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1、川崎病诊断治疗新进展川崎病诊断治疗新进展- -概述概述 川崎病（川崎病（Kawasaki Disease, KD）是一）是一种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病损种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎综合征。综合征。 发热发热 眼结膜炎眼结膜炎 口腔黏膜病变口腔黏膜病变 四肢变化四肢变化 多形性皮疹多形性皮疹 颈部淋巴结肿大颈部淋巴结肿大临床表现临床表现 100% 100%患者患者 3939 热程热程10-1410-14天天. .至少至少55天天 少数病人少数病人3 3周或周或1010天天 可有体温退后可有体温退后1-21-2
2、天复升天复升, ,或或3 3次反复次反复. .临床表现临床表现（一）发热（一）发热 89-100%患者患者,急性期发热后急性期发热后24-48小时之内小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。出现，球结膜充血重于睑结膜充血。 无水肿及分泌物。无水肿及分泌物。 1-2周消退，自限性。周消退，自限性。临床表现临床表现（二）（二）眼结膜炎眼结膜炎 发病后发病后24-48小时出现小时出现 持续持续9-12天天 与眼充血时间相近与眼充血时间相近 草莓舌草莓舌 口唇黏膜及皮肤交界处皲裂口唇黏膜及皮肤交界处皲裂临床表现临床表现（三）（三）口腔黏膜病变口腔黏膜病变 急性期：手足末梢出现红斑，硬肿急性期：手足末梢
3、出现红斑，硬肿恢复期：指趾端脱屑恢复期：指趾端脱屑临床表现临床表现（四）（四）四肢变化四肢变化急性期：手足末梢出现红斑，硬肿急性期：手足末梢出现红斑，硬肿恢复期：指趾端脱屑恢复期：指趾端脱屑 发热后数天发热后数天,于手足硬肿周期出现于手足硬肿周期出现 多形性红色皮疹多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。 全身性分布全身性分布 持续持续5-7天天 卡介苗接种处红斑硬结卡介苗接种处红斑硬结临床表现临床表现（五）（五）多形性皮疹多形性皮疹 多形性红色皮疹多形性红色皮疹 卡介
4、苗接种卡介苗接种处红斑硬结处红斑硬结 70%病人发生，发病后病人发生，发病后1-2天出现持续约天出现持续约10天天 颈淋巴结肿大颈淋巴结肿大1.5cm以上以上 多单侧发生多单侧发生 非化脓性，触痛不明显非化脓性，触痛不明显 偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎腮腺炎”临床表现临床表现（六）颈部（六）颈部淋巴结肿大淋巴结肿大 消化系统消化系统:1/3-1/4:1/3-1/4急性期急性期 泌尿系统泌尿系统:1/3:1/3急性期急性期 骨骼肌肉系统骨骼肌肉系统:1/3:1/3急性期及亚急性期急性期及亚急性期 中枢神经系统中枢神经系统:15%:15%急性期急性期 心
5、血管系统：心血管系统：1/21/2急性期及亚急性期急性期及亚急性期其他临床表现其他临床表现多器官侵犯多器官侵犯 腹痛、腹泻，偶有恶心腹痛、腹泻，偶有恶心 肝细胞侵犯：肝细胞侵犯：10-20% 轻度黄疸及转氨酶升高轻度黄疸及转氨酶升高 胆囊肿痛：胆囊肿痛：10%其他临床表现其他临床表现（一）（一）消化系统消化系统 蛋白尿蛋白尿 非特异性尿道炎非特异性尿道炎 无菌性脓尿无菌性脓尿其他临床表现其他临床表现（二）（二）泌尿系统泌尿系统 关节炎、关节疼痛，多大关节受累关节炎、关节疼痛，多大关节受累其他临床表现其他临床表现（三）（三）骨骼肌肉系统骨骼肌肉系统（四）（四）中枢神经系统中枢神经系统无菌性脑膜炎
6、，主要通过脑脊液诊断无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断 心肌炎：心肌炎：3mm3mm；5 5岁以上儿岁以上儿 童，冠脉内径童，冠脉内径4mm4mm 任一节段冠脉内径为邻近节段的任一节段冠脉内径为邻近节段的1.51.5倍以上倍以上 冠脉内腔出现明显不规则冠脉内腔出现明显不规则 冠状动脉扩张（冠状动脉扩张（美国心脏病学会美国心脏病学会 ）：）： 有文献表明，儿童体表面积与冠脉内径高度正相关，有文献表明，儿童体表面积与冠脉内径高度正相关，用体表面积对冠脉内径测值进行校正后，评价冠脉扩张用体表面积对冠脉内径测值进行校正后，评价冠脉扩张更可靠。更可靠。 美国心脏病学会建议采用美国心脏病学会建议采用Zorz
7、i建立的方法，将同一建立的方法，将同一体表面积冠脉测值超过均数的标准差定为体表面积冠脉测值超过均数的标准差定为z值，即超过一值，即超过一个标准差个标准差z值为值为1，任何年龄，任何年龄z值值25则视为冠脉扩张。则视为冠脉扩张。 冠脉管壁回声增强及扩张冠脉管壁回声增强及扩张 冠状动脉瘤：冠状动脉瘤：小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径4mm4mm。中等动脉瘤：冠脉管腔内径中等动脉瘤：冠脉管腔内径4mm4mm且且8mm8mm，5 5 岁岁发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内 径的径的1.51.54 4倍。倍。巨大冠脉瘤：冠脉管腔内
8、径巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径8mm8mm，5 5岁的儿岁的儿 童，管腔内径童，管腔内径 正常冠脉内径的正常冠脉内径的4 4倍。倍。冠状动脉瘤冠状动脉瘤KD并发冠脉损害的高危评分指标：并发冠脉损害的高危评分指标： a. 血钠血钠133mmolL(2分分)； b. AST100IUL(2分分)； c. 血中性粒细胞分类血中性粒细胞分类80(2分分)； d. IVIG开始治疗时间在病程开始治疗时间在病程4d内内(2分分) e. CRP100mgL(1分分)； f. 血小板计数血小板计数30010 L(1分分)； g. 年龄年龄1岁岁(1分分)。 总积分为总积分为11，如果综合评估积分在，如果综合评估积
9、分在7分以上，则为分以上，则为KD并并发冠脉损害的高危人群。发冠脉损害的高危人群。 Kobayashi T，et alPrediction of intravenousimmunoglobulin unresponsivenessinpatients with kawasaki diseaseCirculation 2006，113：2606-2612注：注：6个主症状中，含发热在内的个主症状中，含发热在内的5条即可确诊条即可确诊;或具或具四个四个 主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病 变者也可诊断变者也可诊断KD。 发热发热5 5天以上天以
10、上 结膜充血结膜充血 口腔黏膜变化口腔黏膜变化 四肢变化四肢变化 多形性皮疹多形性皮疹 颈部淋巴结肿大颈部淋巴结肿大诊断标准诊断标准 （日本（日本2002年修订的第年修订的第5版诊断标准）版诊断标准） 诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病麻疹、腺病毒、肠道病毒、毒、肠道病毒、EB病毒病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；炎；药物过敏反应；StevensJonhson综
11、合征；幼综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应应(红皮水肿性多神经病红皮水肿性多神经病)。不完全川崎病的诊断不完全川崎病的诊断 该类患儿的临床特征少于典型该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患患儿，并非患儿表现不典型，所以应用儿表现不典型，所以应用“不完全不完全(incomplete)” KD比比“不典型不典型(atypical)”KD更为确切。更为确切。Freeman AF Issues in the diagnosis of Kawasaki diseaseProg Pediatr Cardiol。2OO419：123128发生
12、率：不完全川崎病约占总病例的发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。 患儿具有发热患儿具有发热5 d，但是在其他，但是在其他5项临床特征中仅具项临床特征中仅具 有有2项或项或3项，都应该考虑不全性川崎病。项，都应该考虑不全性川崎病。 不完全不完全KD的症状出现频度分别为发热的症状出现频度分别为发热75 ，结膜变化，结膜变化 75，四肢末端改变，四肢末端改变70 ，口唇变化，口唇变化65 ，皮疹，皮疹50 ， 颈颈 部淋巴结肿胀出现频度较
13、低部淋巴结肿胀出现频度较低35。因此不完全。因此不完全KD中，以发中，以发 热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。不完全川崎病的诊断不完全川崎病的诊断不完全不完全KD疑似患儿评估诊断步骤及评估疑似患儿评估诊断步骤及评估（2004年美国心脏病学）；年美国心脏病学）；黄敏等，实用儿科临床杂志第黄敏等，实用儿科临床杂志第23卷第卷第1期期（2008年年1月），中文版月），中文版不完全川崎病的诊断不完全川崎病的诊断发热发热5 5天以上，另有天以上，另有2-32-3条主征条主征评价患者临床特征评价患者临床特征符合符合KD不符合不符合KDKD可
14、能性小可能性小继续发热继续发热评价实验室检查结果评价实验室检查结果CRP3.0mg/dl和和ESR 40mm/hrCRP3.0mg/dl和和ESR 40mm/hr逐日随访逐日随访继续发热继续发热2天天发热消退发热消退未出现蜕皮未出现蜕皮典型蜕皮典型蜕皮不必随访不必随访超声检查超声检查实验室辅助指标符合实验室辅助指标符合3条条实验室辅助指标符合实验室辅助指标符合 3条条超声检查超声检查IVIG治疗并做超声治疗并做超声超声（）超声（）超声（）超声（）IVIG治疗治疗持续发热持续发热发热消退发热消退重复超声请专家会诊重复超声请专家会诊KD可能性小可能性小治疗治疗 尽管对某些治疗原理仍不十分清楚，尽管
15、对某些治疗原理仍不十分清楚， 但临床试验已经建立有效治疗方法。但临床试验已经建立有效治疗方法。 急性期治疗目的急性期治疗目的: : 控制全身非特异控制全身非特异 性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成 及血栓阻塞。及血栓阻塞。一、一、水杨酸类水杨酸类 急性期使用较大剂量阿司匹林急性期使用较大剂量阿司匹林: 30-50mg/kg/天，分天，分3次口服（日本）次口服（日本） 50-100mg/kg/天，分天，分4次口服（美国心脏学会）次口服（美国心脏学会） 热退后热退后36-48小时使用小剂量阿司匹林小时使用小剂量阿司匹林(3-5 mg/kg /天天) 如冠脉正常则使用如冠脉
16、正常则使用6-8周；如有冠脉损害者周；如有冠脉损害者需服至冠状动需服至冠状动脉内径恢复在脉内径恢复在3 mm以下以下。 30-50mg/kg/天，分天，分2-3次口服，热退后次口服，热退后3天逐渐减量，天逐渐减量，约两周减量至约两周减量至3-5mg/kg，维持，维持6-8周。（儿科学周。（儿科学6版）版）治疗治疗二、静脉注射免疫球蛋白二、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗治疗 阿司匹林阿司匹林 IVIG (n45) (n40) 冠脉扩张冠脉扩张 (心脏超声心脏超声) 38)发生率：约为发生率：约为10-20%原因：基因多态性；原因：基因多态性； 川崎综合征，可能和川崎病有区别；川崎综合征，可能
17、和川崎病有区别； 执行执行IVIG的差异的差异 静脉丙球抵抗的治疗静脉丙球抵抗的治疗n 单次或重复单次或重复IVIGn大剂量大剂量IVIG并加用甲泼尼龙并加用甲泼尼龙n环磷酰胺环磷酰胺n甲氨喋呤甲氨喋呤n环孢霉素环孢霉素An血浆置换血浆置换 在在KD的治疗中，糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的治疗中，糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的话题。的话题。 早期早期Kato等人的研究认为，单用泼尼松口服可促进冠状等人的研究认为，单用泼尼松口服可促进冠状动脉瘤的发生（动脉瘤的发生（1979）。也有作者认为，在阿司匹林或）。也有作者认为，在阿司匹林或IVIG应用的基础上，加用泼尼松治疗，可使发热时间缩
18、短、冠脉应用的基础上，加用泼尼松治疗，可使发热时间缩短、冠脉扩张发生率降低（扩张发生率降低（1982，1999）。）。 但但Sundel等人报道，患者在接受等人报道，患者在接受IVIG和阿司匹林治疗的和阿司匹林治疗的基础上加或不加静脉甲泼尼龙基础上加或不加静脉甲泼尼龙(30 mgkg)对冠状动脉结局的对冠状动脉结局的影响无明显不同（影响无明显不同（2003）。）。三、糖皮质激素三、糖皮质激素治疗治疗 多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验， 所有病人均接受常规治疗所有病人均接受常规治疗 单次甲强龙单次甲强龙(30 mg/kg)或安慰剂或安慰剂ivNewburge
19、r JW et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med 2007;356:663-75治疗治疗糖皮质激素疗效重要报道：糖皮质激素疗效重要报道： Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675Percentages of Patients with Coronary Abnormalities冠状动脉异常病人百分比冠状动脉异常病人百分比 Neuberger J et a
20、l. N Engl J Med 2007;356:663-675随机检测第随机检测第1周和第周和第5周病人冠状动脉情况：周病人冠状动脉情况： 从目前的实验结果来看，使用糖皮质激素可一从目前的实验结果来看，使用糖皮质激素可一定程度缩短住院时间，降低某些炎性因子的表达，定程度缩短住院时间，降低某些炎性因子的表达，但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结局有积极影响。局有积极影响。 目前比较一致的观点是其一般不作为治疗目前比较一致的观点是其一般不作为治疗KD的的首选药物，适用于首选药物，适用于KD并发严重的心脏炎伴心功能不并发严重的心脏炎伴心功能不全或
21、对全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者。治疗不反应且病情难以控制者。 KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d左右，与左右，与KD发热高峰并不在同一时间点，多数出院的发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。 中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在KD慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。 随访随访因此正确的因此正确的KD
22、随访策略非常重要。随访策略非常重要。 参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KD随访指南，建议随访指南，建议KD随访策略如下：随访策略如下： (1)在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林3-5mg(kgd)，8周后可停用阿司匹林，无需限制日常活周后可停用阿司匹林，无需限制日常活动。发病后动。发病后4周、周、8周、周、6个月、个月、1年和年和5年，随诊体年，随诊体检、复查检、复查2-DE和和ECG。最后。最后1次随访时建议加做次随访时建议加做负荷负荷
23、ECG检查。检查。随访随访 (2)小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林3-5mgkg治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后1-2年。年。1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。1年年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查2-DE和和ECG至升入至升入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2-DE提示冠状动提示冠状动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔4-5年进行年进
24、行1次包次包括负荷括负荷ECG在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉瘤在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病即冠脉瘤发病1年后仍不消退者，升入初中后建议每年后仍不消退者，升入初中后建议每2-5年年行行1次负荷次负荷ECG，并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药，并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。该类患儿病程第物治疗。该类患儿病程第8周后不应限制日常活动，根据周后不应限制日常活动，根据负荷试验结果决定限制体力活动与否。负荷试验结果决定限制体力活动与否。随访随访 (3)巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。如无冠状动脉梗巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。如无冠状动脉梗死者，应长期服用阿司匹林死者
25、，应长期服用阿司匹林3-5mg(kgd)+华法林抗凝华法林抗凝治疗，需终生随访，并须个体化随访。对巨大冠脉瘤者，治疗，需终生随访，并须个体化随访。对巨大冠脉瘤者，应限制日常活动，禁止体育活动。至少每应限制日常活动，禁止体育活动。至少每6个月复查个月复查1次次ECG，每年复查，每年复查1次次2-DE和胸部和胸部x光平片和负荷光平片和负荷ECG。若。若心脏负荷试验或心脏负荷试验或2-DE检查提示冠状动脉狭窄，则需冠状动检查提示冠状动脉狭窄，则需冠状动脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退，如有心脏缺脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退，如有心脏缺血表现，应积极选择冠脉搭桥手术。血表现，应积极选择
26、冠脉搭桥手术。随访随访 (4)冠状动脉狭窄冠状动脉狭窄(有缺血表现有缺血表现)，随访同巨大冠状动脉，随访同巨大冠状动脉瘤，应限制体力活动，禁止体育活动。坚持阿司匹林或其瘤，应限制体力活动，禁止体育活动。坚持阿司匹林或其他抗血小板治疗。为防止缺血发作和心力衰竭，可选择使他抗血小板治疗。为防止缺血发作和心力衰竭，可选择使用钙拮抗剂、硝酸盐、用钙拮抗剂、硝酸盐、B阻滞剂和阻滞剂和ACE抑制剂。如负荷心抑制剂。如负荷心电图或负荷心肌灌注证实缺血改变明显，可考虑冠脉搭桥电图或负荷心肌灌注证实缺血改变明显，可考虑冠脉搭桥或适当的冠脉介入治疗。或适当的冠脉介入治疗。 随访随访展望展望 在世界范围内，有关在世界范围内，有关KD的流行病学、病因学、发病机的流行病学、病因学、发病机制、临床诊断及治疗方面的研究已经取得了许多成绩，但制、临床诊断及治疗方面的研究已经取得了许多成绩，但是仍有许多问题亟待解决，临床诊治水平还有待提高。是仍有许多问题亟待解决，临床诊治水平还有待提高。 A. KD的病因与发病机制至今尚未阐明的病因与发病机制至今尚未阐明 B.对于对于KD的早期诊断还需进一步寻找特异性强的诊断指标的早期诊断还需进一步寻找特异性强的诊断指标 C.对于对于IVIG不反应者的预测与对策还需深入的临床探索不反应者的预测与对策还需深入的临床探索
