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1、第八章第八章 染色体病和遗染色体病和遗传性代谢病传性代谢病第一节第一节 概述概述 遗传性疾病是由于遗传物质结构或遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。功能改变所导致的疾病。遗传病的分类遗传病的分类 根据遗传物质的结构和功能改变的不同，根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为五类：可将遗传病分为五类：1 1染色体病染色体病 染色体数目或结构异常，造成许染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病。多基因物质的得失而引起的疾病。2. 2. 单基因遗传病单基因遗传病 种类极多，在一对基因中只种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基要有一个致
2、病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需因，一对基因需2 2个基因同时存在病变时才能个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因。表现性状称隐性基因。 单单基因遗传病可进一步分为以下基因遗传病可进一步分为以下5 5类遗传方式：类遗传方式：常染色体显性遗传常染色体显性遗传 父母一方有病，子女有父母一方有病，子女有5050风险风险率；父母双方有病，子女有率；父母双方有病，子女有7575风险率；男女发病机风险率；男女发病机会均等。会均等。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 家系特点：父母只带家系特点：父母只带1 1个致病隐性个致病隐性基因，患者为纯合子，同胞中基因，患者为纯合子，同胞中25%25%发
3、病，发病，25%25%正常，正常，50%50%为携带者。近亲婚配发病率增高。为携带者。近亲婚配发病率增高。XX连锁隐性遗传连锁隐性遗传 家系特点：男性患者与正常女性婚配，家系特点：男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性性婚配，男性50%50%是患者，女性是患者，女性50%50%为携带者。为携带者。 XX连锁显性遗传连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之一是患者，男家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，所生子女，50
4、%50%为患者。女性患者病情较轻。为患者。女性患者病情较轻。YY连锁遗传连锁遗传 Y Y连锁遗传致病基因位于连锁遗传致病基因位于Y Y染色体上。染色体上。3. 3. 多基因遗传病多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用，基疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如的性状。例如2 2型糖尿病、高血压等。型糖尿病、高血压等。4. 4. 线粒体病线粒体病 按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。5. 5. 基因组印记基因组印记 基
5、因根据来源亲代的不同而有不同基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。自父源或母源则有不同的表现形式。遗传性疾病的诊断和预防遗传性疾病的诊断和预防遗传性疾病的诊断：遗传性疾病的诊断：1 1病史病史2 2母亲妊娠史，孕期用药史及病史母亲妊娠史，孕期用药史及病史3 3家族史家族史4 4体格检查体格检查5 5实验室检查实验室检查 染色体核型分析、生物化染色体核型分析、生物化学检查、基因诊断学检查、基因诊断遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防一级预防一级预防防止出生缺陷发生防止出生缺陷发生 以婚前检查以
6、及孕期保健为中心，包括合以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。咨询。 二级预防二级预防减少出生缺陷儿出生减少出生缺陷儿出生对对一一级级预预防防的的补补充充，对对孕孕早早期期疑疑有有接接触触不不良良因因素素的的妇妇女女，进进行行必必要要的的产产前前诊诊断断检检查查，一一旦旦确确诊诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。产产前
7、前筛筛查查、产产前前诊诊断断：方方法法有有早早期期绒绒毛毛活活检检、羊羊膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。 三级预防三级预防出生缺陷的治疗出生缺陷的治疗l新生儿群体疾病普查。新生儿群体疾病普查。l疑疑有有先先天天性性疾疾病病的的，出出生生后后即即尽尽可可能能利利用用血血生生化化检检查查或或染染色色体体分分析析，作作出出遗遗传传病病的的早早期期诊断，及时的内科、外科治疗。诊断，及时的内科、外科治疗。第二节第二节 染色体病染色体病由各种原因引起的染色体的数目或由各种原因引起的染色体的数目或/ /和结构和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力异常的疾病，常造成机体
8、多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍临床特征临床特征常染色体病共同的特征为常染色体病共同的特征为: :生长发育迟缓；生长发育迟缓；智能发育落后；智能发育落后；多发性先天畸形多发性先天畸形: :内脏畸形、骨胳畸形、特内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变殊面容、皮肤纹理改变染色体畸变类型及特点：染色体畸变类型及特点：染色体数目异常染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体病、三体病、多体病导致单体病、三体病、多体病染色体结构异常染色体结构异常 缺失、重复、易位缺失、重复、易位 环状、等臂染色体环状、等臂染色体常
9、见的染色体疾病常见的染色体疾病常染色体病常染色体病1-221-22号染色体畸变号染色体畸变常见常见21-21-三体、三体、18-18-三体、三体、13-13-三体三体性染色体病性染色体病占染色体病总数的占染色体病总数的1/31/3X X和和Y Y染色体的缺如或增多染色体的缺如或增多TurnerTurner综合征，综合征，KlinefelterKlinefelter综合征等综合征等染色体核型分析的指征染色体核型分析的指征在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查行染色体核型分析检查: :怀疑患有染色体病者；怀疑患有染色体病者；有多种先天性畸形
10、；有多种先天性畸形；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；性发育异常或不全；性发育异常或不全；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 2121三体综合征三体综合征( (先天愚型先天愚型) ) Trisomy 21 Syndrome (Downs Syndrome)21-21-三体综合征发生率三体综合征发生率 第第2121号染色体增加了一条，成三条号染色体增加了一条，成三条 新生儿发生率为新生儿发生率为1:6001:6001:10001:1000 我国每年增加患者约我国每年增加患者约20,0002
11、0,000例例 21- 21-三体综合征的原因三体综合征的原因 环境因素影响配子的减数分裂环境因素影响配子的减数分裂 ( (放射线、病毒感染、化学因素放射线、病毒感染、化学因素) ) 高龄产妇高龄产妇 遗传因素；如染色体易位遗传因素；如染色体易位21-21-三体综合征的临床特征三体综合征的临床特征 特殊面容及体征特殊面容及体征 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛 体格发育延迟体格发育延迟 矮小、骨龄落后矮小、骨龄落后 智能发育障碍智能发育障碍 伴发其他畸形，如先心伴发其他畸形，如先心、甲低甲低、白白血病血病
12、细胞遗传学诊断细胞遗传学诊断根据核型分析分为根据核型分析分为3 3型型标准型：标准型：4747，XX(XY) XX(XY) 21 21 占占9595 减数分裂使染色体不分离所致减数分裂使染色体不分离所致易位型：多为罗伯逊易位易位型：多为罗伯逊易位嵌合体型：嵌合体型： 正常与正常与2121三体细胞株混合，占三体细胞株混合，占2%2%4%4%标准型：标准型： 47 47，XYXY，21212121三体综合征荧光原位杂交三体综合征荧光原位杂交 (FISH) (FISH)结果结果遗传咨询遗传咨询对象：对象： 母亲年龄在母亲年龄在3535岁以上岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎已生育过先天愚型患儿或
13、畸形死胎 有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇经常接触放射线或化学物质的孕妇预防预防 检出染色体平衡易位携带者检出染色体平衡易位携带者 避免近亲婚配避免近亲婚配 避免不良的环境因素避免不良的环境因素 孕早期预防感染孕早期预防感染 产前诊断产前诊断产前诊断和筛查产前诊断和筛查对象：年龄对象：年龄3535岁孕妇、高危胎儿岁孕妇、高危胎儿方法：方法： 1. 1. 传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析析 2. 2. 母体血清生化检测：母体血清生化检测： AFP
14、/free AFP/free hCG/E3 hCG/E3治疗治疗 尚无有效的治疗方法尚无有效的治疗方法 预防感染预防感染 加强教育加强教育 伴发畸形者，手术矫正伴发畸形者，手术矫正第三节第三节 遗传性代谢病遗传性代谢病 概述概述概述概述遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类谢产物在体内大量蓄积，引起一
15、系列临床表现的一大类疾病。疾病。遗传性代谢病种类繁多，常见有遗传性代谢病种类繁多，常见有400400500500种，单一病种种，单一病种患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代谢、酶活性或者进行基因诊断谢、酶活性或者进行基因诊断 苯丙酮尿症苯丙酮尿症PhenylketonuriaPhenylketonuria概念概念发病率：我国为发病率：我国为1/11 0001/11 000，北方高于南方，北方高于南方遗传病：常染色体隐性遗传性疾病遗传病：常染色体隐性遗传性疾病病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷危害：严重的智能发育障碍危害：
16、严重的智能发育障碍可治疾病：需早诊断，早治疗可治疾病：需早诊断，早治疗苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(1)(1)19341934年年挪挪威威医医师师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检检查查智智力力障障碍碍小小儿儿, ,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。19381938年年FollingFolling发发现现这这类类病病人人血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度度升升高。高。19471947年年JervisJervis发发现现正正常常人人肝肝脏脏组组织织的的上上清清液液能能将将苯苯丙丙氨氨酸酸转转变变为为酪酪氨氨酸酸， 苯苯丙丙酮酮尿尿症症病
17、病人人肝肝组组织不能。织不能。苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(2)(2)19531953年年德德国国医医师师BickelBickel首首先先报报道道用用低低苯苯丙丙氨氨酸酸奶方治疗苯丙酮尿症获得成功奶方治疗苯丙酮尿症获得成功19631963年年美美国国GuthrieGuthrie医医师师首首创创细细菌菌抑抑制制法法进进行行新生儿筛查新生儿筛查19761976年年LeemingLeeming发发现现第第一一例例生生物物蝶蝶呤呤合合成成酶酶（6-6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶丙酮酰四氢蝶呤合成酶PTPSPTPS）缺乏）缺乏19831983年年美美国国WooWoo克克隆隆了了苯苯丙丙酮酮尿尿症症的的致致
18、病病基基因因苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶，为为基基因因诊诊断断和和产产前前诊诊断断开开辟辟了道路。了道路。苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 对羟苯丙酮酸对羟苯丙酮酸 多巴多巴 甲状腺素甲状腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯乳酸苯乳酸 对羟苯乙酸对羟苯乙酸 正羟苯乙酸正羟苯乙酸 对羟苯乳酸对羟苯乳酸 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 尿黑酸尿黑酸 肾上腺素肾上腺素遗传方式遗传方式常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯丙氨酸羟化酶基因位于第1212 号染色体长臂号染色体长臂2
19、2区区2-4 2-4 带带患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者子代发病的概率子代发病的概率2525临床分类临床分类经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症暂时性高苯丙氨酸血症暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏典型的苯丙酮尿症的临床特点典型的苯丙酮尿症的临床特点毛发、皮肤颜色浅淡毛发、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉临床类型临床类型经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的性的0 04%4%具有经典型苯
20、丙酮尿症的临床表现具有经典型苯丙酮尿症的临床表现尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH（二硝基苯肼）试验强阳性（二硝基苯肼）试验强阳性血苯丙氨酸浓度血苯丙氨酸浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl) 暂时型苯丙酮尿症暂时型苯丙酮尿症 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后生后3 3个月后可出现轻度丙酮尿症的症状个月后可出现轻度丙酮尿症的症状 血苯丙氨酸浓度在血苯丙氨酸浓度在2 2岁后下降至正常岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。生长及智能发育可正常。四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤
21、（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基氨酸羟化酶的辅基BH4BH4缺乏症是一种特殊类型的苯丙酮尿症，又称缺乏症是一种特殊类型的苯丙酮尿症，又称恶性苯丙酮尿症恶性苯丙酮尿症. .常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传BH4BH4缺乏症临床类似苯丙酮尿症，易误诊缺乏症临床类似苯丙酮尿症，易误诊 预后比苯丙酮尿症差，需特殊治疗预后比苯丙酮尿症差，需特殊治疗苯丙酮尿症苯丙酮尿症的实验室诊断的实验室诊断尿三氯化铁（尿三氯化铁（FeClFeCl3 3）试验）试验2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(DNPH)(DNPH)试验试验血苯丙氨酸测定血苯丙氨酸测定尿蝶呤谱分析尿蝶
22、呤谱分析头颅影像学诊断头颅影像学诊断苯丙酮尿症患儿头颅苯丙酮尿症患儿头颅CTCT或或MRIMRI可无异常发现。可无异常发现。MRIMRI对脑白质各种病变显示明显优于对脑白质各种病变显示明显优于CTCTMRIMRI的的T1T1加权图像上可显示脑室三角区加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区周围脑组织条形或斑片状高信号区常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部 脑电图脑电图 约约8080病病儿儿有有脑脑电电图图异异常常，表表现现为为高高峰峰节节律律紊乱、灶性棘波等。紊乱、灶性棘波等。智力测定智力测定 评估智能发育程度。评估智能发育程度。治疗治
23、疗 治疗原则治疗原则低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小，预后越好，开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织损害无明显改善苯苯丙丙氨氨酸酸是是一一种种必必需需氨氨基基酸酸，应应保保持持血血苯苯丙丙氨酸浓度在氨酸浓度在120120至至360mol/L360mol/L治疗方法治疗方法一经诊断，停止哺乳一经诊断，停止哺乳给给予予低低苯苯丙丙氨氨酸酸奶奶方方治治疗疗, ,控控制制血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度度待待血血浓浓度度降降至至理理想想浓浓度度时时，逐逐渐渐少少量量添添加加天天然饮食，首
24、选母乳然饮食，首选母乳进食后进食后2 2小时采血小时采血每每次次添添加加天天然然饮饮食食或或更更换换食食谱谱后后3 3天天, ,复复查查血血苯丙氨酸苯丙氨酸国产低国产低( (无无) )苯丙氨酸奶方苯丙氨酸奶方( (华夏华夏2 2号号)100)100克干粉成份表克干粉成份表-成份成份 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋白质蛋白水解去蛋白水解去PHE PHE 各种氨基酸组合各种氨基酸组合 15.0 15.0克克 15.0 15.0克克 脂肪脂肪 8.0 8.0克克8.08.0克克碳水化合物碳水化合物 68.0 68.0克克68.068.0克克维生素维生素 A1,B
25、1,B2,B6,B12,C,D,E,K, A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸烟酸, , 叶酸叶酸, , 胆酸胆酸, ,泛酸泛酸. .常量元素常量元素 钾钾, ,钠钠, ,钙钙, ,镁镁, ,磷磷, ,氯氯; ;微量元素微量元素 铁铁, ,锌锌, ,铜铜, ,锰锰, ,碘碘苯丙氨酸苯丙氨酸 100 100毫克毫克 无无-BH4BH4缺乏症治疗方案缺乏症治疗方案降低血苯丙氨酸浓度降低血苯丙氨酸浓度 辅酶皿氢生物蝶呤（辅酶皿氢生物蝶呤（BH4BH4BH4BH4）片）片）片）片1 1 1 15mg/(kgd)5mg/(kgd)5mg/(kgd)5mg/(kgd)改善神经系统症状改善神
26、经系统症状 L-DOPA 5L-DOPA 5L-DOPA 5L-DOPA 515mg/(kgd)15mg/(kgd)15mg/(kgd)15mg/(kgd) 5- 5- 5- 5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺 5 5 5 510mg/(kgd)10mg/(kgd)10mg/(kgd)10mg/(kgd)监测血苯丙氨酸浓度、体格、智能发育及症监测血苯丙氨酸浓度、体格、智能发育及症监测血苯丙氨酸浓度、体格、智能发育及症监测血苯丙氨酸浓度、体格、智能发育及症状状状状一般不需饮食治疗。一般不需饮食治疗。一般不需饮食治疗。一般不需饮食治疗。 苯丙酮尿症的产前诊断步骤苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后智能落后
27、 诊断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 其它病因其它病因 经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症 辅酶四氢生物蝶呤缺乏辅酶四氢生物蝶呤缺乏 遗传咨询遗传咨询 家系家系DNADNA分析分析, , 寻找基因突变寻找基因突变, , 联锁分析（微卫星）联锁分析（微卫星） 怀孕怀孕, , 绒毛膜或羊水细胞绒毛膜或羊水细胞DNADNA分析分析 结果分析与咨询结果分析与咨询 防病于未然防病于未然古人云：圣人不治已病治未病古人云：圣人不治已病治未病西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。医院。 新生儿筛查新生儿筛查对对一一些些危危害害严严重重的的先先天天性性、遗遗传传性性代代谢谢病病，在在新新生生儿儿早早期期临临床床症症状状未未表表现现之之前前，进进行行筛筛查查，并并及及时时治治疗疗，以以避避免免产产生生小小儿儿智智能能不不可可逆逆损损害害和疾病性伤残的系统服务。和疾病性伤残的系统服务。
