20章：肿2004

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1、医学免疫学医学免疫学研究生研究生华中科技大学华中科技大学同济医学院免疫学系同济医学院免疫学系肿瘤免疫学肿瘤免疫学( (tumor immunology)tumor immunology)： 研研究究肿肿瘤瘤及及其其相相关关分分子子的的免免疫疫原原性性、机机体体对对肿肿瘤瘤的的免免疫疫应应答答、机机体体免免疫疫功功能能与与肿肿瘤瘤发发生生、发发展展的的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。“免疫监视免疫监视” 学说学说: 免免疫疫系系统统可可监监视视肿肿瘤瘤的的发发生生并并通通过过细细胞胞免免疫疫机机制制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可能发生

2、肿瘤。杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。一一、肿瘤相关基因、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤的免疫效应机制三、机体抗肿瘤的免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制五、肿瘤的免疫学检测与治疗五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿肿 瘤瘤 免免 疫疫癌基因癌基因:动物细胞以及致癌病毒基因内的动物细胞以及致癌病毒基因内的一段功能单位一段功能单位 病毒癌基因病毒癌基因 细胞癌基因细胞癌基因抑癌基因抑癌基因 :存在于正常细胞内存在于正常细胞内,能抑制细能抑制细胞转化和肿瘤发生胞转化和肿瘤发生 P53 P16调控基因调控基因:本身不引起正常细胞癌变本身不引

3、起正常细胞癌变,而而是参与发挥调控作用是参与发挥调控作用* 肿瘤抗原肿瘤抗原( (tumor antigen)tumor antigen) 指指细细胞胞在在癌癌变变过过程程中中出出现现的的新新抗抗原原物物质的总称质的总称二、二、肿肿 瘤瘤 抗抗 原原。* 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA) 指指无无严严格格的的肿肿瘤瘤特特异异性性，但但可可在在肿肿瘤瘤细细胞胞异异位位表表达达或或出出现现量量的的改改变变，包包括括某某些些糖糖蛋蛋白白、胚胚胎胎性性抗原等。抗原等。* 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TS

4、A) 指指仅仅表表达达于于肿肿瘤瘤组组织织而而不不存存在在于于正正常常组组织织中中的的抗原。抗原。 ( (一一) ) 根据特异性分类根据特异性分类用移植排斥的方法证实肿瘤特异性用移植排斥的方法证实肿瘤特异性抗原的存在抗原的存在 二、根据产生机制二、根据产生机制 1. 理化因素诱生的肿瘤抗原理化因素诱生的肿瘤抗原 * 化学致癌剂、物理因素（紫外线、化学致癌剂、物理因素（紫外线、X射线）射线） 正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活 诱发肿瘤诱发肿瘤 * 特点：多为胞内蛋白；具有明显的个体特异性。特点：多为胞内蛋白；具有明显的个体特异性。 2. 病毒诱生的肿瘤抗原病毒诱生

5、的肿瘤抗原 * 包括包括DNA或或RNA致癌病毒诱生的肿瘤抗原。致癌病毒诱生的肿瘤抗原。 * 特点：特点： 1）病毒）病毒DNA或或RNA整合到宿主基因组整合到宿主基因组DNA中中 细胞恶变细胞恶变 表达突变基因产物表达突变基因产物 2）由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原）由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原。化学致癌剂诱发的肿瘤抗原化学致癌剂诱发的肿瘤抗原 致癌病毒诱发的肿瘤抗原致癌病毒诱发的肿瘤抗原 3 3自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原( (大多数人类肿瘤抗原）大多数人类肿瘤抗原）(1)(1)突变的癌基因与抗癌基因编码的蛋白质突变的癌基因与抗癌基因编码的蛋白质 如如rasras原原癌癌

6、基基因因和和p53p53抑抑癌癌基基因因突突变变体体蛋蛋白白，染染色色体体易易位位或或内内部部缺缺失突变导致的融合蛋白失突变导致的融合蛋白(2)(2)转化病毒癌基因编码的蛋白质转化病毒癌基因编码的蛋白质 EBEB病毒、人乳头状瘤病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒病毒、人乳头状瘤病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒(3)(3)体细胞突变产生的独特型抗原体细胞突变产生的独特型抗原 T T细胞和慢性细胞和慢性B B细胞白血病恶变细胞表达的细胞白血病恶变细胞表达的TCRTCR和和BCRBCR独特型决定簇独特型决定簇( (4)4)共有肿瘤抗原共有肿瘤抗原 乃乃一一类类由由不不同同个个体体相相同同或或具具有有相相同同组

7、组织织起起源源的的瘤瘤细胞所表达的肿瘤抗原。细胞所表达的肿瘤抗原。 1 1）黑色素瘤相关抗原）黑色素瘤相关抗原 * * 沉沉默默（silentsilent）基基因因编编码码产产物物，仅仅表表达达于于恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞，正正常常组组织织（除除睾睾丸丸外外）不不表表达达，如如恶恶性性黑黑 色色 素素 瘤瘤 基基 因因 -1(-1(melanoma melanoma antigen-encoding antigen-encoding gene-1,MAGE1)gene-1,MAGE1)序列编码产物。序列编码产物。 2)2)过量表达的糖脂和糖蛋白抗原过量表达的糖脂和糖蛋白抗原 例例如如：粘粘蛋蛋

8、白白( (mucinmucin) )由由分分泌泌性性上上皮皮细细胞胞产产生生的的异异质性糖蛋白，癌前病变和癌组织中其表达出现异常质性糖蛋白，癌前病变和癌组织中其表达出现异常. .（5)5)正常自身成分的异常表达正常自身成分的异常表达 1 1）分化抗原）分化抗原 在在正正常常分分化化成成熟熟的的某某一一阶阶段段，特特定定组组织织细细胞胞高高表达的某些标志（如酪氨酸酶等）。表达的某些标志（如酪氨酸酶等）。 2 2） 癌胚抗原癌胚抗原( (fetal antigen)fetal antigen) 正正常常情情况况下下仅仅表表达达于于发发育育中中的的胚胚胎胎组组织织，癌癌变变细细胞胞发发生生基基因因脱

9、脱阻阻遏遏( (derepressionderepression) )而而重重新新合合成，表达于瘤细胞表面或血清中，包括成，表达于瘤细胞表面或血清中，包括AFPAFP、CEACEA等。等。一、一、肿瘤相关基因肿瘤相关基因二二、肿瘤抗原肿瘤抗原三、机体抗肿瘤的免疫效应机制三、机体抗肿瘤的免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制五、肿瘤的免疫学检测与治疗五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿肿 瘤瘤 免免 疫疫1 1T T细胞介导的抗肿瘤作用细胞介导的抗肿瘤作用 （1 1）CD4CD4+ +T T细胞细胞 * * 特异性识别肿瘤抗原，辅助其他免疫细胞；特异性识别肿瘤抗原，辅助

10、其他免疫细胞； * * CD4+CTLCD4+CTL具有具有MHC-IIMHC-II类分子限制的杀瘤作用；类分子限制的杀瘤作用； * * 释放多种细胞因子参与抗瘤效应。释放多种细胞因子参与抗瘤效应。 （2 2）CD8CD8+ +T T细胞细胞 * * MHC-IMHC-I类限制性杀瘤作用。类限制性杀瘤作用。 ( (一一) )机体抗肿瘤的细胞免疫学机制机体抗肿瘤的细胞免疫学机制机体抗肿瘤的免疫学机制机体抗肿瘤的免疫学机制 2 2NKNK细胞介导的抗肿瘤效应细胞介导的抗肿瘤效应 * * 非非MHCMHC限限制制性性的的直直接接杀杀瘤瘤作作用用（表表达达FasLFasL，分分泌泌颗颗粒酶）；粒酶）；

11、 * * ADCCADCC； * * 在在IL-2IL-2作用下转化为作用下转化为LAKLAK；3 3巨噬细胞介导的抗肿瘤效应巨噬细胞介导的抗肿瘤效应 * * ADCCADCC * * 非特异性膜受体直接与瘤细胞结合；非特异性膜受体直接与瘤细胞结合； * *MM介介导导的的胞胞毒毒作作用用( (M-mediatedM-mediated cytotoxitycytotoxity,MMC),MMC)； * * 非特异性吞噬和杀伤；非特异性吞噬和杀伤； * * 释放细胞毒性单核因子。释放细胞毒性单核因子。l ADCCADCC；l 补体依赖的细胞毒作用；补体依赖的细胞毒作用；l 干扰瘤细胞的粘附作用；

12、干扰瘤细胞的粘附作用； 形成免疫复合物；形成免疫复合物；l 调理作用。调理作用。 ( (二二) )机体抗肿瘤的体液免疫学机制机体抗肿瘤的体液免疫学机制一、一、肿瘤相关基因肿瘤相关基因二、肿瘤抗原二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤的免疫效应机制三、机体抗肿瘤的免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制五、肿瘤的免疫学检测与治疗五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 1肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 (antigen modulation) 2MHC抗原表达异常抗原表达异常 3肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭

13、 （如唾液粘多糖或封闭因子）（如唾液粘多糖或封闭因子） 4肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍 （LMP、TAP表达表达） 5协同刺激分子及粘附分子表达下降协同刺激分子及粘附分子表达下降( (一一) )肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分必需的成分* 肿瘤逃逸肿瘤逃逸(sneaking through) 肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变 干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别* 免疫刺激（免疫刺激（immune stimulating) 机机体体对对少少量量肿肿瘤

14、瘤细细胞胞所所产产生生的的免免疫疫应应答答不不足足以以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。( (二二) )肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激 * * 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原 诱发免疫耐受诱发免疫耐受( (三三) )肿瘤抗原诱发免疫耐受肿瘤抗原诱发免疫耐受* 瘤细胞高表达瘤细胞高表达FasL 活化的肿瘤特异性活化的肿瘤特异性T细胞细胞 （高表达（高表达Fas）凋亡凋亡 * 瘤细胞内瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷信号传导分子获得性缺陷 抵制抵制FasL介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡( (四四) )肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡肿瘤细胞诱

15、导效应细胞凋亡1.1.机体免疫系统功能障碍机体免疫系统功能障碍 2.2.恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫 功能功能( (五五) )免疫抑制作用免疫抑制作用 肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡 MHC类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性 缺乏新抗原缺乏新抗原缺乏缺乏MHC I分子分子缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激分子可溶性抗原可溶性抗原封闭抗体封闭抗体肿瘤分泌肿瘤分泌免疫抑制分子免疫抑制分子一、肿瘤相关基因一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤的免疫效应机制三、机体抗肿瘤的免疫效应机制四、

16、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制五、肿瘤的免疫学检测与治疗五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿肿 瘤瘤 免免 疫疫* 血清肿瘤相关标志物；血清肿瘤相关标志物；* 免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；* 体内免疫成像诊断；体内免疫成像诊断； * 评估肿瘤患者免疫功能状态；评估肿瘤患者免疫功能状态；( (一一) )肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 l 主动免疫治疗主动免疫治疗l 细胞疫苗细胞疫苗l 分子疫苗分子疫苗l DNA疫苗疫苗l 被动免疫治疗被动免疫治疗（二）肿瘤的免疫治疗（二）肿瘤的免疫治疗 （1 1）细胞疫苗细胞疫苗 1)1)基因修饰的肿瘤细胞

17、疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗 * * 基因修饰基因修饰( (MHCMHC分子、协同刺激分子、分子、协同刺激分子、CK/CKRCK/CKR、AMAM、肿瘤抗原肿瘤抗原)瘤细胞致瘤性瘤细胞致瘤性，提高其免疫原性，提高其免疫原性 2)2)肿瘤抗原肽或基因修饰的肿瘤抗原肽或基因修饰的APCAPC疫苗疫苗 * * 应用肿瘤抗原应用肿瘤抗原( (肽肽) )刺激刺激APCAPC； * * 将肿瘤抗原将肿瘤抗原mRNAmRNA导入导入APCAPC； * * 将肿瘤抗原将肿瘤抗原cDNAcDNA转染转染APCAPC； * * 建立建立DC-DC-瘤细胞嵌合体。瘤细胞嵌合体。（2）分子疫苗）分子疫苗 与肿瘤发生有关

18、的病毒疫苗；与肿瘤发生有关的病毒疫苗； 重组病毒疫苗：重组病毒疫苗： 肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗 增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。 癌基因产物的分子疫苗癌基因产物的分子疫苗 癌基因点突变癌基因点突变( (如如p21ras)p21ras)或易位或易位( (p210BCR-ABL)p210BCR-ABL) 编码产物具有较强免疫原性。编码产物具有较强免疫原性。抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗 某些抗独特型抗体（作为抗原内影像）某些抗独特型抗体（作为抗原内影像） 模拟抗原（作为疫苗）模拟抗原（作为疫苗）热休克蛋白热休克蛋白- -肽复合物肿瘤

19、疫苗肽复合物肿瘤疫苗 人工合成的肿瘤多肽疫苗人工合成的肿瘤多肽疫苗 人工合成人工合成TAATAA多肽或构建表达多肽或构建表达TAATAA的重组病毒的重组病毒疫苗。疫苗。（3）基因工程疫苗）基因工程疫苗 * * 外源基因靶向导入肿瘤细胞内外源基因靶向导入肿瘤细胞内 肿瘤细胞免疫原性肿瘤细胞免疫原性抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免疫应答 或肿瘤细胞恶性程度或肿瘤细胞恶性程度 * * 肿瘤核酸疫苗（裸肿瘤核酸疫苗（裸DNADNA疫苗）疫苗） 编码肿瘤抗原的编码肿瘤抗原的DNA(DNA(或或RNA)RNA)质粒直接肌肉注射。质粒直接肌肉注射。l 主动免疫治疗主动免疫治疗l 被动免疫治疗被动免疫治疗l 免疫细胞过

20、继治疗免疫细胞过继治疗l 分子水平的治疗分子水平的治疗l 基因治疗基因治疗（二）肿瘤的免疫治疗（二）肿瘤的免疫治疗 (adoptive cellular immunotherapy，AIT)过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗转输转输LAK、TIL、NK细胞、细胞、M和和CTL等。等。l 主动免疫治疗主动免疫治疗l 被动免疫治疗被动免疫治疗l 免疫细胞过继治疗免疫细胞过继治疗l 分子水平的治疗分子水平的治疗l 基因治疗基因治疗（二）肿瘤的免疫治疗（二）肿瘤的免疫治疗 1 1、基于抗体的靶向治疗、基于抗体的靶向治疗2、细胞因子治疗分子水平的治疗分子水平的治疗 （1）抗瘤抗体介导的靶向疗法）抗瘤抗

21、体介导的靶向疗法 1)1)抗抗体体- -药药物物偶偶合合物物、免免疫疫毒毒素素( (immunotoxinimmunotoxin) )、抗抗体体- -核核素素偶偶联联物物、双双功功能能抗抗体体、抗抗体体- -超超抗抗原原偶偶联联物物导导向治疗。向治疗。 2)2)抗体导向酶解前药疗法抗体导向酶解前药疗法 ( (AbAb directed enzyme directed enzyme prodrug prodrug therapy,ADEPT) therapy,ADEPT) * * McAbMcAb与前药活化酶交联与前药活化酶交联 酶在靶部位作用于前药酶在靶部位作用于前药( (prodrugpro

22、drug) ) 形成细胞毒性药物。形成细胞毒性药物。1、基于抗体的靶向治疗 3 3）以血管为靶的抗体导向治疗）以血管为靶的抗体导向治疗 抗抗体体与与抑抑制制新新生生血血管管形形成成的的分分子子( (如如血血管管生生成成素素) )、阻阻断断促促血血管管内内皮皮细细胞胞生生长长的的分分子子( (如如成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子、血管内皮细胞生长因子等子、血管内皮细胞生长因子等) )偶联。偶联。 4)4)放放 射射 免免 疫疫 导导 向向 手手 术术 ( (radioimmunoguidedradioimmunoguided surgery,RIGS)surgery,RIGS)治疗治疗（2 2

23、）抗体用于骨髓净化）抗体用于骨髓净化（3 3）免疫脂质体导向治疗）免疫脂质体导向治疗 将脂质体将脂质体( (liposome)liposome)与特异性抗体偶联，形成免疫与特异性抗体偶联，形成免疫脂质体脂质体( (immunoliposomeimmunoliposome) )。 （4 4）胞内抗体胞内抗体( (intrabodyintrabody) )或抗体基因治疗或抗体基因治疗 * * 在胞内表达的、针对肿瘤相关分子（癌基因编在胞内表达的、针对肿瘤相关分子（癌基因编码产物或端粒酶等）的抗体码产物或端粒酶等）的抗体。 * 外源性细胞因子治疗、细胞因子导向外源性细胞因子治疗、细胞因子导向疗法、细

24、胞因子基因治疗。疗法、细胞因子基因治疗。2 2、细胞因子治疗、细胞因子治疗l 主动免疫治疗主动免疫治疗l 被动免疫治疗被动免疫治疗l 免疫细胞过继治疗免疫细胞过继治疗l 分子水平的治疗分子水平的治疗l 基因治疗基因治疗（二）肿瘤的免疫治疗（二）肿瘤的免疫治疗 （1 1）免疫分子基因治疗免疫分子基因治疗 （2 2）与癌基因有关的基因治疗）与癌基因有关的基因治疗 * * 抑癌基因的导入或修饰；抑癌基因的导入或修饰； * * 反义核苷酸封闭或阻断癌基因；反义核苷酸封闭或阻断癌基因； * * 主动免疫治疗：将癌基因产物作为主动免疫治疗：将癌基因产物作为“疫苗疫苗”。（3 3）与抗肿瘤化疗药物相关的转基

25、因治疗）与抗肿瘤化疗药物相关的转基因治疗 1 1）肿瘤药物增敏基因治疗）肿瘤药物增敏基因治疗 提高瘤细胞对药物的敏感性提高瘤细胞对药物的敏感性 基因水平的治疗基因水平的治疗2)2)耐药基因治疗耐药基因治疗 * * 表表达达耐耐药药基基因因（如如多多药药耐耐受受基基因因multidrugmultidrug resistance gene)resistance gene) 细胞对毒性药物敏感性细胞对毒性药物敏感性 造血干细胞对化疗耐受性造血干细胞对化疗耐受性3)3)肿肿瘤瘤药药物物敏敏感感基基因因治治疗疗 自自杀杀基基因因 ( (suicide suicide gene)gene) * * 酶解前

26、药的外源性基因酶解前药的外源性基因 借助病毒载体转入靶（瘤）细胞借助病毒载体转入靶（瘤）细胞 表达产物使无毒前药成分酶解为毒性物质表达产物使无毒前药成分酶解为毒性物质病病毒毒导导向向的的酶酶解解前前药药疗疗法法( (virus virus directed directed enzymeenzyme prodrugprodrug therapy,VDEPT) therapy,VDEPT)。（4 4）其他抗瘤基因治疗其他抗瘤基因治疗 血管生成因子血管生成因子( (VEDF)VEDF)反义寡核苷酸；凋亡反义寡核苷酸；凋亡相关基因导入肿瘤细胞；抗凋亡基因导入免相关基因导入肿瘤细胞；抗凋亡基因导入免疫效应细胞等。疫效应细胞等。