辅料 : : 指出功能指出功能 ( (如润滑剂，如润滑剂， 崩解剂崩解剂),), 标明所用级别标明所用级别 ( (如微粉化，纯化水如微粉化，纯化水),), 列出那些在工艺过程中除去的组分列出那些在工艺过程中除去的组分 （如水，溶剂）（如水，溶剂） 列出那些可能不是每次都加入的成分列出那些可能不是每次都加入的成分 ( (如，用于调节如，用于调节p
54、HpH的酸碱的酸碱) ) 给出胶囊壳，制剂上的印墨的定性组成给出胶囊壳，制剂上的印墨的定性组成, inked imprints on dosage , inked imprints on dosage form,form, 所用到的气体所用到的气体 ( (惰性气体惰性气体).).39)原料药及制剂(质量部分 Slide 40 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.4. Manufacturing sites生产地点生产地点l生产，灭菌，包装，质量控制所涉及的每个生产厂地的名生产，灭菌，包装
55、，质量控制所涉及的每个生产厂地的名称，地址称，地址. . 指出具体的车间指出具体的车间（Unit, block）. .l应包括所有可供选择的生产地点应包括所有可供选择的生产地点 alternative manufacturersl药品管理部门颁发的药品管理部门颁发的WHOWHO格式的证书格式的证书（CPP-WHO Certification scheme）目前目前SFDASFDA尚未参加此项目，不必提供尚未参加此项目，不必提供l有效的有效的GMPGMP证书证书 GMP certificate40)原料药及制剂(质量部分 Slide 41 WHO Prequalification Program
56、me: Training workshop March 2010, Beijing 3.5. Manufacturing process生产过程生产过程l生产流程图，给出生产步骤，指出每一步原辅料加入的程生产流程图，给出生产步骤，指出每一步原辅料加入的程序。标明关键步骤，及何时进行过程控制，中间体检测，序。标明关键步骤，及何时进行过程控制，中间体检测，及最终产品控制。及最终产品控制。l描述生产包装过程，描述生产包装过程， 包括包括 生产步骤生产步骤 Steps of the process 生产规模生产规模 Scale of production仪器设备，标明类型及容量仪器设备，标明类型及容量
57、 Eqipments每一步的参数设置如（时间，温度每一步的参数设置如（时间，温度，pHpH）Process parameters环境环境控制条件控制条件 （温度，湿度（温度，湿度 ） Environmental conditions, 替换方法替换方法 Alternative methods41)原料药及制剂(质量部分 Slide 42 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.5. Manufacturing process生产过程生产过程l再处理再处理 给出数据说明理由给出数据说明理由l批
58、处方生产规程批处方生产规程 master formula.l批生产记录批生产记录 Batch manufacturing record 生物等效性生物等效性试验批次试验批次 (Biobatch)l无菌制剂详细描述灭菌步骤无菌制剂详细描述灭菌步骤 除菌过程除菌过程. .42)原料药及制剂(质量部分 Slide 43 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.6. Manufacturing Process Controls of Critical steps and Intermediates关
59、键步骤及中间体的控制关键步骤及中间体的控制l指出生产的关键步骤，指出生产的关键步骤， 给出控制方法及标准并说明限度确给出控制方法及标准并说明限度确定的依据定的依据l中间产物的质量控制，中间产物的质量控制， 试验方法及标准并说明限度确定的试验方法及标准并说明限度确定的依据依据43)原料药及制剂(质量部分 Slide 44 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证生产工艺验证l生产过程的每个关键步骤必须进行验证生
60、产过程的每个关键步骤必须进行验证l其他步骤必须进行适当的控制，最大程度的保证最终产品其他步骤必须进行适当的控制，最大程度的保证最终产品符合所制定的所有质量要求符合所制定的所有质量要求44)原料药及制剂(质量部分 Slide 45 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证生产工艺验证通过生产工艺的验证通过生产工艺的验证l了解偏差的来源了解偏差的来源l查明偏差的程度查明偏差的程度l了解偏差对生产过程的影响从而最终
61、对产品质量的影响了解偏差对生产过程的影响从而最终对产品质量的影响l按照对生产过程及产品的影响程度来控制偏差按照对生产过程及产品的影响程度来控制偏差45)原料药及制剂(质量部分 Slide 46 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证生产工艺验证下列过程一般认为是制剂生产的关键步骤下列过程一般认为是制剂生产的关键步骤：混合混合 Blending operations胶囊填装胶囊填装 Encapsulation
62、压片压片 Tablet compression灭菌过程灭菌过程 Sterilization procedures冻干冻干Lyophilization46)原料药及制剂(质量部分 Slide 47 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证生产工艺验证验证可能导致产品以下差异的生产过程验证可能导致产品以下差异的生产过程 :l混合均匀度混合均匀度 Mixing homogeneityl片剂胶囊重量差异片剂胶囊重量差
63、异Tablet/capsule weight variationl崩解时限崩解时限 Disintegration timel溶出速率和时间溶出速率和时间 Dissolution rate and timel水溶液的水溶液的pH47)原料药及制剂(质量部分 Slide 48 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证生产工艺验证New Generic FPPs 新的仿制药l应采用产品的研发及中试批次（应采用产品的
64、研发及中试批次（primary batches）生产中）生产中所获得的信息制定所获得的信息制定验证方案验证方案l应重点说明中试产品与大规模生产之间在方案设计，操作应重点说明中试产品与大规模生产之间在方案设计，操作原则，原则， 批量等方面的差别批量等方面的差别l验证方案应考虑到验证方案应考虑到生物等效性试验所用批次生物等效性试验所用批次的生产过程的生产过程l工艺验证批次应与生物测定批次进行溶出度曲线比较工艺验证批次应与生物测定批次进行溶出度曲线比较l提供对大规模连续生产的最初三批产品进行验证的提供对大规模连续生产的最初三批产品进行验证的承诺书承诺书48)原料药及制剂(质量部分 Slide 49
65、WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证生产工艺验证工艺验证方案应包括工艺验证方案应包括 简要描述生产过程以及验证过程中需要监测的关键步骤和参数简要描述生产过程以及验证过程中需要监测的关键步骤和参数 过程控制及标准限度过程控制及标准限度 FPPFPP的质量标准的质量标准, , 详细的分析检测方法详细的分析检测方法 （可交叉引用）（可交叉引用）附加的测试项目，如溶出曲线比较，中间体放置时间验证附加的测试项目，如
66、溶出曲线比较，中间体放置时间验证 hold hold time time 取样时间，取样量，取样位置取样时间，取样量，取样位置 sampling plan, sampling plan, 均匀度是复方制剂的关键均匀度是复方制剂的关键, , 计划的时限计划的时限 proposed timeframeproposed timeframe当递交验证报告时应包括每批的结果。检验报告，批生产记录，应报告所当递交验证报告时应包括每批的结果。检验报告，批生产记录，应报告所观察到的异常现象及原因，所进行的改动。观察到的异常现象及原因，所进行的改动。 给出结论给出结论49)原料药及制剂(质量部分 Slide 5
67、0 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.7. Process Validation and Evaluation Established FPPs 已生产多年的已生产多年的FPPFPPl最近几年中最近几年中101025 25 批批连续连续生产的产品的详细数据生产的产品的详细数据l给出处方，描述生产工艺，包括过程控制给出处方，描述生产工艺，包括过程控制l质量标准及检测方法质量标准及检测方法l如果有，给出对处方及工艺所进行的改变，或不符合规定如果有，给出对处方及工艺所进行的改变，或不符合规定
68、的情况的情况l采用回顾性验证方法给出全面的报告采用回顾性验证方法给出全面的报告，统计分析及结论统计分析及结论50)原料药及制剂(质量部分 Slide 51 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.8. Specifications for excipients辅料的标准辅料的标准药典收载的辅料药典收载的辅料所用药典标准所用药典标准 内控指标内控指标 检验报告检验报告非药典收载辅料非药典收载辅料详细的生产工艺详细的生产工艺, , 结构确证，结构确证， 质量标准质量标准 （包括检验方法及限度）（
69、包括检验方法及限度）安全性数据（非临床，临床数据安全性数据（非临床，临床数据 ）按照原料药的格式整理材料按照原料药的格式整理材料动物，微生物来源辅料动物，微生物来源辅料- TSE - TSE 病毒安全性病毒安全性 - TSE CEP - TSE CEP 只有只有EUEU, USA , USA 及及 JapanJapan准许的着色剂可以使用准许的着色剂可以使用 Permitted colorants51)原料药及制剂(质量部分 Slide 52 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.9. C
70、ontrol of the FPP制剂的质量控制制剂的质量控制出厂标准及货架期标准出厂标准及货架期标准: : at release and at shelf-life一般包含的项目一般包含的项目性状描述外观性状描述外观鉴别鉴别含量，含量， 出厂标准，标示量的出厂标准，标示量的 5 5% %，货架期货架期10% 10% 降解产物降解产物溶出度，崩解时限溶出度，崩解时限含量均匀度或重量差异含量均匀度或重量差异 着色剂，抗氧剂，及防腐剂鉴别着色剂，抗氧剂，及防腐剂鉴别微生物检测微生物检测, , 无菌，细菌内毒素无菌，细菌内毒素52)原料药及制剂(质量部分 Slide 53 WHO Prequalif
71、ication Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.9. Control of the FPP制剂的质量控制制剂的质量控制Ph. Int., USP, BP 各论标准各论标准 + + 补充试验项目补充试验项目如果是非药典收载的制剂，应符合如果是非药典收载的制剂，应符合ICHQ6A 要求要求给出所定限度的依据给出所定限度的依据如为非药典方法，应详细描述检验方法如为非药典方法，应详细描述检验方法对分析方法进行验证，或证明药典方法的适用性对分析方法进行验证，或证明药典方法的适用性三批样品的检验报告（应包含，批号，批量，三批样品的检验报
72、告（应包含，批号，批量， 生产日期，生产日期，应用）应用）53)原料药及制剂(质量部分 Slide 54 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.10. Container-closure system包装包装讨论包装材料的选择讨论包装材料的选择 （研发过程）（研发过程）给出选用的材料给出选用的材料遮光，防湿的效能遮光，防湿的效能与制剂的相容性相互作用与制剂的相容性相互作用 安全性安全性详细描述详细描述形状，大小（形状，大小（ dimensionsdimensions）给出图示（）给出图示（
73、 drawings drawings）与制剂直接接触的包装材料的与制剂直接接触的包装材料的质量标准质量标准，应包括，应包括外观描述外观描述 及鉴别（对于塑料制品，采用及鉴别（对于塑料制品，采用IRIR）给出二级包装材料给出二级包装材料54)原料药及制剂(质量部分 Slide 55 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.11. Stability testing稳定性试验稳定性试验稳定性试验的目的是确定药品质量在环境因素（如温度，湿度，稳定性试验的目的是确定药品质量在环境因素（如温度，湿度，
74、光照）的影响下，随时间的变化情况。从而光照）的影响下，随时间的变化情况。从而-确立药品的有效期确立药品的有效期 shelf-life, -确定储存条件确定储存条件 storage conditions -确定药品开盖后或溶解后的稳定性确定药品开盖后或溶解后的稳定性( (多剂量多剂量) )，可用期，可用期限限 in-use stability.了解药品能够保持其安全性，有效性及质量的时间及条件了解药品能够保持其安全性，有效性及质量的时间及条件55)原料药及制剂(质量部分 Slide 56 WHO Prequalification Programme: Training workshop Marc
75、h 2010, Beijing 3.11. Stability testing稳定性试验稳定性试验WHO WHO 稳定性指导原则稳定性指导原则 in TRS 9533 3批样品批样品, , 至少是至少是中试规模中试规模 ( (大生产规模的大生产规模的10% 10% 或或 100 100 000000单位，取较大的数值单位，取较大的数值) )二线二线TBTB药品特殊规定药品特殊规定: 2 : 2 批样品的数据批样品的数据提交资料时提交资料时 应用上市产品的包装应用上市产品的包装试验条件及取样测定次数按试验条件及取样测定次数按WHOWHO稳定性指导原则要求稳定性指导原则要求除非说明理由，除非说明理
76、由，30C/75% RH 30C/75% RH 是预认证项目推荐的长期试是预认证项目推荐的长期试验条件验条件 56)原料药及制剂(质量部分 Slide 57 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.11. Stability testing稳定性试验稳定性试验测定参数测定参数 可能随储存时间发生变化的参数可能随储存时间发生变化的参数: :-外观外观-含量含量-降解产物降解产物-抗氧剂或防腐剂，检测效能抗氧剂或防腐剂，检测效能-溶出度溶出度 (相度应与出厂标准一致相度应与出厂标准一致)-微生物
77、检查，无菌，细菌内毒素微生物检查，无菌，细菌内毒素提交资料时至少应提供以下稳定性数据提交资料时至少应提供以下稳定性数据: -6个月长期，个月长期， 3个月个月（TB 2nd line) 25C/60% RH 30C/75% （PQ)-6个月中间条件个月中间条件 30C/65% RH -6个月加速个月加速 40C/75% RH 必要时，提供使用期稳定性数据必要时，提供使用期稳定性数据 In-use stability data57)原料药及制剂(质量部分 Slide 58 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010,
78、Beijing 3.12. Container labelling标签标签外包装标签应包含内容外包装标签应包含内容：没有外包装时，因标示在没有外包装时，因标示在初级包装上，初级包装上， 如如HDPEHDPE瓶瓶）应至少包含应至少包含: :药品名称药品名称给药途径给药途径主成分主成分INN名称，每制剂单位含量，每个包装所含制剂的单位数，名称，每制剂单位含量，每个包装所含制剂的单位数， 重量或体积重量或体积.列出对某些患者有安全隐患的辅料，如列出对某些患者有安全隐患的辅料，如： lactose, gluten, metabisulfites, parabens, ethanol, or tartr
79、azine.用法用量用法用量 Instruction on use.批号批号有效期有效期储存条件储存条件服用方法，必要的注意事项服用方法，必要的注意事项生产企业名称地址生产企业名称地址 58)原料药及制剂(质量部分 Slide 59 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.12. Container labelling标签标签水泡眼或铝塑板上水泡眼或铝塑板上 Blisters and strips 应包含下列信息应包含下列信息名称，规格，剂型名称，规格，剂型生产企业名称生产企业名称批号批号有
80、效期有效期59)原料药及制剂(质量部分 Slide 60 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 3.13. Product information 药品信息药品信息l 药品说明书药品说明书 Summary of product characteristics (SmPC)供医务人员使用供医务人员使用帮助医务人员及健康从业人员了解药品帮助医务人员及健康从业人员了解药品多药品说明书的变更应向多药品说明书的变更应向WHOWHO申报批准申报批准 l药品使用说明药品使用说明 patient inform
81、ation leaflet (PIL) 供患者使用供患者使用相关内容应与相关内容应与SmPCSmPC一致一致http:/www.who.int/prequal/WHOPAR/WHOPARGUIDE/WHOPARGuidApplApp3v2_0.pdf Appendix 3 Guidance on Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and Labelling 60)原料药及制剂(质量部分 Slide 61 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing 谢谢谢谢 ！61)原料药及制剂(质量部分
