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1、FK506在肾小球疾病中的临床应用在肾小球疾病中的临床应用Why ? Who ? How ?FK506FK506治疗肾小球疾病？治疗肾小球疾病？ “他山之石、可以攻玉他山之石、可以攻玉”治疗肾小球疾病治疗肾小球疾病环孢素（环孢素（Cyclosporine） 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 （Mycophenolate mofetil) 他克莫司他克莫司（Tacrolimus，FK506) ?糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥嘌呤抑制剂嘌呤抑制剂 非选择性细胞药物：硫唑嘌呤非选择性细胞药物：硫唑嘌
2、呤 淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯钙调磷酸酶抑制剂：环孢素钙调磷酸酶抑制剂：环孢素肾小球疾病肾小球疾病- -常用免疫抑制剂常用免疫抑制剂免疫抑制剂治疗的主要困惑免疫抑制剂治疗的主要困惑大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大存在不耐受激素或免疫抑制药物的禁忌症存在不耐受激素或免疫抑制药物的禁忌症新型新型免疫抑制药物疗效不确切免疫抑制药物疗效不确切治疗肾小球疾病治疗肾小球疾病- -理想的免疫抑制剂理想的免疫抑制剂减少激素用量或疗程减少激素用量或疗程能提高肾小球
3、疾病的缓解率能提高肾小球疾病的缓解率快速起效，保持低复发率快速起效，保持低复发率副作用小，肾毒性小副作用小，肾毒性小较高的生活质量较高的生活质量费用合理费用合理他克莫司他克莫司（FK506)值得期待的免疫抑制药物值得期待的免疫抑制药物强大及多途径的免疫抑制作用强大及多途径的免疫抑制作用非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制他克莫司的作用优势他克莫司的作用优势依赖于全面及独特的作用机制依赖于全面及独特的作用机制CsA和和Tacrolimus 作用于作用于T T细胞细胞 CsA TacrolimusCyclophilin-CsA-FKBP12FK506抑制抑制T T细胞钙调磷
4、酸酶细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（抑制细胞因子的产生（ILIL2 2）他克莫司的非免疫作用机制他克莫司的非免疫作用机制足细胞足细胞肾小球肾小球基底膜基底膜胶原胶原IV层粘连蛋白层粘连蛋白TRPC6TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是导致蛋白尿功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素；发生的重要因素；FK506能够与能够与TRPC6结合，抑结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用伤及缓解蛋白尿的作用。他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：Michelle
5、 P, et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1071-1075他克莫司他克莫司的多重作用机制的多重作用机制免疫机制免疫机制非免疫机制非免疫机制 作用于作用于作用于作用于B B B B细胞细胞细胞细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于作用于作用于作用于T T T T细胞细胞细胞细胞他克莫司他克莫司Nat Med 2008;14:931-938Lancet 1997; 349:330Transpl Int 2005; 18: 379-384Drugs 2003; 63:1247-1297他克莫司的临床治疗优势他克莫司的临床治疗优势高缓解率、快速起效
6、高缓解率、快速起效快速升高血清白蛋白水平快速升高血清白蛋白水平较小的剂量较小的剂量合适的药物剂量与浓度，肾毒性小合适的药物剂量与浓度，肾毒性小副作用发生率低副作用发生率低生活质量较高（不影响患者的容貌）生活质量较高（不影响患者的容貌）他克莫司的临床优势他克莫司的临床优势Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-5882.364.7Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71:924-930高缓解率高缓解率激素及激素及激素及激素及CTXCTX均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征特发性膜性
7、肾病特发性膜性肾病特发性膜性肾病特发性膜性肾病月月12345678900125396412环磷酰胺环磷酰胺他克莫司他克莫司他克莫司的临床优势他克莫司的临床优势尿蛋白尿蛋白(g/d)(g/d)达到部分缓解的平均时间为：5.65.61.41.4 周达到完全缓解的平均时间为：8.08.05.1 5.1 周Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58Chen M, et al. Am J Med Sci. 2010 ;339:233-238 激素及激素及激素及激素及CTXCTX均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征特发
8、性膜性肾病特发性膜性肾病特发性膜性肾病特发性膜性肾病起效快速起效快速他克莫司的临床优势他克莫司的临床优势血清白蛋白的变化血清白蛋白的变化血清白蛋白的变化血清白蛋白的变化Revised by Nephrol Dial Transplant 激素及激素及激素及激素及CTXCTX均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征均抵抗的肾病综合征快速升高血清白蛋白水平快速升高血清白蛋白水平Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58治疗抵抗的肾病综合征合并治疗抵抗的肾病综合征合并治疗抵抗的肾病综合征合并治疗抵抗的肾病综合征合并ARFARF前前24
9、24周：周：平均剂量平均剂量0.060.060.01 mg/kg.d 0.01 mg/kg.d ，平均谷浓度平均谷浓度为为5.735.731.21 1.21 ngng/ml/ml后后2424周：周：平均剂量平均剂量0.040.040.01 mg/kg.d0.01 mg/kg.d，平均谷浓度平均谷浓度3.393.390.52 0.52 ngng/ml /ml 他克莫司的临床优势他克莫司的临床优势Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58较小的剂量较小的剂量Serum creatinine (umol/L)month他克莫司的临床优势他克莫司的临
10、床优势合适的剂量及疗程，肾毒性较小合适的剂量及疗程，肾毒性较小Xiayu Li et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925 Heng Li, et al. Clin Ther 2012;34:1112-1120 肾毒性较小肾毒性较小 副作用CYC group (n=16)TAC group (n=14)感染感染 4 (25.0%) 3(21.4%)脱脱发 1 (6.3%) 0肝肝损害害 3 (18.8%) 2 (14.3%)消化道反消化道反应 3 (18.8%) 1 (7.14%)白白细胞减少症胞减少症 1 (6.3%) 0新新发糖尿病糖
11、尿病 1 (6.3%) 2(14.3%)新新发高血高血压 2 (12.5%)1 (7.14%)他克莫司的临床优势他克莫司的临床优势副作用较少副作用较少Xiayu Li, et al. J Nephrol. 2008; 21(4):584-91他克莫司组激素组新发糖尿病或糖耐量异常12急性肾功能衰竭13骨质疏松症01严重感染01感染714肝功能异常44高血压24消化道症状47额外住院次数24 副作用发生情况比较容貌变化不明显激素使用激素使用1212周周他克莫司使用他克莫司使用1212周周Why? Who? How?他克莫司他克莫司治疗肾小球疾病治疗肾小球疾病? ?循证医学依据循证医学依据临床经验
12、临床经验频繁复发或激素依赖型肾病综合征频繁复发或激素依赖型肾病综合征激素抵抗肾病综合征激素抵抗肾病综合征特发性膜性肾病初始治疗的替代方案特发性膜性肾病初始治疗的替代方案狼疮性肾炎狼疮性肾炎基于循证证据及他克莫司的临床优势基于循证证据及他克莫司的临床优势以他克莫司为代表的以他克莫司为代表的CNI类被类被KDIGO指南推荐指南推荐Tacrolimus as a steroid-sparing agent for adults with steroid-dependent minimal change nephrotic syndromeNephrol Dial Transplant 2008; 2
13、3:1919-1925 Tacrolimus therapy in adults with steroid- and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced GFR Am J Kidney Dis 2009; 54:51-58 他克莫司治疗他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究肾小球疾病的前期研究 浙医一院肾脏病中心浙医一院肾脏病中心Tacrolimus versus cyclophosphamide as treatment for diffuse proliferative or mem
14、branous lupus nephritis a non-randomized prospective cohort study Clin Ther 2012;34:1112-1120 Lupus 2012, 1025-1035 Tacrolimus versus pulse intravenous cyclophos-phamide therapy in adults with steroid-resistant idiopathic minimal change nephropathy: A prospective case-matched cohort trial in China 他
15、克莫司治疗他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究肾小球疾病的前期研究 浙医一院肾脏病中心浙医一院肾脏病中心Early initiation of tacrolimus or cyclophosphamide therapy for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuriaJ Nephrol 2008; 21:584-591Tacrolimus monotherapy in adults with minimal change nephrotic syndromeSubmitted to AJKDTacrolimus in tr
16、eating hepatitis B virus associated membranous nephropathy with nephritic syndrome who failed antiviral monoyherapy: report of fourteen cases Submitted to NDTTacrolimus as rescue therapy for adult-onset refractory minimal change nephrotic syndrome with reversible acute renal failure Received by Neph
17、rol Dial Transplant 利用他克莫司的优势利用他克莫司的优势挑战肾小球疾病的传统治疗理念挑战肾小球疾病的传统治疗理念他克莫司治疗合并他克莫司治疗合并HBVHBV感染的肾病综合征感染的肾病综合征他克莫司治疗不能耐受激素或细胞毒类药物治疗的他克莫司治疗不能耐受激素或细胞毒类药物治疗的肾病综合征肾病综合征他克莫司单药治疗肾病综合征（他克莫司单药治疗肾病综合征（IMN及及MCD) )Why? Who? How? 他克莫司他克莫司治疗肾小球疾病？治疗肾小球疾病？剂量剂量血药浓度血药浓度疗程疗程FK506的临床应用实例的临床应用实例徐某某，男性，徐某某，男性，1515岁，肾病综合征，微小病
18、岁，肾病综合征，微小病变性肾病变性肾病病程病程3 3年，肾病综合征反复复发年，肾病综合征反复复发4 4次，反复使次，反复使用激素，不能耐受激素的副作用用激素，不能耐受激素的副作用Case 1Case 1激素依赖的微小病变肾病综合征激素依赖的微小病变肾病综合征FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验我们的经验激素依赖或反复复发的肾病综合征激素依赖或反复复发的肾病综合征剂量剂量: :起始起始0.05mg/kg.d0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜为宜),根据血药浓度根据血药浓度调整调整谷浓度谷浓度:3-6ng/ml:3-6ng/ml疗程疗程:9-18:9-18月月( (12月月疗程可能会降
19、低复发率疗程可能会降低复发率) )毛某某，女性，毛某某，女性， 2424岁，肾病综合征，局岁，肾病综合征，局灶节段性肾小球硬化灶节段性肾小球硬化标准剂量激素标准剂量激素8 8周，肾病综合征仍不能缓周，肾病综合征仍不能缓解解Case 2Case 2激素抵抗的激素抵抗的局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化孙某某，男性，孙某某，男性，32 32 岁，肾病综合征岁，肾病综合征标准剂量激素标准剂量激素8 8周及联合周及联合CTXCTX（总量（总量4g)4g)治疗，治疗，肾病综合征仍不能缓解，全身浮肿加重肾病综合征仍不能缓解，全身浮肿加重肾活检提示轻度系膜增生性肾炎肾活检提示轻度系膜增生性肾炎Case
20、 3Case 3多种药物多种药物治疗抵抗的肾病综合征治疗抵抗的肾病综合征FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验我们的经验激素抵抗或多种药物抵抗的肾病综合征激素抵抗或多种药物抵抗的肾病综合征剂量剂量: :起始起始0.05mg/kg.d0.05mg/kg.d（1-2mg/d1-2mg/d为宜为宜),),根据血药浓度根据血药浓度调整调整, ,注意个体差异注意个体差异谷浓度谷浓度: :前前6 6个月个月4-10 4-10 ngng/ml, /ml, 后后6 6个月个月3-6 3-6 ngng/ml/ml疗程疗程:9-18:9-18月月( (1212月疗程可降低复发率月疗程可降低复发率) )沈某某，男
21、性，沈某某，男性，5151岁，肾病综合征，特发性膜岁，肾病综合征，特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症性肾病，严重低白蛋白血症2 2型糖尿病型糖尿病3 3年，口服降糖药治疗年，口服降糖药治疗Case 4Case 4合并糖尿病的原发性肾病综合征合并糖尿病的原发性肾病综合征张某某，男性，张某某，男性，6565岁岁特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症Case 5Case 5老年特发性膜性肾病老年特发性膜性肾病我们的经验我们的经验特发性膜性肾病特发性膜性肾病FK506剂量/血药浓度/疗程剂量剂量:起始起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜为宜)，根据血药浓度调，根据血药
22、浓度调整，注意个体差异整，注意个体差异谷浓度谷浓度:联合激素：前联合激素：前24周周3-8 ng/ml，单用：前，单用：前24周周5-10ng/ml，24周逐渐减量周逐渐减量疗程疗程:9-12个月个月(9个月疗程可降低复发率个月疗程可降低复发率)林某，女性，林某，女性，2828岁，岁，SLESLE，狼疮性肾炎，狼疮性肾炎+激素激素+CTX+CTX治疗治疗2 2个月无效个月无效Case 6难治性狼疮性肾炎难治性狼疮性肾炎FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验我们的经验狼疮性肾炎狼疮性肾炎剂量剂量:起始起始0.05 mg/kg.d，根据血药浓度调整，注意个，根据血药浓度调整，注意个体差异体差异谷
23、浓度谷浓度:诱导治疗期诱导治疗期 5-10 ng/ml, 维持治疗期维持治疗期3-6 ng/ml疗程疗程:612月月(12月后可考虑切换成月后可考虑切换成MMF或或AzA的维持的维持治疗方案治疗方案)王某某，女性，王某某，女性，3636岁，肾病综合征，肾岁，肾病综合征，肾活检示乙肝相关性肾炎活检示乙肝相关性肾炎拉米呋定治疗拉米呋定治疗3 3个月无效个月无效Case 7表现为持续大量蛋白尿的乙肝相关性肾炎表现为持续大量蛋白尿的乙肝相关性肾炎薛某，男性，薛某，男性，4040岁，肾病综合征，微小岁，肾病综合征，微小病变性肾病病变性肾病乙肝小三阳，乙肝小三阳，HBV-DNA 3.5HBV-DNA 3.
24、510106 6Case 8合并乙肝的原发性肾病综合征合并乙肝的原发性肾病综合征FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验我们的经验合并合并HBVHBV感染的肾病综合征及乙肝相关感染的肾病综合征及乙肝相关性肾炎性肾炎-FK506-FK506: : 起始剂量起始剂量0.05mg/kg.d0.05mg/kg.d，根据血浓度调整剂，根据血浓度调整剂量：谷浓度量：谷浓度4-8ng/ml4-8ng/ml，治疗，治疗16-2416-24周，减量周，减量( (谷浓度谷浓度3-3-6ng/ml)6ng/ml)维持维持12-2412-24周周-激素用法：激素用法：口服激素口服激素0.3mg/kg.d0.3mg/k
25、g.d，缓解后快速减药。，缓解后快速减药。-抗病毒治疗抗病毒治疗 疗程疗程: :9-129-12月月曹某，女性，曹某，女性，2424岁，毕业于北京电影学岁，毕业于北京电影学院，演员，肾病综合征，全身浮肿院，演员，肾病综合征，全身浮肿肾活检提示微小病变性肾病，拒绝接受肾活检提示微小病变性肾病，拒绝接受激素治疗的副作用激素治疗的副作用Case 9不能接受激素副作用的原发性肾病综合征不能接受激素副作用的原发性肾病综合征FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验我们的经验FK506单药治疗微小病变肾病单药治疗微小病变肾病开始静脉滴注甲基强的松龙开始静脉滴注甲基强的松龙40mg/40mg/天天( (体重体
26、重60Kg)60Kg)或或60mg/60mg/天天( (体重体重60Kg) 1060Kg) 10天停药天停药甲基强的松龙治疗第甲基强的松龙治疗第8 8天开始加用天开始加用FK506FK506，空腹口服，空腹口服，起始剂量起始剂量0.5-1mg 0.5-1mg q12hq12h，逐渐，逐渐调整调整FK506剂量剂量至目标至目标血清谷浓度为血清谷浓度为5-10 ng/ml5-10 ng/ml，有效者有效者1616周后逐渐减量周后逐渐减量疗程疗程:9:91212月月FK506使用注意问题使用注意问题合并用药问题合并用药问题避免急性肾损伤及慢性肾毒性避免急性肾损伤及慢性肾毒性问题问题有效浓度有效浓度问题问题血药血药浓度监测频率问题浓度监测频率问题减药问题减药问题副作用问题副作用问题他克莫司他克莫司肾小球疾病的肾小球疾病的理想免疫抑制剂理想免疫抑制剂Now, we need more new spears!Now, we need more heroes!谢谢！
