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1、胰岛素的分类及使用技巧胰岛素的分类及使用技巧四川省医学科学院四川省医学科学院.四川省四川省 人民医院人民医院老年内分泌科老年内分泌科 陈陈 平平 主要内容主要内容糖尿病的病理生理特点糖尿病的病理生理特点胰岛素的分类胰岛素的分类胰岛素的使用技巧胰岛素的使用技巧 胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗 胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗 低血糖的预防与处理低血糖的预防与处理胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 30201007 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal i
2、nsulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)(%)诊断后年数诊断后年数UKPDS2 2型糖尿病发病机理：型糖尿病发病机理：型糖尿病发病机理：型糖尿病发病机理：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌大血管病变大血管病变 30% 50% 50
3、% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2 2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血血糖代谢受损糖代谢受损 正常糖代谢正常糖代谢 2型糖尿病的发生（经瑞典型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和和Basel的同意，引自的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于等，于1997年编著的年编著的糖尿病发病的分子机制糖尿病发病的分子机制一书的第一书的第22章，章，131156页。）页。）2型糖尿病高血糖的治疗流程型糖尿病高血糖的治疗流程Hb
4、A1cOADs+基础胰岛素治疗或预混胰岛素OAD联合治疗OAD+上调胰岛素剂量OAD+基础胰岛素+主餐时胰岛素治疗7%生活方式干预单种OAD治疗HbA1c达标.胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的适应症l经经生生活活方方式式干干预预和和口口服服降降糖糖药药治治疗疗后后血血糖糖仍仍然然未达标的患者未达标的患者l2 2型型糖糖尿尿病病合合并并急急性性并并发发症症、严严重重的的慢慢性性并并发发症症l对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗种类种类起效时间起效时间达峰时间达峰时间持续时间持续时间餐时胰岛素餐时胰岛
5、素短效短效0.5-1h2-3h6-8h超短效超短效15-30 min30-90 min4-6h基础胰岛素基础胰岛素中效中效(NPH)2-4h6-10h14-18h 长效长效(来得时来得时) 24h 无峰值无峰值 24h胰岛素的分类胰岛素的分类 人人胰胰岛素素通用名通用名商品名商品名类别成份成份公司公司普通胰普通胰岛素素诺和灵和灵R短效短效正正规胰胰岛素素诺和和优泌林泌林R礼来礼来甘舒霖甘舒霖R通化通化东宝宝中性中性鱼精蛋白精蛋白锌胰胰岛素（或：素（或：低精蛋白低精蛋白锌胰胰岛素；素；NPH）诺和灵和灵N中效中效NPH诺和和优泌林泌林N礼来礼来甘舒霖甘舒霖N通化通化东宝宝中性可溶性人中性可溶性人
6、胰胰岛素低精素低精蛋白蛋白锌人胰人胰岛素素诺和灵和灵30R诺和灵和灵50R预混混70%NPH+30%正正规胰胰岛素素50%NPH+50%正正规胰胰岛素素诺和和优泌林泌林70/3070%NPH+30%正正规胰胰岛素素礼来礼来甘舒霖甘舒霖30R甘舒霖甘舒霖50R70%NPH+30%正正规胰胰岛素素50%NPH+50%正正规胰胰岛素素通化通化东宝宝胰岛素的分类胰岛素的分类人人胰胰岛素素类似似物物通用名通用名商品名商品名类别成份成份公司公司赖脯胰脯胰岛素素优泌泌乐速速效效赖脯胰脯胰岛素素礼来礼来门冬胰冬胰岛素素诺和和锐门冬胰冬胰岛素素诺和和甘精胰甘精胰岛素素来得来得时长效效甘精胰甘精胰岛素素赛诺菲菲长
7、秀霖秀霖甘李甘李双双时相相门冬胰冬胰岛素素诺和和锐30预混混70%精蛋白精蛋白门冬胰冬胰岛素素+30%可溶性可溶性门冬胰冬胰岛素素诺和和精蛋白精蛋白锌重重组赖脯脯胰胰岛素混和注射液素混和注射液优泌泌乐75/25优泌泌乐50/5075%精蛋白精蛋白锌赖脯胰脯胰岛素素+25%赖脯胰脯胰岛素素50%精蛋白精蛋白锌赖脯胰脯胰岛素素+50%赖脯胰脯胰岛素素礼来礼来胰岛素的分类胰岛素的分类 人胰岛素和人胰岛素类似物的区别人胰岛素和人胰岛素类似物的区别临床试验证明：胰岛素类似物与人胰岛素相比，临床试验证明：胰岛素类似物与人胰岛素相比，控制血糖的能力相似控制血糖的能力相似，但在，但在模拟生理性胰岛素分模拟生理
8、性胰岛素分泌泌和和减少低血糖减少低血糖发生的危险性方面，发生的危险性方面，胰岛素类似胰岛素类似物优于人胰岛素。物优于人胰岛素。胰岛素的使用技巧胰岛素的使用技巧-胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗适用人群胰岛素的起始治疗适用人群T1DM患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需要终生胰患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需要终生胰岛素替代治疗维持生命。岛素替代治疗维持生命。与与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者，把胰岛素作为型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者，把胰岛素作为一线治疗药物。一线治疗药物。T2DM患者经过较大剂量多种口服药联合治疗后患者经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍仍
9、7.0%时，就可考虑启动胰岛素治疗。时，就可考虑启动胰岛素治疗。在糖尿病病程中（包括新诊断的在糖尿病病程中（包括新诊断的T2DM患者），出现无明患者），出现无明显诱因的体重下降是，应该尽早使用胰岛素治疗。显诱因的体重下降是，应该尽早使用胰岛素治疗。胰岛素起始治疗胰岛素起始治疗- -基础胰岛素基础胰岛素 B L S HS B NPH 夜间夜间MEALS 口口服服药药早早中中晚晚胰岛素起始治疗胰岛素起始治疗- -基础胰岛素基础胰岛素夜间夜间 B L S HS B MEALS 甘精胰岛素甘精胰岛素口口服服药药早早中中晚晚胰岛素起始胰岛素起始治疗治疗-基础胰岛素基础胰岛素l口服降糖药为基础，联合胰岛素
10、口服降糖药为基础，联合胰岛素一一般般睡睡前前注注射射中中效效或或长长效效胰胰岛岛素素，起起始始剂剂量量为为0.2U/kg0.2U/kg体体重重。根根据据患患者者FPGFPG调调整整胰胰岛岛素素用用量量，通通常常3-53-5天天调调整整一次，每次调一次，每次调1-41-4个单位直至个单位直至FPGFPG达标。达标。FPGFPG满意后，联合口服降糖药，改善餐后血糖。满意后，联合口服降糖药，改善餐后血糖。仅使用基础胰岛素时，不必停用胰岛素促泌剂。仅使用基础胰岛素时，不必停用胰岛素促泌剂。空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹血糖空腹血糖可以预测可以预测餐后血糖餐后血糖的升幅
11、的升幅降低空腹高血糖有效降低整体降低空腹高血糖有效降低整体24小时血糖谱小时血糖谱A1C越高，越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大空腹血糖占整体血糖的比重越大空腹血糖是推动治疗达标空腹血糖是推动治疗达标 A1C7%的核心的核心空腹血糖正常化是个体化治疗的先决条件空腹血糖正常化是个体化治疗的先决条件Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. Galloway JA et al, Horm Metab Res. 1994,26(12):591-8Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-123
12、9. Skyler JS et al. Mosby 1998:108-116时间时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL) 2型糖尿病患者型糖尿病患者 （未治疗）（未治疗）正常正常进餐进餐进餐进餐进餐进餐201510 5 0血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高水涨船高” 2型糖尿病患者型糖尿病患者 （来得时治疗后）（来得时治疗后）降低空腹血糖有效降低降低空腹血糖有效降低 2424小时整体血糖小时整体血糖即使餐后血糖相对于基础血糖的升高值不变，但其绝对值随着基础血糖的下降而下降。来得时降低空腹
13、血糖,进而降餐后血糖空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性黎明现象和苏木杰现象黎明现象和苏木杰现象空腹高血糖的原因空腹高血糖的原因降低空腹血糖的措施降低空腹血糖的措施避免低血糖反应，增加夜间药物的作用，避免低血糖反应，增加夜间药物的作用， 减少晚餐中过多的脂肪摄入减少晚餐中过多的脂肪摄入基础胰岛素基础胰岛素是很好的选择。是很好的选择。理想的基础胰岛素具有以下特点：理想的基础胰岛素具有以下特点：平稳、无峰值，持续作用平稳、无峰值，持续作用24h能模拟生理性基础胰岛素分泌能模拟生理性基础胰岛素分泌有效控制空腹血糖，低血糖风险少有效控制空腹血糖，低血糖风险少联合胰岛素治疗联合胰
14、岛素治疗-2型糖尿病治疗指南型糖尿病治疗指南继续使用口服降糖药物继续使用口服降糖药物晚晚1010点后使用中效或长效胰岛素点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为初始剂量为0.2 0.2 units/kgunits/kg监测血糖监测血糖3 3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 2-4 unitsunits空腹血糖控制在空腹血糖控制在4-8 4-8 mmol/L(mmol/L(个体化个体化) )来得时来得时（甘精胰岛素）的分子结构（甘精胰岛素）的分子结构1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteris
15、tics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.取代取代延伸延伸A 链链B 链链1 1151510105 5101015152020AsnAsn3030GlyGlyGlyGlyArgArg ArgArg5 510101515191925251 1A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的链的C端加了两个精氨酸端加了两个精氨酸因此称为因此称为“甘精胰岛素甘精胰岛素”第一个真正的基础胰岛素第一个真正的基础胰岛素来得时来得时 独特分子结构的意义独特分子结构的意义分子结构的改变使来得时的等电点趋向中性。分子结构的改变
16、使来得时的等电点趋向中性。在微酸的环境成溶液状态澄清溶液在微酸的环境成溶液状态澄清溶液在在 Ph中性环境形成细微颗粒中性环境形成细微颗粒 ，颗粒缓慢溶解、释放，颗粒缓慢溶解、释放分子结构的改变增加了胰岛素六聚体的稳定性，六聚分子结构的改变增加了胰岛素六聚体的稳定性，六聚体分解为二聚体和单体的时间延长体分解为二聚体和单体的时间延长.注射一次能真正作用注射一次能真正作用2424小时小时来得时来得时 缓慢缓慢释放的机制释放的机制澄清溶液澄清溶液 (pH 4.0)注射入皮下注射入皮下皮下皮下(pH 7.4)注射后形成注射后形成细微颗粒析出细微颗粒析出 细微颗粒缓慢溶解、释放细微颗粒缓慢溶解、释放六聚体
17、缓慢逐渐分解为单体六聚体缓慢逐渐分解为单体 作用时间持久达作用时间持久达24小时小时 Clear Solution pH4pH 7.4PrecipitationDissolutionCapillary MembraneInsulin in BloodHexamersDimersMonomers10-3 M10-5M10-8 M更好的模更好的模拟生理基生理基础胰胰岛素分泌，真正作用素分泌，真正作用2424小小时，平，平稳无峰无峰的基的基础胰胰岛素素类似物似物Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.Francesca Porcellat
18、i, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 2447-2452. 在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD 来得时来得时更符合指南推荐的理想基础胰岛素更符合指南推荐的理想基础胰岛素在24名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲、交叉研究，患者分别接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗两周后，进行24小时正葡萄糖钳夹试验比较两者的PK/PD。来得时来得时的适应症的适应症适应症适应症需要胰岛素治疗的糖尿病（包括需要胰岛素治疗的糖尿病（包括1 1型和型和2 2型）型）使用方案推荐使用方案推荐1型糖尿病型糖尿病来得时
19、来得时与餐时胰岛素合用与餐时胰岛素合用2型糖尿病型糖尿病单用来得时单用来得时来得时来得时与口服药物合用与口服药物合用来得时来得时与餐时胰岛素合用与餐时胰岛素合用Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.来得时来得时简单的起始方案简单的起始方案原先口服降糖药原先口服降糖药原先原先NPH Qd原先原先NPH Bid预混胰岛素预混胰岛素起始剂量起始剂量10IU或或0.2IU/kg起始剂量同原先使用起始剂量同原先使用NPH起始剂量为原起始剂量为原NPH总量的总量的70%-80%按其中按其中NPH剂量及
20、注射次数计算剂量及注射次数计算来得时来得时简单的简单的剂量调整方案剂量调整方案（123方案）方案）起始剂量起始剂量3天天 2 U3天天3天天3天天3天天 2 U 2 U 2 U 2 UA1C 7%首先锁定空腹血糖首先锁定空腹血糖目标：目标：FBG100mg/dl, FBG100mg/dl, 剂量增加剂量增加剂量增加剂量增加 2U2U时间剂量(U/天)* * * *如果连续如果连续如果连续如果连续3 3 3 3天天天天FBG180mg/dl, FBG180mg/dl, FBG180mg/dl, FBG180mg/dl, 剂量增加剂量增加剂量增加剂量增加 4U4U4U4U胰岛素起始治疗胰岛素起始治
21、疗- -预混胰岛素预混胰岛素(1)(1)早中晚夜间 B L S HS B MEALS 30R30R30R: 优泌林优泌林70/30,诺和灵诺和灵30R胰岛素起始治疗胰岛素起始治疗- -预混胰岛素预混胰岛素(2)(2) B L S HS B MEALS 早中晚夜间类似物混合剂型类似物混合剂型类似物混合剂型类似物混合剂型: 优泌乐优泌乐25,诺和锐诺和锐30020406061014182226 hrs胰岛素剂量和进餐时间38U10U生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌Insulin conc. (mU/L)NPH basalTotal premix insulin复杂、不符合生理模式的治疗方案！复杂、
22、不符合生理模式的治疗方案！餐后高血糖餐后高血糖两两餐间低血糖餐间低血糖预混胰岛素作用曲线预混胰岛素作用曲线夜间低血糖夜间低血糖胰岛素的补充治疗胰岛素的补充治疗- -预混胰岛素预混胰岛素使用方法使用方法 起始剂量为起始剂量为0.4-0.6U/kg0.4-0.6U/kg体重体重/ /日，按日，按1:11:1的比例分配到的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后早餐前和晚餐前。根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每每3-53-5天调天调整一次整一次，根据血糖水平每次调整的剂量为，根据血糖水平每次调整的剂
23、量为1-41-4个单位，直个单位，直至血糖达标。至血糖达标。 1 1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2-32-3次次/ /天注射。天注射。胰岛素的使用技巧胰岛素的使用技巧-胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗多次皮下注射多次皮下注射基础基础+餐时胰岛素餐时胰岛素每日三次预混胰岛素类似物每日三次预混胰岛素类似物持续皮下输注（持续皮下输注（CSII）胰岛素泵胰岛素泵胰岛素的强化治疗适用人群胰岛素的强化治疗适用人群1.多次皮下注射：多次皮下注射：适用于在胰岛素起始治疗的基适用于在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量
24、调整，血糖水平仍未达标础上，经过充分的剂量调整，血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖的患者。或出现反复的低血糖的患者。2.CSII：1型糖尿病；计划受孕或已孕的糖尿病妇型糖尿病；计划受孕或已孕的糖尿病妇女；需要胰岛素强化治疗的女；需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者。型糖尿病患者。胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗- -每日多次（每日多次（1 1）早中晚夜间RNPHRR B L S HS B MEALS R:优泌林优泌林R,诺和灵诺和灵R; NPH:优泌林优泌林NPH诺和灵诺和灵N胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗- -每日多次（每日多次（2 2）早中晚夜间超短中效超短超短 B L S HS B ME
25、ALS 中效超短超短:优泌乐优泌乐,诺和锐；中效诺和锐；中效: 优泌林优泌林NPH，诺和灵，诺和灵N胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗- -每日多次（每日多次（3 3）早中晚夜间超短甘精胰岛素甘精胰岛素超短超短 B L S HS B MEALS 超短超短: 优泌乐优泌乐,诺和锐诺和锐胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗- -CSIICSII持续皮下胰岛素输注持续皮下胰岛素输注基础给药Pancreas Delivery餐前峰值胰岛素强化治疗注意点胰岛素强化治疗注意点如果存在胰岛素抵抗如何处理？如果存在胰岛素抵抗如何处理？ 固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)
26、a)胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 二甲双胍二甲双胍INSINS：控制体重上升，减少控制体重上升，减少INSINS用量用量 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类b)b)a-a-糖苷酶抑制剂联合糖苷酶抑制剂联合INSINS 药物分餐作用，减少胰岛素用量药物分餐作用，减少胰岛素用量 对脆性糖尿病，血糖波动较大很好对脆性糖尿病，血糖波动较大很好 在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c)c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间 胰岛素的使用技巧胰岛素的使用技巧-低血糖的预防与处理低血糖的预防与处理发抖发抖出虚汗出虚汗心跳加快心跳加快头晕
27、想睡头晕想睡焦虑不安焦虑不安饥饿饥饿情绪不稳情绪不稳头疼头疼四肢无力四肢无力视觉模糊视觉模糊低血糖的临床表现低血糖的临床表现 老年患者发生低血糖时常可表现为行为异常或其他非典型症状老年患者发生低血糖时常可表现为行为异常或其他非典型症状低血糖的常见危险因素低血糖的常见危险因素内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏低血糖和低血糖和/ /或未察觉低血糖的历史或未察觉低血糖的历史肾功能不全（空腹肾功能不全（空腹40%40%作用）作用）睡眠状态增加胰岛素敏感性睡眠状态增加胰岛素敏感性积极强化血糖控制积极强化血糖控制胰岛素或胰岛素促分泌剂过量或使用不当胰岛素或
28、胰岛素促分泌剂过量或使用不当未按时进食，或进食过少未按时进食，或进食过少近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用酒精摄入过多后减少内源性葡萄糖生成酒精摄入过多后减少内源性葡萄糖生成胰岛胰岛代偿期（新发和早期糖尿病）代偿期（新发和早期糖尿病）严重低血糖的预防严重低血糖的预防糖尿病教育（如自我血糖监测等）（糖尿病教育（如自我血糖监测等）（2-42-4次次/ /周）周）合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相互作用）。互作用）。低血糖的处理：神志清楚者低血糖的处理：神志清楚者15-20g快速起效的糖类（如葡萄糖片）；快速起效的糖类（如葡萄糖片）；15分钟复查血糖；分钟复查血糖；血糖仍血糖仍3.9mmol/L，再给以，再给以15g；血糖在血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在一个以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上，给予含淀粉和蛋白质的食物小时以上，给予含淀粉和蛋白质的食物 。低血糖的处理：神志不清楚者低血糖的处理：神志不清楚者静脉推注高浓度葡萄糖静脉推注高浓度葡萄糖 25g胰高糖素胰高糖素1mg IM或或IV15分钟复查血糖分钟复查血糖血糖仍血糖仍3.9mmol/L，再给以，再给以25g谢谢！谢谢！
