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1、1, 4-1, 4-二氢二氢 -2, 6- -2, 6-二甲基二甲基 -3, 5- -3, 5-吡吡啶二甲酸二乙酯啶二甲酸二乙酯的合成实验的合成实验组员：费欣慰、翁丹妮、徐 晶、吴秋姿邹纪乐、徐新宇、肖 垒、原祥祥1许多吡啶族化合物具有良好的药理活性。据报道从生理上讲吡啶环比苯环更容易被人体所接受 ,副作用小 ,因此药物合成研究中吡啶类杂环药物的设计合成倍受关注。其可作为一种新型无毒副作用的绿色饲料添加剂, 具有抗氧化, 调节动物内分泌, 具有促进矿物质消化吸收等功能，例如它使肉用猪生长快 ,瘦肉率高 ;使乳牛产奶率高等作用。 同时 DHP也是无毒塑料制品的抗氧剂及感光材料。应用前景应用前景1
2、, 4-二氢 -2, 6-二甲基 -3, 5-吡啶二甲酸二乙酯 （DHP）2 那么值得我们思考的是如何合成DHP？ DHP在各方面的用途决定了它的需求量大3明确实验原理明确实验原理 查阅相关文献查阅相关文献 实验方案初步设计实验方案初步设计设计优化实验方案设计优化实验方案实验操作获取最优工艺实验操作获取最优工艺 分析实验结果，归纳分析实验结果，归纳实验结论实验结论实验设计思路实验设计思路后期实验操作得到后期实验操作得到4一、实验原理一、实验原理5二、查阅相关文献二、查阅相关文献Hanztsch合成法制备即用甲醛、乙酰乙酸乙酯、浓氨水在乙醇中回流 2 3 h得到, 产率 50% 。反应方程式如下
3、：该方法的缺点：该方法存在回流时间长、产率低, 以及浓氨水对人体有刺激作用等。6针对这些缺点,我们查得文献对于Hanztsch 合成法的改进方面主要有以下方面: ( 1) 用醋酸铵或碳酸氢铵代替浓氨水, 此法产率有所提高；用六次甲基四胺代替甲醛和浓氨水; ( 2) 微波条件下, 无溶剂合成, 时间仅几分钟,产率很高; 但是, 微波条件目前只能在实验室中作研究用, 暂时难以工业化。对文献中给出的可行制备工艺路线设计如下进行对文献中给出的可行制备工艺路线设计如下进行简单的总结如下简单的总结如下传统传统Hanztsch Hanztsch 合成法合成法以甲醛、以甲醛、 三乙为原料三乙为原料 , , 二
4、乙胺为催化剂二乙胺为催化剂 , , 水为水为溶剂反应溶剂反应 40 40 45h, 45h, 分出油层后分出油层后 , ,干燥、干燥、 过滤过滤 , , 再加入乙醇再加入乙醇 , , 通过氨气通过氨气 , , 放置放置 40h, 40h, 回收乙醇后回收乙醇后得到产物得到产物 , , 收率收率 84% ; 84% ;以乌洛托品、以乌洛托品、 三乙及醋酸铵水溶液为原料三乙及醋酸铵水溶液为原料 , , 异异丙醇为溶剂丙醇为溶剂 , , 反应反应 1 1 2h, 2h, 蒸出溶剂后得到产物蒸出溶剂后得到产物 , , 收率收率 80% 80% 83% 83% 。方法方法中反应条件温和中反应条件温和 ,
5、 , 但收率较低但收率较低 , , 同时原料氨水及甲醛均有较大的剌激气同时原料氨水及甲醛均有较大的剌激气味和毒性味和毒性 , , 易造成工作环境污染易造成工作环境污染; ; 方法方法收率虽高、但反应周期过长收率虽高、但反应周期过长 , , 后后处理复杂处理复杂 , , 费用高费用高; ; 方法方法反应时间短反应时间短 , , 收率高收率高 , , 原料及原料及溶剂无明显刺激作用溶剂无明显刺激作用 , , 后后处处理简便理简便。7我小组以1.Hanztsch合成制备法为基础2.结合设计实验指导书中的内容3.以大量文献数据做支撑设计出我小组实验初步的设计思路三乙三乙与乌洛托品在醋酸铵的催化下缩合反
6、应生成与乌洛托品在醋酸铵的催化下缩合反应生成DHPDHP三、实验方案初步设计三、实验方案初步设计83.13.1 实验原料实验原料1 1、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯在水中的溶解度为13g /100g H2O,因此 ,反应一般可在乙醇中进行2 2、六亚甲基四胺、六亚甲基四胺通名叫乌洛托品，由于甲醛为低沸点有机物 ,常温 下为气态 ,市售为 37% 甲醛水溶液 ,因此可采用六次甲基四胺代替甲 醛和氨 ,使用方便3 3、醋酸铵、醋酸铵在水溶液中会发生微弱水解，并且生成的两种产物对于水解是相互促进CH3COONH4+H2O NH3H2O+CH3COOH同时其为有机盐，可以作为相转移催化剂4
7、4、乙醇、乙醇常规加热中所有报道的合成过程均需用到有机溶剂, 目前报道的溶剂有乙醇、甲醇、异丙醇等, 发现乙醇和异丙醇最佳, 毒性小, 产率高。故用更加便宜易得的乙醇代替异丙醇 , 同时加入适量水 , 形成醇水混合溶剂 , 使反应完成后 , 产物直接形成结晶析出 免去了浓缩回收乙醇的步骤 , 简化了工艺93.2 3.2 原料配比原料配比根据参考文献和理论配比制定根据参考文献和理论配比制定投料摩尔比 ：n乙酰乙酸乙酯n六次甲基四胺= 2:1. 5参考文献中指出：可看出在三乙用量固定的条件下改变其它两原料加入量对收率的影响 , 其中 2# 结果最好 , 1# 用量接近理论值 , 但由于乌洛托品和乙
8、酸铵分解出的反应成分甲醛和氨气易挥发 , 使有效反应量减少。 3# 5# 用量增大 , 但收率并未提高 , 反而增加了原料消耗。因此原料配比为因此原料配比为n n乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯n n六次甲基四胺六次甲基四胺 :n:n醋酸铵醋酸铵= 2= 21.5: 11.5: 1编号编号乌洛托品乌洛托品(mol)(mol)乙酸铵乙酸铵(mol)(mol)三乙三乙(mol)(mol)收率收率（% %）1#10.5275.12#1.512823#1.51.52804#1.51.8280.55#2.02.0281.5杨学本杨学本 , ,薛静薛静 . .天天津化工津化工 J. J. 1998, ( 3):
9、36- 1998, ( 3): 36- 38.38.10实验原料总结：实验原料总结：1、n乙酰乙酸乙酯n六次甲基四胺 :n醋酸铵= 21. 5: 12、一般相转移催化剂投入量为原料的1%-2%3、选用乙醇水溶液作溶剂11 影响影响实验的因素实验的因素： 1、实验原料及配比（前已提及） 2、实验反应的温度 3、实验选择的溶剂 4、催化剂类别及用量 5、实验反应的时间3.33.3实验步骤及装置初设计实验步骤及装置初设计12实验反应温度的影响实验反应温度的影响实验在常温下就可以进行，但从普遍文献中我小组得知： 随着反应温度的升高产率增大, 但当温度升高至 60C 以上时产率开始降低（如下图所示） 了
10、解到产物的颜色也随之加深, 可能是由于反应温度过高生成了含碳碳双键或碳氮双键等有色基团的副反应产物而使颜色变深。 故我小组选择反应温度为57C 左右，因此在实验反应中设置恒温水浴装置，之后通过实验操作以温度作变量，再确定最佳温度。温度/C产率/%熔点/C2760.101791813767.921791814775.001791815788.1517918160以上70178182杨学本杨学本 , ,薛静薛静 . .天津化工天津化工 J. J. 1998, ( 3): 1998, ( 3): 36- 38.36- 38.13实验溶剂选择的影响实验溶剂选择的影响编号乙醇(ml)水（ml）收率（%）
11、1#4000602#200200703#150250754#100300825#5035068从文献中得出, 当水与乙醇体积比为 3 1时收率最高。 大于或小于这个比例结果均不理想。 当醇多时 , 产物溶解量增大; 当水多时 , 反应为非均相反应 , 除非长时间加热否则反应不充分。即乙醇水溶液达到30%左右。在此基础上，因为我们使用的催化剂为有机盐，有一定相转移催化的功能，我们设想乙醇水溶液可否下降到20%-25%，由后期我们实验得知。杨学本杨学本 , ,薛静薛静 . .天津化工天津化工 J. J. 1998, ( 3): 36- 1998, ( 3): 36- 38.38.14催化剂类别及用
12、量影响催化剂类别及用量影响 本次我小组以醋酸铵作为催化剂，有机盐类可以达到相转移功能。也有文献指出，不同相转移催化剂对实验收率的贡献也有很大不同。 相转移催化剂的应用可使乙酰乙酸乙酯与甲醛在水溶液中进行反应 ,使乙酰乙酸乙酯从一相进入到另一相。 因此在催化剂的选用上 ,可选择在有机相和水相均有一定溶解度的季铵盐类。文献报导的相转移催化剂有：四甲基碘化铵四甲基碘化铵、氯化三乙基苄基铵氯化三乙基苄基铵、十六烷基溴化铵十六烷基溴化铵但以上催化剂价格昂贵，而醋酸铵市价便宜，我小组采用醋酸铵（ 醋酸铵要求粉碎均匀, 否则易产生深颜色杂物)根据以前的实验基础，相转移催化剂一般为实验投料量的1%-2%。15
13、反应时间的影响反应时间的影响从都多方资料得到，反应 40分1h效果较好好 ,时间短反应不充分; 时间长只是增加了反应周期。实验装置中我们采用磁力搅拌器磁力搅拌器，帮助充分及加快反应 本实验中易挥发的液体反应物，为了避免反应物损耗和充分利用原料，要在发生装置设计冷凝回流装冷凝回流装置置，使该物质通过冷凝后由气态恢复为液态，从而回 流并收集。16按上述配比投料恒温搅拌回流40-60分钟淡黄色晶体出现TLC跟踪监测（至反应结束）浓缩，低温冷却（析出固体）抽滤，洗涤重结晶，得到纯品结构、纯度表征3.33.3实验步骤及装置初设计实验步骤及装置初设计17物性常数物性常数1, 4-1, 4-二氢二氢-2,
14、6-2, 6-二甲基二甲基-3, 5-3, 5-吡啶吡啶二甲酸二乙酯二甲酸二乙酯 18反应产物的测定反应产物的测定1 1、测定熔点法、测定熔点法2 2、结构测定：红外光谱法、结构测定：红外光谱法19实验设计扩展思路实验设计扩展思路猜想一：实验中乌洛托品和醋酸铵，氮源提供者？是否可以变换氮源？20 1、乌洛托品：乌洛托品由甲醛和氨缩合制得。将甲醛溶液置于反应器中，通氨，在碱性溶液中进行缩合反应。两者都起到提供氮源作用两者都起到提供氮源作用2、 醋酸铵 ：在水溶液中会发生微弱水解，并且生成的两种产物对于水解是相互促进的CH3COONH4+H2O NH3H2O+CH3COOH21氮源氮源反应时间反应
15、时间/min/min反应温度反应温度/C/C产率产率/%/%熔点熔点/C/C醋酸铵602760.10179181碳酸氢铵6027不反应碳酸氢铵6057未得产物碳酸氢铵+醋酸602750.50179181氯化铵18057不反应氯化铵+醋酸1天27不反应 在不以乌洛托品为氮源，据文献报道Hanztsch反应的氮源除浓氨水外,还有用醋酸铵、碳酸氢铵或尿素, 但实际上,尿素在Hanztsch反应中是不适合作氮源的,会发生Biginelli反应,生成二氢嘧啶类化合物。1, 4-1, 4-二氢二氢-2, 6-2, 6-二二甲基甲基-3, 5-3, 5-吡啶二吡啶二甲酸二乙酯无溶剂甲酸二乙酯无溶剂合成及其芳
16、构化研合成及其芳构化研究丁盈红究丁盈红, ,周准良周准良 . .广东药学院广东药学院 ，广东，广东广州广州51022451022422 文献资料发现, 在无溶剂条件下, 以醋酸铵为氮源时, 反应在常温下能立即发生, 生成大量沉淀。而用碳酸氢铵为氮源, 反应时有大量气泡放出, 反应后分油液两层, 却没有明显产物沉淀出现; 加入1mL 冰乙酸后, 反应进行顺利, 生成产物沉淀。氯化铵在任何条件下均不发生反应, 不能作氮源。由此实验现象, 我们推测, 不应是铵盐分解为 NH3 后参与反应的, 但也不是NH4+ 直接反应, 醋酸有催化作用。 因此因此, , 无溶剂合成无溶剂合成 1, 4-1, 4-二氢二氢-2, 6-2, 6-二甲基二甲基-3, 5-3, 5-吡吡啶二甲酸二乙酯选择醋酸铵为氮源啶二甲酸二乙酯选择醋酸铵为氮源23猜想二：若不采用以乌洛托品代替甲醛和浓氨，而是以芳香醛和作为原料进行反应？24反应机理R-C6H4CHO25小组风采小组风采2627
