消化系统药物ppt课件

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1、第五章第五章 消化系统药物消化系统药物Digestive System Agents1人体消化系统及其用药人体消化系统及其用药抗溃疡药抗溃疡药助消化药助消化药止吐药止吐药催吐药催吐药2第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcer Agents3各期胃溃疡的形态特征各期胃溃疡的形态特征 皮皮肤肤或或粘粘膜膜坏坏死死脱脱落落后后形形成成的的组组织织缺缺损损4pH2pH7HCO-3H+粘液粘液粘液粘液碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶胃蛋白酶5各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一抗酸药一抗酸药6各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药

2、物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂7胃酸分泌示意胃酸分泌示意ss8各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药三粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝9各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物四抗微生物药物 长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 10电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌11抗微生物药物抗微生物药物1220052005诺奖诺奖- -马歇尔和沃伦马歇尔和沃伦13一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-Receptor A

3、ntagonist14一，西咪替丁一，西咪替丁 Cimetidine Cimetidine甲氰咪呱甲氰咪呱泰胃美泰胃美 TagamentTagament151 1，发现，发现组胺的作用组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 16抗组胺药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 17H H1 1和和H H2 2受体受体人们猜想：人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型 H H2 2受体受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分

4、泌有关18组胺的结构改造组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分不变部分改变部分改变部分19组胺组胺组胺组胺激活受体激活受体激活受体激活受体受体结合点受体结合点受体结合点受体结合点额外功能基额外功能基额外功能基额外功能基拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体假想的假想的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂20发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 发现发现N N 胍基组胺胍基组胺有抗有抗H H2 2受体作用受体作用证实了设想证实了设想21第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 侧

5、链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效 22动态构效分析方法动态构效分析方法+23研究方向研究方向假设：假设： 如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 1，4互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互变异构体的量 24得到甲硫咪脲得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链 环的环的5 5位接上的甲基位接上的甲基 使环上电子云密度增加25甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想生理生理pHpH下，甲硫咪脲的下，

6、甲硫咪脲的11，44异构体占优势异构体占优势 体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到临床试验的要求26甲硫咪脲被枪毙甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止27得到西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性西西咪咪替替丁丁的的活活性性，临临床床作作用用和和副副作作用用都都符符合合临临床床要求要求28西咪

7、替丁上市西咪替丁上市第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 19761976年在英国率先上市年在英国率先上市 29西咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 197830西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。 胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命。革命。 胃溃疡的手术治疗胃溃疡的手术治疗31西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时20美元美元100100粒。粒。药药学学史史上上第第一一个个每每年年的的销

8、销售售额额超超过过十十亿亿美美元元的的药物。药物。1988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖322 2，理化性质，理化性质碱性碱性水解性水解性33水解产物水解产物氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍343 3，体内代谢，体内代谢口服吸收良好口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的 70% 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50% 354 4，临床作用，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持

9、治疗中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能 36副作用副作用与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失 37二，雷尼替丁二，雷尼替丁 Ranitidine Ranitidine第二个上市的第二个上市的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂38作用作用用用于于治治疗疗十十二二指指肠肠溃溃疡疡，良良性性胃胃溃溃疡疡，术术后后溃溃疡疡，返返流流性性食食管管炎炎等等 较西咪替丁强较西咪替丁强5-85-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效速效和长效 39雷尼替丁的副作用雷尼替丁的

10、副作用较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 40三，其它三，其它H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂41H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系五五元元杂杂环环脒脒脲脲基基团团42罗沙替丁罗沙替丁43二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor44质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点1 1、作用面广、作用面广2 2、作用最强、作用最强3 3、作用专一，选择性高，副作用较小、作用专一，选择性高，副作用较小45一，奥美拉唑一，奥美拉唑461 1，奥美拉唑的发现，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制

11、剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑472 2，奥美拉唑的理化性质，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不稳定水溶液中不稳定对强酸对强酸 不稳定不稳定 应低温避光保存 弱酸性弱酸性弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性弱碱性弱碱性483 3，作用机制，作用机制次次次次磺磺磺磺酰酰酰酰胺胺胺胺的的的的前前前前药药药药( ( ( (p p p pr r r ro o o od d d dr r r ru u u ug g g g) ) ) )49作用机制作用机制药药药药物物物物与与与与质质质质

12、子子子子泵泵泵泵以以以以共共共共价价价价键键键键结结结结合合合合504 4，临床作用，临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 51特点特点比传统的比传统的H H2 2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自自19971997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 525 5，其它质子泵抑制剂，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚

13、磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑兰索拉唑泮妥拉唑泮妥拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑53亚砜化合物的光学活性亚砜化合物的光学活性硫硫硫硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫有手性有手性有手性有手性亚砜亚砜亚砜亚砜具光学活性具光学活性具光学活性具光学活性546 6，质子泵抑制剂的缺陷，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合55研究中的可逆的质

14、子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂56第二节止吐药第二节止吐药Antiemtic57一，呕吐及止吐药的分类一，呕吐及止吐药的分类人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症58呕吐反射环呕吐反射环多多种种神神经经递递质质影影响响 59止吐药止吐药组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂60二，昂丹司琼二，昂丹司琼*咔唑环上的咔唑环上的3 3位碳具有手性位碳具有手性（R R）体的

15、活性较大）体的活性较大使用外消旋体使用外消旋体现光学活性的（现光学活性的（R R）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报611，发现发现在在近近代代生生理理生生化化研研究究基基础础上上得得到到的的一一类类优优秀秀止止吐药中的代表。吐药中的代表。九十年代初上市。九十年代初上市。具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的5-HT35-HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。62早年的研究早年的研究七七十十年年代代初初，无无意意发发现现高高剂剂量量的的MetoclopramineMetoclopramine可可对对抗抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 MetoclopramineMe

16、toclopramine是多巴胺是多巴胺D2D2受体的拮抗剂受体的拮抗剂 镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭揭示示了了抗抗癌癌药药物物的的致致呕呕机机制制和和5-HT35-HT3受受体体拮拮抗抗剂剂的的对对抗抗药物导致的呕吐的作用机制药物导致的呕吐的作用机制 635-HT35-HT3受体受体 5-5-羟基色胺（羟基色胺（5-HT5-HT）具有多种生理功能）具有多种生理功能 神经递质 自身活性物质 3 3个亚型个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同 受体-配基亲和力 受体的化学结构 细胞内转导机制 64先导化合物先导化合物以以5-HT，和，和Metoclopramine为先导为先导 吲哚环结构 苯

17、甲酰胺类65苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineMetoclopramine66咔唑酮的母核咔唑酮的母核 吲哚并环己酮吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法 672 2，药理作用及应，药理作用及应用用强效强效 5-HT3 5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性高选择性对对

18、5-HT15-HT1、5-HT25-HT2、肾肾上上腺腺素素1,21,2、 11、胆胆碱碱、GABAGABA、组胺、组胺H1H1、H2H2、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小 68癌癌症症病病人人因因化化疗疗或或放放疗疗引引起起小小肠肠与与延延髓髓的的5-HT5-HT释释放放，通通过过5-HT35-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状 辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和

19、呕吐 693 3，基本药效结构，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心碱性中心 70验证验证较强的拮抗较强的拮抗5-HT35-HT3受体的作用受体的作用支持模型支持模型 71第三节促动力药第三节促动力药Prokinetics72一，简介一，简介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大多是常见病 73二，第一代促动力药二，第一代促动力药甲氧氯普胺甲氧氯普胺74临床应用临床应用中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂

20、受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 本本品品可可改改善善糖糖尿尿病病性性胃胃轻轻瘫瘫和和特特发发性性胃胃轻轻瘫瘫的的胃胃排排空空速速率率，对非溃疡性消化不良亦有效对非溃疡性消化不良亦有效大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布 大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用 75不良反应不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 常见嗜睡和倦怠常见嗜睡和倦怠 76三，第二代促动力药三，第二代促动力药多潘立酮多潘立酮77作用特点作用特点较强的外周性多巴胺

21、较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用治疗适应证与治疗适应证与MetoclopramineMetoclopramine相似相似 用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳 78四，第三代促动力药四，第三代促动力药西沙必利西沙必利79光光 学学 活活性性2 2个手性碳原子个手性碳原子有四个光学异构体有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体药用其顺式的两个外消旋体80吸收与代谢吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收在胃

22、肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应代谢产物：代谢产物： 去烃基和氧化 81作用机制作用机制u不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺体，多巴胺D2受体受体 ，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组受体，组胺胺H1和和H2受体，阿片受体等。受体，阿片受体等。u新的研究显示，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发的作用可能是激活了一种新发现的现的5-HT45-HT4受体而起作用。受体而起作用。 82作用特点作用特点Cisapride可可选选择择性性地地刺刺激激肠肠肌肌间间神神经经丛

23、丛的的乙乙酰酰胆胆碱碱释释放放，通通过过胆胆碱碱能能神神经经系系统统起起作作用用，促促进进食管及胃、肠道的运动。食管及胃、肠道的运动。但但其其作作用用比比多多巴巴胺胺D2受受体体拮拮抗抗剂剂强强，选选择择性性高高，少有少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。83合成合成84辉辉 煌煌 的的 记记录录u作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到19951995年，该年，该品已载入英国药典和欧洲药典。品已载入英国药典和欧洲药典。u在世界上主要的国家都已上市。在在世界上主要的国家都已上市。在19971997年，该品在世界最年，该品

24、在世界最畅销的畅销的500 500 名处方药中，排名名处方药中，排名2525位，销售额为位，销售额为10.410.4亿美元。亿美元。 85不不良良反反应应监监测测在在该该品品上上市市后后的的不不良良反反应应监监测测中中，发发现现西西沙沙比比利能延长利能延长QTQT间隔间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡 86新新的的“必必利利”促促动动力力药药Itopride在在30倍倍西西沙沙比比利利剂剂量量不不导导致致QT间间期期延延长长和和室室性性心心

25、律律失常，代谢不依赖失常，代谢不依赖P450Mosapride不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速依托必利依托必利莫沙必利莫沙必利87第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases88病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生 89“保保肝肝药药物物”临临床床上上使使用用的的肝肝病病辅辅助助治治疗疗药药物物，即即俗俗称

26、称的的“保肝药物保肝药物”，可用作对症治疗。，可用作对症治疗。 属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。 尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论 90联苯双酯联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物我国创制的肝炎治疗的降酶药物91发现发现现代药学方法现代药学方法研研究究中中药药五五味味子子的的基基础上得到础上得到治疗肝炎的药物治疗肝炎的药物工程院士92寻找五味子的有效成分寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。在在七七种种单单体体中中，五五味味子

27、子丙丙素素为为新新分分离离出出的的单单体体，有有较较好好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%。 9394作用特点作用特点 适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者 使血清丙氨酸氨基酶升高 有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用 疗效明显，无明显的副反应远期疗效不巩固远期疗效不巩固 停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升 但继续服药仍有效 95同类药物同类药物双环醇双环醇我国人工合成抗肝炎新药我国人工合成抗肝炎新药“双环醇双环醇” ,一种结构新颖的国家一种结构新颖的国家级级类抗肝炎新药类抗肝炎新药-双环醇。经北京、上海多家医院对双环醇。经北京、上海多家医院对500多例多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。复制的作用，未发现明显副作用。96主要学习内容主要学习内容重点药物重点药物 西咪替丁、奥美拉唑、昂丹司琼H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂合理药物设计合理药物设计抗溃疡药物的类别抗溃疡药物的类别97谢谢 谢！谢！ 98