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1、1药物与有机化学（选论）药物的立体结构对药效的影响1顺反异构顺-己烯雌酚反-己烯雌酚214.514.53.883.888.558.55反-己烯雌酚雌二醇3顺-己烯雌酚反-己烯雌酚雌二醇4Glycitein黄豆黄素Daidzein大豆黄素Genistein染料木素Phytoestrogens:isoflavone(异黄酮)Diethylstibestrol己烯雌酚5Daidzein大豆黄素Equol,马雌酚,牛尿酚马雌酚是大豆黄素在体内的最终代谢产物,它是一种具有雌激素活性的非甾族异黄酮类雌激素，它能亲和两种雌激素受体ER-a和ER-b。6Estradiol雌二醇Daidzein大豆黄素Equo
2、l马雌酚7(Chlorprothixene, Tardan, 泰尔登)抗精神病药泰尔登其E异构体的作用比Z异构体强5-10倍82.对映异构肾上腺素类药物与受体的三点结合D-(-)肾上腺素L-(+)肾上腺素910thalidomide,反应停*S(-)反应停的两个具有胚胎毒性的代谢物11(S)-thalidomide(R)-thalidomide12沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性 19571957年年19621962年，造成年，造成数万名婴儿严重畸形。数万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的作用是由沙利度胺其中的一个异构体（一个异构体（S
3、S- -异构体）异构体）引起的，而引起的，而R R- -构型即使大构型即使大剂量使用，也不会引起致剂量使用，也不会引起致畸作用。畸作用。图：沙利度胺的另一个对映体可图：沙利度胺的另一个对映体可 导致导致 严重的致畸性。严重的致畸性。13药物的化学结构与臭和味的关系1.化学结构与臭（1）胺、巯基化合物、异腈化合物有不适的气味，醚、醛和酮类化合物往往有特定的香味。（2）芳环、脂环和杂环存在时，药物有特定臭。（3）p-R-C6H4-NCS具有茴香气，m-R-C6H4-NCS则有刺鼻臭。（4）R(-)-苯丙胺具有霉菌臭，S(+)-苯丙胺则有粪臭。14“苦苦”“甜甜”L构型D构型15药物与葡糖苷酸具有羟
4、基、氨基、羧基和巯基等的药物或生物转化代谢物与肝提供的活化型尿苷二磷酸葡糖醛酸缩合，分别形成O-葡糖苷酸，N-葡糖苷酸和S-葡糖苷酸。1617前药与软药1.前药:一般为无生物活性的化合物，经体内生物转化，形成有治疗作用的药物。pralidoxime iodide,解磷定18雌二醇炔雌醇戊酸雌二醇苯甲酸炔雌醇19202.软药：有生物活性的药物按预知生效后迅即代谢的一类药物。Atropine,阿托品21五、-内酰胺抗生素的过敏反应-内酰胺抗生素分子本身不是免疫原，不能引起过敏反应。-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性两种。外源性过敏原为蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白，是在生产过程中产生的，可经活性碳吸
5、附除去。内源性过敏原系高聚物，是在生产、贮存和使用过程中-环开环自身聚合产生的。22Penicillin G, antibiotic23青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。侧链抗原决定簇连接点抗原决定簇青霉噻唑基24头孢菌素中过敏原的主要抗原决定簇是7位侧链为主的衍生物。头孢菌素类和青霉素类的交叉过敏反应取决于侧链的相同或相似。25六、药物的结构修饰与药效1.成酯testosterone undecanoate,安雄26Chloramphenicol,氯霉素ChloramphenicolSuccinate,琥珀氯霉素（消除苦味）272.成盐对氨基水杨酸可做成钠盐、钾盐或钙盐，各有特点。
6、28解放后我国研制的1个新药和2个半个新药：1个新药：Artemisinine,青蒿素29ThediscoveriescameasadirectresultoftheVietnamWar(19611975)“523”ProjectMay23th1969(Office523)Scientific,militaryandpoliticalmission39unitsandmorethan6000scientists（？）Morethan40,000compoundsweretestedGroupleader(PI):YouyouTu30屠呦呦YouyouTu1930-1969年1月21日，北京的卫
7、生部中医研究院参加5.23项目，屠呦呦任科研组长。31屠呦呦获2011年拉斯克奖获奖理由是发现青蒿素获奖理由是发现青蒿素诗经鹿鹿鸣 呦呦鹿鸣，食野之蒿我有嘉宾，德音孔昭3233东晋葛洪肘后备急方：“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”，可治“久疟”。34青蒿：又名香蒿。为菊科植物青蒿(ArtemisiaapiaceaHance）的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。不含青蒿素。黄花蒿：又名臭蒿，苦蒿。为菊科植物黄花蒿(ArtemisiaannuaL.）的全草。商品均以色青绿、干燥、质嫩、未开花、气味浓郁者为佳。含青蒿素。35青蒿ArtemisiaapiaceaHance黄花蒿Arte
8、misiaannuaLinn36蒿甲醚Artemether青蒿琥酯Arteannuinumsuccinate372个半个新药：Gossypol，棉酚副作用：不可逆性不育和低血钾症38天花粉蛋白：核糖体失活蛋白抗早孕、中孕具有抗原性，产生过敏反应39 新药（newdrug）指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。国家鼓励研究创制新药。新药的概念(ConceptofNewDrugs)新药不等于原创药(innovatordrugs)！原创新药与一般新药的异同处40新药的分类(ClassificationofNewDrugs)新药审批办
9、法（1999）、药品注册管理办法（第五章新药的申报与审批）（2005）中药（传统药,天然药物）（traditionalChinesemedicine）化学药品（西药、现代药）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）41化学药品注册分类：分类1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；42（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外
10、均未批准的新适应症。（新增注册分类）*新适应症是指已在国内上市销售的制剂增加与原适应症的药物机理不同的适应症。43分类2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。*原剂型已在国外或者已在国内上市，改变给药途径后的剂型尚未在国内外上市。分类3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品44（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。（新增注册分类）45分类4、改变已上市销售盐
11、类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。分类5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂分类6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。分类1-5品种为新药。46原创新药的关键点：新化学实体（Newchemicalentities,NCE）（首次成为药品的新化学结构）化学结构类型是现在药物中没有的47Proscar,Finasteride，保列治(Merck)48诺氟沙星（Norfloxaxin，氟哌酸）环丙沙星（Ciprofloxacin）49原创新药的风险与收益显著特点：“三高一长”高投入、高风险、高回报、周期长平均费用：$800 millions 平
12、均研制周期：10-15 years平均10000个化合物可筛选出1个新药5051Out-of-Pocket and Capitalized Costs per Approved DrugSource: DiMasi et al., J Health Economics 2003;22(2):151-185out-of-pocket:实付开支,capitalizedcost:资本化费用.52TrendsinFullyAllocatedCapitalizedCostperApprovedDrugSource: DiMasi et al., J Health Economics 2003;22(2)
13、:151-185535455568.111.614.114.2Source: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):286-96Mean Time from Synthesis to NDA Approval, 1963-1999NDA：newdrugapproval5758创新药的年销售额：一般$200M$300M重镑药物：$1000M辛伐他汀（舒降之）：1998年销售额：39.45亿美元2005年销售额：53亿美元阿托伐他汀钙，立普妥（Lipitor）：2005年销售额：130亿美元591阿托伐他汀(atorvastatin，立普妥，Lipitor
14、):1292氯吡格雷(clopidogrel，波立维，Plavix):593艾美拉唑(esomeprazole，Nexium):574氟替卡松+沙美特罗的复方制剂(fluticasone+salmeterol，Advair/Seretide):565辛伐他汀(simvastatin，舒降之，Zocor):536氨氯地平(amlodipine，络活喜，Norvasc):507奥氮平(olanzapine，Zyprexa):478利培酮(risperidone，Risperdal):409兰索拉唑(lansoprazole，Ogastro/Prevacid):4010文拉法辛(venlafaxin
15、e，Effexor):382005全球畅销药十强销售收入（亿美元）602009年全球20个最畅销药品及其销售额6162632000年上市新药Lotronex（罗肠欣,Alosetron，阿洛司琼）治疗过敏性肠炎综合症，但因49起出血性结肠炎和3死亡事件，上市仅几个月(2000.3-2000.11)即被葛兰素威康(GlaxoWellcome)公司撤出市场。1999年8月FDA批准上市的肌肉松弛剂雷库溴铵（rapacuroniumbromide，Raplon）因5例死亡及例严重支气管痉挛而被而被Organon（欧加农）公司于2001年撤出市场。64Merck:Rofecoxib(罗非昔布）Pfiz
16、er:Celecoxib(塞来昔布)Vioxx(万络）Celebrex(西乐葆)Selectivecycloxygenase-2（COX-2）inhibitorsMerck,默克，默沙东Pfizer,辉瑞2004年10月万络（1999年上市）撤市，12月西乐葆（1998年上市）起风波。2005年2月18日傍晚美国食品药品管理局（FDA）专家顾问委员会的32名权威专家投票表决同意上述两药及辉瑞的Valdecoxib(伐地考昔，2004年11月上市)继续销售应用。6566NCEslaunchedperyear:90+in1970s60in198527in200017in200267新药的研制途径生
17、物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化68先导化合物（Leadcompound）又称原型物（Prototype），简称先导物（Lead），是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。691.天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高70紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔Taxotere71Dolantin, Pethidine吗啡吗啡Morphine罂粟Poppy哌替啶哌替啶Pethidin
18、e哌替啶（度冷丁 ）72局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因Procaine732.从内源性活性物质发现先导物脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛743.通过药物代谢研究得到先导物Diazepam 地西泮地西泮 安定安定Oxazepam 奥沙西泮奥沙西泮Temazepam 替马西泮替马西泮Lorazepam 劳拉西泮劳拉西泮754.
19、基于临床副作用观察产生的先导物Promethazine,异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine,氯丙嗪765.基于生物大分子结构或作用机理设计先导物合理药物设计（Rationaldrugdesign） 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign77血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂：78Captopril,巯甲丙脯酸，卡托普利，开博通796.反义核苷酸（Antisenseoligonucleotides）能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸
20、的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。mRNA反义核酸反义核酸807.随机筛选与意外发现Sildenafil,西地那非,Pfizer公司（lifestyledrug）Viagra,万艾可, 伟哥，威尔刚1998年3月27日被FDA批准上市81May4,19985-磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂82磷酸二酯酶(PDE)环磷酸鸟苷环磷酸鸟苷cGMP鸟苷酸环化酶非肾上腺非胆碱能神经细胞一氧化氮83ViagradeveloperFurchgott（弗奇戈特）diesat92June4,1916May19,20098485ph
21、entolamine,酚妥拉明广州威尔曼药业丽珠制药，丽珠“怡乐”厦门桂龙的“俏哥-受体阻断剂86转转汕大医学院老师的经典语录汕大医学院老师的经典语录 ！878.生物基础研究过程中发现Sulbactam,舒巴坦，青霉烷砜889.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学（CombinnationalChmistry）也被称为非合理药物设计（IrrationalDrugDesign）组合化学结合了化学合成、电脑设计、计算机技术等，能同时产生许多种结构相关但有序变化的化合物，然后用高度灵敏的生物学方法对这些化合物同时进行筛选，从中确定具有生物活性的物质，再经结构测定，以期找到全新的先导化合物，
22、具有其高效、微量、高度自动化的特点。89ClassicalChemicalSynthesisCombinatorialChemicalSynthesisCOMBINATORIALCHEMISTRY-REVOLUTIONALIZINGCHEMICALSCIENCE组合化学组合化学909.虚拟筛选（Virtualscreening）用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in silico-in vitro-in vivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识
23、产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。9192MeToo药的开发构效关系（Structure-ActivityRelationships,SAR）：研究药物的化学结构、理化性质与其生物活性间的关系。Me-too药物：在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出自己的专利药物。9394洛赛克，奥美拉唑，Losec,Omeprazole（AstraZeneca，阿斯利康）兰索拉唑，达克普隆，Lansoprazole，Takepron（日本武田）95辛伐他汀，simvastatin，舒降之,Zocor(Merck,1988)洛伐他汀，Lovast
24、atin，美降之(Merck,1987)活性代谢物普伐他汀，pravastatin，普拉固（三共，1989）96阿托伐他汀（Atorvastatin）阿托伐他汀钙，立普妥（Lipitor）Pfizer,199797仿制药开发的意义：1、对专利失效药的仿制2、简单快速上市的途径3、节约大量资金4、无风险982004年美国FDA黄皮书中10357种批准的新药已有7602种被仿制。GenericPharmaceuticalAssociation公布三年内失去保护的药每年销售350亿美元。EliLilly（礼来）和Merck建立自已的仿制药厂。Novartis（诺华）用820亿美金买了二个仿制药厂。9
25、9仿制药应注意的问题：1、有关物质：改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质；Mifepristone,米菲司酮,Ru486(Roussel-Uclaf)Proscar,Finasteride,保列治(Merck)1002、晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生的药效改变；难溶性固体药物的普通口服固体制剂药审部门技术审评要求方面尚无明确的尺度不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异,从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。101无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)A、B、C三种晶型及无定形B型为亚稳型,易水解而吸收,血中浓度为A型的七倍。C型为亚稳型，易转化为A型。A、C两型均为“非活性型”。1975年以前我国生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型,102H2受体拮抗剂西咪替丁有五种晶型，在37蒸馏水中的溶解速度表现出显著的差异。Cimetidine,西咪替丁,甲腈咪胍,泰胃美103奥美拉唑，Omeprazole洛赛克，Losec（AstraZeneca，阿斯利康）
