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1、非营养物质代谢第11章非非营养物养物质: 既不作既不作为构建构建组织细胞的成胞的成分，又不作分，又不作为能源物能源物质。内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质第一节肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制（一）生物转化的概念机机体体对对内内、外外源源性性的的非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转变变，使使其其水水溶溶性性提提高高，极极性性增增强强，易易于于通通过过胆胆汁汁或或尿尿液液排排出出体体外外的的过过程程称称为为生生物物转转化化(biotransformation
2、)。肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。n生物转化的主要场所（二）生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应第二相反应：结合反应结合反应n生物转化反应的特点转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。
3、反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶RH + O2 + NADPH + H+ROH + NADP+ + H2O加单氧酶 产物：羟化物或环氧化物 举例： 苯胺对氨基苯酚意意义义：加加单单氧氧酶酶系系的的羟羟化化作作用用不不仅仅增增加加药药物物或或毒毒物物的的水水溶溶性性，有有利利于于排排泄泄，而而且且还还参参与与体体内内许许多多重要物质的羟化过程。重要物质的羟化过程。 维生素D3羟化成为具有生物学活
4、性的维生素1, 25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质 黄曲霉素黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物可环氧化物可与与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。肝癌发生的重要危险因素。多环芳烃的生物转化过程.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内。催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛
5、类。.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反应:醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸硝硝基基化化合合物物多多见见于于食食品品防防腐腐剂剂、工工业业试试剂剂等等。偶偶氮氮化化合合物物常常见见于于食食品品色色素素、化化妆妆品品、纺纺织织与与印刷工业等。有些可能是前致癌物。印刷工业等。有些可能是前致癌物。这这 些些 化化 合合 物物 分分 别别 在在 微微 粒粒 体体 硝硝 基基 还还 原原 酶酶(nitroreductase)和和偶偶氮氮还还原原酶酶
6、(azoreductase)的的催催化化下下，从从NADH或或NADPH接接受受氢氢，还还原原生生成相应的胺类。成相应的胺类。（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶肝肝细细胞胞的的胞胞液液与与内内质质网网中中含含有有多多种种水水解解酶酶类类，主主要要有有酯酯酶酶(esterases)、酰酰胺胺酶酶(amidase)和和糖糖苷苷酶酶(glucosidase)，分分别别水水解解酯酯键键、酰酰胺胺键键和和糖糖苷苷键键类类化化合合物物，以以减减低低或或消消除除其其生生物物活活性性。这这些些水水解解产产物物通通常常还还需需进进一一步步反反应应，以以利利排排出出体外。体外。 （三）酯酶、酰胺
7、酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶乙酰水杨酸的生物转化过程：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。 （四）结合反应是生物转化第二相反应n结合对象：n结合物：1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应n葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)2.硫酸结合也是常见的结合反应 n硫酸供体：硫酸供体：3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase)n举例：雌酮PAPS+PAP
8、雌酮硫酸酯n主要转化对象：芳香胺类3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式n催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应n结合对象：卤代、环氧化物n催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST).甲基化是代谢内源化合物的重要反应n甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)n结合对象：含羧基化合物6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化第二节胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝
9、胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁酸盐(含量最高)胆固醇胆色素多种酶类等n胆汁的主要有机成分：两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成分固体成分 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 粘蛋白粘蛋白 0.52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 胆汁
10、酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)n胆汁酸按结构分：游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛
11、磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。n胆汁酸按来源分：7-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸7-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型人体内约人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中其中以胆汁酸形式，以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷
12、脂协同作用，使胆固醇胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值常比值 101）。）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出四、胆汁酸的肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过
13、程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。n胆汁酸肠肝循环的概念:胆汁酸的肠肝循环过程在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool)存(约35克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。n胆汁酸肠肝循环的生理意义第三节血红素的生物合成Metabolism of Blood Cells is the Base of Blood Biological Functions一、红细胞的代谢特点红细胞是血液中最主要的细胞，它是在骨髓中由造血干细胞定向分化而成的红系细胞。在成熟过程中，红细胞发生一系列形态和代谢的改变。红细胞成熟过程中
14、的代谢变化注：“+”，“-”分别表示该途径有或无；*晚幼红细胞为“-”。代谢能力有核红细胞网织红细胞成熟红细胞成熟红细胞 DNA 合 成 RNA 合 成 蛋白质 合 成 血红素合成 脂类合成 三羧缩酸循环 氧化磷酸化 糖酵解磷酸戊糖途径（一）糖代谢v血循环中的红细胞每天大约从血浆摄取30g葡萄糖，其中90%95%经糖酵解通路和2,3-二磷酸甘油酸旁路进行代谢，5%10%通过磷酸戊糖途径进行代谢。 2. 红细胞内糖代谢的生理意义（1）ATP的功能 v维持红细胞膜上钠泵（Na+-K+-ATPase）的正常运转；v维持红细胞膜上钙泵(Ca2+-ATPase)的正常运转；v维持红细胞膜上脂质与血浆脂蛋
15、白中的脂质进行交换；v少量ATP用于谷胱甘肽、NAD+的生物合成；vATP用于葡萄糖的活化，启动糖酵解过程。对抗氧化剂，保护细胞膜蛋白、血红蛋白和酶蛋白的巯基等不被氧化，从而维持红细胞的正常功能。红细胞中的NADPH能维持细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的含量，使红细胞免遭外源性和内源性氧化剂的损害。 （2）NADH和NADPH的功能（三）血红素的合成与调节珠蛋白，血红素(heme)n血红蛋白的组成:血红素不但是Hb的辅基，也是肌红蛋白、细胞色素、过氧化物的辅基。1. 血红素的生物合成n合成的组织和亚细胞定位： 参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。n合成原料：甘氨酸、
16、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞浆内进行。 n合成部位：n血红素合成过程： -氨基-酮戊酸(-aminolevulinic acid, ALA)的合成：+HSCoA + CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛）胆色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：ALA脱水酶2H2Ov在ALA脱水酶(ALA dehydrase)催化下，二分子 ALA 脱水缩合生成一分子PBG。 尿卟啉原与粪卟啉原的生成：4x 胆色素原线状四吡咯尿卟啉原粪卟啉原尿卟啉原同合酶尿卟啉原同合酶尿卟啉原脱羧酶v反应部位：胞液v反应生成的粪卟啉原再进入线粒体。 血红素的生成：v反应部
17、位：线粒体粪卟啉原原卟啉原原卟啉血红素粪卟啉原氧化脱羧酶亚铁螯合酶原卟啉原氧化酶 血红素的生成：v反应部位：线粒体粪卟啉原原卟啉原原卟啉血红素粪卟啉原氧化脱羧酶亚铁螯合酶原卟啉原氧化酶 合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成； 合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质； 合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。n血红素合成的特点：v是血红素合成的限速酶；v受血红素反馈抑制；v高铁血红素强烈抑制；v某些固醇类激素可诱导其生成。n血红素合成的调节： ALA合酶：v血红素合成后与珠蛋白结合成 血红蛋白。v 珠蛋白的合成同一般蛋白质的合成，其合成受血红素调控。2.
18、血红蛋白的合成：第四节胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice胆胆色色素素(bile pigment)是是体体内内铁铁卟卟啉啉类类化化合合物物的的主主要要分分解解代代谢谢产产物物，包包括括胆胆绿绿素素(biliverdin)、 胆胆 红红 素素 (bilirubin)、 胆胆 素素 原原(bilinogen) 和胆素和胆素(bilin)等。等。胆胆红红素素处处于于胆胆色色素素代代谢谢的的中中心心，是是人人体胆汁中的主要色素。体胆汁中的主要色素。n胆红素空间结构示意图胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质, 易自由透过细胞膜进入血液。体内的铁
19、卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素主要源于血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏(二)胆红素的生成过程:二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输n运输形式：胆红素-清蛋白复合体n竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kern
20、icterus)。 四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆胆红红素素可可以以自自由由双双向向通通透透肝肝血血窦窦肝肝细细胞胞膜膜表面进入肝细胞表面进入肝细胞；胆胆红红素素在在胞胞浆浆与与配配体体蛋蛋白白(蛋蛋白白或或蛋蛋白白)结结合合，胆胆红红素素-Y蛋蛋白白或或胆胆红红素素-Z蛋蛋白白形形式式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素 n部位：滑面内网质n反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸, UDPGA) n催化酶：葡糖醛酸基转移酶n产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，
21、另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。n意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素 + UDP -葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶n葡糖醛酸胆红素的生成:n胆红素葡糖醛酸二酯的结构:两种胆红素理化性质的比较理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结
22、合水溶性水溶性小小脂溶性脂溶性大大透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性结合胆红素胆素原肠 菌葡糖醛酸还原胆素氧化n 胆素原生成过程：游离胆红素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素胆素原与胆素的生成反应（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。n胆素原的肠肝循环的概念：胆素原肠
23、肝循环的过程五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分 体体内内胆胆红红素素生生成成过过多多，或或肝肝细细胞胞对对胆胆红红素素的的摄摄取取、转转化化及及排排泄泄能能力力下下降降等等因因素素均均可可引引起起血血浆浆胆胆红红素素含含量量增增多多，称称为为高高胆胆红红素素血血症症
24、(hyperbilirubinemia)。胆胆红红素素为为橙橙黄黄色色物物质质，过过量量的的胆胆红红素素可可扩扩散散进进入入组组织织造造成成组组织织黄黄染染，这这一一体体征征称称为为黄黄疸疸(jaundice)。当当血血浆浆胆胆红红素素浓浓度度超超过过34.2mol/L(2mg/dl)时时，肉肉眼眼可可见见皮皮肤肤、粘粘膜膜及及巩巩膜膜等等组组织织黄黄染染，临临床床上上称称为为显性黄疸显性黄疸。若若血血浆浆胆胆红红素素升升高高不不明明显显，在在12mg/dl之之间间时时，肉肉眼眼观观察察不不到到皮皮肤肤与与巩巩膜膜等等黄黄染染现现象象，称称为为隐隐性性黄疸黄疸(jaundice occult)
25、。 临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：将黄疸分为三类：1.溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)2. 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)3.阻塞性黄疸(obstructive jaundice)1溶血性黄疸溶溶血血性性黄黄疸疸(hemolytic jaundice)，又又称称为为肝肝前性黄疸前性黄疸(prehepatic jaundice)。属于高未结合型胆红素血症。属于高未结合型胆红素血症。此此类类黄黄疸疸是是由由于于红红细细胞胞的的大大量量破破坏坏，在在单单核核-吞吞噬噬细细胞胞系系统统产产
26、生生胆胆红红素素过过多多，超超过过了了肝肝细细胞胞摄摄取取、转转化化和和排排泄泄胆胆红红素素的的能能力力，造造成成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。 2肝细胞性黄疸肝肝细细胞胞性性黄黄疸疸 (hepatocellular jaundice) 又又称称为肝原性黄疸为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。由由于于肝肝细细胞胞功功能能受受损损，造造成成其其摄摄取取、转转化化和和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。 3阻塞性黄疸 阻阻塞塞性性黄黄疸疸(obstructive jaundice)，又又称称为为肝后性黄疸肝后性黄疸
27、(posthepatic jaundice)。此此类类黄黄疸疸是是由由于于各各种种原原因因引引起起的的胆胆管管系系统统阻阻塞，胆汁排泄障碍所致。塞，胆汁排泄障碍所致。 各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素浓度浓度1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl结合胆红素结合胆红素极少极少未结合胆红素未结合胆红素00.7mg/dl尿三胆尿三胆 尿胆红素尿胆红素尿胆素原尿胆素原少量少量不一定不一定尿胆素尿胆素少量少量不一定不一定粪胆素原粪胆素原40280mg/24h或正常或正常或或粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时完全阻塞时白陶土色白陶土色各型黄疸的比较
