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1、复 习1.氟喹诺酮类抗菌药物的共同特点？氟喹诺酮类抗菌药物的共同特点？2.流脑首选？磺胺类为什么能引起肾脏损害？流脑首选？磺胺类为什么能引起肾脏损害？如何预防？如何预防？3.复方新诺明由哪些药物组成？其组方意义是复方新诺明由哪些药物组成？其组方意义是什么？什么？4.甲硝唑的临床用途有哪些？甲硝唑的临床用途有哪些？广谱，杀菌剂。广谱，杀菌剂。DNA回旋酶、拓扑异构酶回旋酶、拓扑异构酶。临床应用广泛。（泌尿、呼吸、肠道、临床应用广泛。（泌尿、呼吸、肠道、骨、关节、软组织感染）骨、关节、软组织感染）不良反应少（中枢兴奋、光敏反应、软骨损伤）不良反应少（中枢兴奋、光敏反应、软骨损伤）SD+PG.代谢产
2、物在酸性尿液中易结晶。饮水、代谢产物在酸性尿液中易结晶。饮水、同服碳酸氢钠，监测尿液。同服碳酸氢钠，监测尿液。1第第39章章抗结核病药抗结核病药2结核病结核病“痨病痨病”、“白色瘟疫白色瘟疫”1882年，德国科学家科赫发现了年，德国科学家科赫发现了结核分枝杆菌结核分枝杆菌（TB），），一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名。趋势而命名。结核病：结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病；结核病：结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病；以以肺结核最常见肺结核最常见（占占80），其他部位也可继发，其他部位也可继发感染（无传染性），如：结核性脑膜炎，肾、肠、感染（无传染性），
3、如：结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核。骨结核。31.细胞壁富含脂质（分枝菌酸），药物不易穿透；细胞壁富含脂质（分枝菌酸），药物不易穿透；2.细菌繁殖特点：细菌繁殖特点：快速繁殖菌：空洞损害组织快速繁殖菌：空洞损害组织间断缓慢繁殖菌：间断缓慢繁殖菌：干酪样病灶组织干酪样病灶组织缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞TB4肺结核病的传播途径肺结核病的传播途径-呼吸道呼吸道5肺结核患者排菌肺结核患者排菌。抵抗力低下时方始发病。抵抗力低下时方始发病。一年四季都可以发病，一年四季都可以发病，15岁到岁到35岁的青壮岁的青壮年年是结核病的高发峰年龄。是结核病的高发峰年龄。病理特点：结核结
4、节和干酪样坏死，易形病理特点：结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。成空洞。除少数可急起发病外，临床上多除少数可急起发病外，临床上多呈慢性过呈慢性过程程。6结核病的典型症状及危害结核病的典型症状及危害 咳嗽咳嗽 胸痛胸痛 咯血咯血 低热低热 咳痰咳痰 5大症状大症状 盗汗、疲盗汗、疲 乏、乏、食欲减退等食欲减退等居传染病死亡的首位，其死亡人数超过其他传染病居传染病死亡的首位，其死亡人数超过其他传染病死亡人数的总和。死亡人数的总和。7治疗治疗1924年年，“卡介苗卡介苗”推广使用推广使用自自1945年，年，链霉素链霉素的问世，使结核病不再的问世，使结核病不再是不治之症。此后，是不治之症。此后，异烟肼
5、、利福平异烟肼、利福平等一等一线药物的相继合成，更令全球肺结核患者线药物的相继合成，更令全球肺结核患者的人数大幅减少。的人数大幅减少。为此，美国在为此，美国在20世纪世纪80年代初甚至认为年代初甚至认为20世纪末即可消灭肺结核。世纪末即可消灭肺结核。8近近20年来年来,结核病疫情回升结核病疫情回升,1993年年WHO发布发布,1998年指出年指出“发动阻止结核病的运动已刻不发动阻止结核病的运动已刻不容缓容缓”.是当前一个突出的公共卫生问题是当前一个突出的公共卫生问题.原因原因:1.人口增长及迁移人口增长及迁移;2.爱滋病的流爱滋病的流行行;3.多药耐药病例增加多药耐药病例增加;4.器官的移植器
6、官的移植及免疫抑制剂的广泛应用；及免疫抑制剂的广泛应用；5.政府的忽视政府的忽视9l我国是世界上我国是世界上22个结核病高负担国家之一，个结核病高负担国家之一，现有结核患者约现有结核患者约500万人，结核病患者数量万人，结核病患者数量居世界第二位，其中居世界第二位，其中80%的患者在农村。死的患者在农村。死亡率在传染性疾病中高居第一位。亡率在传染性疾病中高居第一位。l目前，我国已经实行对传染性肺结核病人目前，我国已经实行对传染性肺结核病人进行免费检查和免费抗结核药物治疗。进行免费检查和免费抗结核药物治疗。“防治结核，坚持不懈防治结核，坚持不懈” 10抗结核病药抗结核病药（antitubercu
7、losis drugs)20世纪世纪30年代：休息、营养饮食、自身抵抗力年代：休息、营养饮食、自身抵抗力30-50s：疗养疗养+物理方法，压缩肺组织物理方法，压缩肺组织1944年：链霉素年：链霉素-结核杆菌结核杆菌1945年：链霉素用于临床年：链霉素用于临床1950s：异烟肼等化疗药异烟肼等化疗药-新时代新时代1970s：利福平，短程化疗利福平，短程化疗1980s：异烟肼异烟肼+利福平利福平11药物分类药物分类第一线抗结核药：第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇异烟肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、链霉素等吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药：第二线抗结核药：对氨水杨酸（对氨水杨酸（PAS）、）、
8、乙硫异烟胺乙硫异烟胺丙硫异烟胺、卡那霉素、丙硫异烟胺、卡那霉素、阿米卡星、氧氟沙星等阿米卡星、氧氟沙星等疗效好，不良反应少，疗效好，不良反应少，但单用易耐药但单用易耐药疗效差疗效差/毒性大，但不毒性大，但不易耐药易耐药12异烟肼异烟肼（INH，雷米封雷米封）迄今为止最强的抗结核药物之一迄今为止最强的抗结核药物之一优点：优点：作用强、疗效高、毒性小、性质稳定、作用强、疗效高、毒性小、性质稳定、价廉、口服方便，是抗结核病的价廉、口服方便，是抗结核病的首选药首选药13【体内过程体内过程】1.给药途径广：给药途径广：po、im、v、腔内。、腔内。2.穿透力强，体内分布广。穿透力强，体内分布广。可透入细
9、胞内，杀死巨噬细胞内可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌菌透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3.主经主经肝乙酰转移酶肝乙酰转移酶水解为乙酰异烟肼、异烟酸等失水解为乙酰异烟肼、异烟酸等失活。大部分代谢物及小量原形经肾排泄活。大部分代谢物及小量原形经肾排泄.14异烟肼的生物转化快代谢型快代谢型慢代谢型慢代谢型人种差异人种差异中国人中中国人中49.3%白种人中白种人中5060%乙酰化酶乙酰化酶不缺乏不缺乏缺乏缺乏血药浓度血药浓度低低高高显效显效慢慢快快 t 1/20.51.5h23h尿中排泄尿中排泄乙
10、酰化异烟肼居多乙酰化异烟肼居多游离异烟肼居多游离异烟肼居多间歇用药间歇用药加大剂量加大剂量常规剂量常规剂量15【抗菌作用抗菌作用】仅对仅对结核分枝杆菌结核分枝杆菌有高度选择性。有高度选择性。抗菌力强，繁殖期抗菌力强，繁殖期杀菌杀菌，静止期，静止期抑菌抑菌。高浓。高浓度杀菌，低浓度抑菌。度杀菌，低浓度抑菌。单用时易致耐药性单用时易致耐药性，与其他抗结核药，与其他抗结核药无无交叉交叉耐药性。与其他抗结核药联用，能耐药性。与其他抗结核药联用，能延缓延缓耐药耐药性发生，增强疗效。性发生，增强疗效。16【抗菌机制抗菌机制】（尚未完全阐明）（尚未完全阐明） 1.抑制抑制TB细胞壁细胞壁分枝菌酸分枝菌酸合成
11、。合成。2.抑制结核杆菌抑制结核杆菌DNA的合成。的合成。3.抑制膜磷脂的合成抑制膜磷脂的合成结核菌膜通透性。结核菌膜通透性。4.影响影响糖酵解。糖酵解。17异烟肼异烟肼 细菌的细菌的 酮脂酰载体蛋白合成酶酮脂酰载体蛋白合成酶 复合体复合体 抑制抑制分枝菌酸酶分枝菌酸酶活性活性 抑制抑制分枝菌酸分枝菌酸合成合成 分枝菌酸分枝菌酸是结核杆菌细胞壁特有的重是结核杆菌细胞壁特有的重 要成分，故异烟肼要成分，故异烟肼对其他细菌无作用对其他细菌无作用18【临床应用临床应用】u全身各个部位、各种类型结核病全身各个部位、各种类型结核病首选药首选药u联合用药联合用药u单用：早期、轻症或预防治疗单用：早期、轻症
12、或预防治疗191.神经系统毒性：神经系统毒性： 周围神经炎：常见，周围神经炎：常见，多见于剂量大、多见于剂量大、VB6缺乏者缺乏者及慢乙酰化型患者。表现四肢感觉麻木，反射迟及慢乙酰化型患者。表现四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。中枢神经系统毒性：用药过量所致，表现头痛、中枢神经系统毒性：用药过量所致，表现头痛、头晕、兴奋甚至惊厥，严重可致中毒性脑病或精头晕、兴奋甚至惊厥，严重可致中毒性脑病或精神病。神病。【不良反应不良反应】少，与用药剂量和疗程有关少，与用药剂量和疗程有关20机制：机制：异烟肼与异烟肼与Vit.B6结构相似，竞争同一酶系；或两结
13、构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，者结合成异烟腙，从尿排泄增多，Vit.B6缺乏。导致缺乏。导致GABA生成减少，神经系统兴奋性提高。生成减少，神经系统兴奋性提高。防治：防治：同服同服Vit.B6 ，异烟肼中毒可用等量的，异烟肼中毒可用等量的Vit.B6对抗。对抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用212.2.肝毒性：肝毒性：肝毒性：肝毒性：35岁以上或快代谢型患者多见。岁以上或快代谢型患者多见。机制：可能与机制：可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。有关。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶
14、坏死等。防治：用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。防治：用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。用药期间禁饮酒。用药期间禁饮酒。3.过敏反应：过敏反应：过敏反应：过敏反应：发热、皮疹、狼疮样综合征等。发热、皮疹、狼疮样综合征等。4.血液系统反应：贫血、粒细胞减少，血小板减少。血液系统反应：贫血、粒细胞减少，血小板减少。22利福平利福平（RFP，甲哌利福霉素）甲哌利福霉素）人工半合成人工半合成为橘红色结晶性粉末，对光、潮湿不稳定为橘红色结晶性粉末，对光、潮湿不稳定优点优点：高效低毒、口服方便等，短程化疗：高效低毒、口服方便等，短程化疗的关键药物。的关键药物。24【体内过程体内过程】1.p.o
15、吸收好。吸收好。食物和食物和PAS影响吸收影响吸收。2.分布广泛，分布广泛，穿透力强，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。3.肝脏代谢，主要代谢物为去乙酰基利福平，仍具抗菌肝脏代谢，主要代谢物为去乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的活性（为利福平的1/10）。）。4.主要经胆汁排泄，形成主要经胆汁排泄，形成肠肝循环，胆汁中浓度高。肠肝循环，胆汁中浓度高。药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红桔红色。色。空腹服用空腹服用25
16、【抗菌作用抗菌作用】广谱，杀菌。广谱，杀菌。1.对结核杆菌对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭。（、麻风杆菌：杀灭。（抗结核作用抗结核作用异烟异烟肼，肼， 链霉素链霉素）2.对多种对多种G菌（特别是菌（特别是金葡菌金葡菌）G球菌（如球菌（如脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌）G杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌3.沙眼衣原体和某些病毒：沙眼衣原体和某些病毒：抑制抑制26抗菌作用机制抗菌作用机制l特异性地抑制敏感菌特异性地抑制敏感菌依赖依赖DNA的的RNA多聚多聚酶酶（-亚单位）亚单位）阻碍阻碍mRNA合成合成l对人和动物细胞的对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响，多聚酶则
17、无影响，选择性高选择性高l繁殖期、静止期均有杀菌作用，高浓度杀繁殖期、静止期均有杀菌作用，高浓度杀菌，低浓度抑菌菌，低浓度抑菌27【耐药性耐药性】单用易耐药性单用易耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性耐药机制：耐药机制：RNA多聚酶的多聚酶的-亚单位基因突变亚单位基因突变利福平不利福平不能与之结合能与之结合28【临床应用临床应用】1.结核病结核病：联用治疗各种结核病及重症患者：联用治疗各种结核病及重症患者2.麻风病麻风病3.耐药性金葡菌及其他敏感细菌感染：耐药性金葡菌及其他敏感细菌感染：重症胆道感重症胆道感染染、脑膜炎、脑膜炎4.眼科感染：眼科感染：沙眼、急性结膜
18、炎及病毒性角膜炎沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎291.胃肠道反应：常见。胃肠道反应：常见。2.肝脏损害：少数人肝脏损害：少数人u长期、大量使用出现黄疸、肝大，严重可致死。长期、大量使用出现黄疸、肝大，严重可致死。u慢性肝病、嗜酒者或与异烟肼联用时，易发生。机制慢性肝病、嗜酒者或与异烟肼联用时，易发生。机制不明。不明。u用药期间应检查肝功能。肝功能严重不全、胆道阻塞用药期间应检查肝功能。肝功能严重不全、胆道阻塞者禁用。者禁用。【不良反应不良反应】303.流感综合征流感综合征表现：发热、头痛、肌肉酸痛等症状。常见于表现：发热、头痛、肌肉酸痛等症状。常见于大大剂量间断给药剂量间断给药（每日剂量超过（
19、每日剂量超过1.2g，每周，每周2次以次以下），应避免此种方式。下），应避免此种方式。4.少数有皮疹、药热等过敏反应，偶见疲乏、头少数有皮疹、药热等过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；晕、运动失调等；5.致畸。致畸。31【药物相互作用药物相互作用】1.强强肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，加速自身和其他药物代谢：，加速自身和其他药物代谢：如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等氟烷
20、（吸入麻醉药）、茶碱等2.PAS可延缓利福平的吸收可延缓利福平的吸收3.与异烟肼或与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性合用可增加肝毒性32乙胺丁醇乙胺丁醇1.口服吸收好。分布广泛。原形经肾排泄。口服吸收好。分布广泛。原形经肾排泄。2.只对结核分枝杆菌有作用只对结核分枝杆菌有作用，抗，抗TB活性活性低于低于异异烟肼、利福平和链霉素。对烟肼、利福平和链霉素。对繁殖期繁殖期TB抑制作抑制作用较强。用较强。抗菌机制：抗菌机制：干扰细菌干扰细菌RNA的合成，抑菌。的合成，抑菌。3.单用易产生耐药性，但形成缓慢。无交叉耐单用易产生耐药性，但形成缓慢。无交叉耐药。药。334.临床应用：临床应用：联联用用治疗各型
21、治疗各型各型肺结核及肺外结核。各型肺结核及肺外结核。5.不良反应不良反应常用量少，连续大剂量用常用量少，连续大剂量用2-6个月可致严重毒性：个月可致严重毒性：球后视神经炎：球后视神经炎：弱视、视野缩小和红绿色盲。其发弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率与剂量、疗程有关，目前所用治疗量已很少见，生率与剂量、疗程有关，目前所用治疗量已很少见，即使出现也很轻微，停药（补充维生素即使出现也很轻微，停药（补充维生素B6）后可恢）后可恢复。应定期检查视力。复。应定期检查视力。34吡嗪酰胺吡嗪酰胺（PZA） 1.酸性环境中酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。主要杀灭抑制和杀灭抗菌作用增强。主要杀灭巨噬细胞或单核
22、细胞内的巨噬细胞或单核细胞内的缓慢繁殖菌群缓慢繁殖菌群（被菌体（被菌体内的吡嗪酰胺酶代谢为具抗菌活性的吡嗪酸）。内的吡嗪酰胺酶代谢为具抗菌活性的吡嗪酸）。机制不清。机制不清。2.单独应用易产生耐药性。单独应用易产生耐药性。3.短程、联合用药的重要成分。短程、联合用药的重要成分。4.大剂量、长期可出现大剂量、长期可出现肝损害肝损害和抑制尿酸排泄诱发和抑制尿酸排泄诱发痛风。痛风。35链霉素链霉素1.第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体内抑第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌。菌。2.作用作用 异烟肼和利福平。异烟肼和利福平。3.穿穿透透力力差差，不不能能进进入入巨巨噬噬细细胞胞，不不
23、易易渗渗入入纤纤维维化化、干干酪酪及及厚厚壁壁空空洞洞病病灶灶，不不能能透透过过血血脑脑屏屏障障，故故作作用用较弱。较弱。4.易耐药，不良反应多。易耐药，不良反应多。5.现已少用。现已少用。36异烟肼异烟肼利福平利福平乙胺丁乙胺丁醇醇吡嗪酰吡嗪酰胺胺链霉素链霉素抗菌抗菌谱谱窄，窄，TB广广窄，窄，TB 窄，窄，TB窄，窄，G-临床临床应用应用联用抗结核联用抗结核不良不良反应反应神经系统毒神经系统毒性（性（VB6）肝毒性肝毒性胃肠道胃肠道反应反应肝毒性肝毒性球后视球后视神经炎神经炎肝损害肝损害耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性神经肌神经肌肉阻滞肉阻滞作用作用过敏反过敏反应应37对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（
24、PAS）1.二线药物，作用弱，但耐药性产生缓慢。二线药物，作用弱，但耐药性产生缓慢。2.与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生。与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生。影响利福平的吸收，不同服影响利福平的吸收，不同服。38抗结核药的用药原则抗结核药的用药原则1、早期用药、早期用药早期菌处于繁殖期，药物敏感。早期菌处于繁殖期，药物敏感。早期菌处于繁殖期，药物敏感。早期菌处于繁殖期，药物敏感。病灶血液循环好，药易渗入。病灶血液循环好，药易渗入。病灶血液循环好，药易渗入。病灶血液循环好，药易渗入。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。
25、 2、联合用药、联合用药（1） 疗效疗效 （2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生（3） 毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量）早期、联合、适量、规律、全程早期、联合、适量、规律、全程393.适量适量保证疗效保证疗效避免毒性避免毒性4、坚持全疗程规律用药、坚持全疗程规律用药疗程：疗程：（1）长疗程法（）长疗程法（18个月）个月）（2）短程疗法（短程疗法（6个月）个月）规律：规律：不能时用时停或中途换药、更改用量、停药不能时用时停或中途换药、更改用量、停药不能时用时停或中途换药、更改用量、停药不能时用时停或中途换药、更改用量、停药过早等以免影响疗效。过早等以免影响疗效。过早等以免影响疗效。
26、过早等以免影响疗效。标准标准6个月方案：个月方案：l强化期强化期2个月：异烟肼（个月：异烟肼（H)+利利福平（福平（R)+吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（Z)l继续期继续期4个月：异烟肼（个月：异烟肼（H)+利利福平（福平（R)40全程督导治疗全程督导治疗病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗确保规范治疗41课堂讨论课堂讨论某患者，女，某患者，女，30岁。岁。2个月来午后低热、盗汗、食欲个月来午后低热、盗汗、食欲缺乏、乏力、消瘦。近一周高热、咳嗽、咳痰伴缺乏、乏力、消瘦。近一周高热、咳嗽、咳痰伴咯血。胸片示右上肺有片状模糊阴影，咯血。胸片示右上肺有片状
27、模糊阴影，PPD试验试验（+）。）。1.该患者可能的诊断是：该患者可能的诊断是：2.如何治疗？请给予治疗方案。如何治疗？请给予治疗方案。3.若患者在抗结核治疗中，出现失眠、精神错乱，若患者在抗结核治疗中，出现失眠、精神错乱，为什么？怎么处理？为什么？怎么处理？4.1月后，患者出现恶心、食欲不振、皮肤黄染、肝月后，患者出现恶心、食欲不振、皮肤黄染、肝区疼痛，转氨酶升高。为什么？如何防治？区疼痛，转氨酶升高。为什么？如何防治？42总结总结一线抗结核病药：一线抗结核病药：异烟肼异烟肼利福平利福平 链霉素链霉素 乙胺丁醇乙胺丁醇 吡嗪酰胺吡嗪酰胺抗结核药应用原则：抗结核药应用原则：早期、联合、适量、全程规律用药早期、联合、适量、全程规律用药43
