红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症诊治新进展

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1、红细胞葡萄糖红细胞葡萄糖6-6-磷酸脱氢磷酸脱氢酶缺乏症的诊治酶缺乏症的诊治进展进展20132013红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）缺乏症是一种红细胞酶缺陷病据统计全球约有2-4亿人有G-6-PD 缺陷。我国华南及西南各省等地为高发区。广州地区根据11437 例新生儿G-6-P缺乏筛查，男性G-6-PD 缺乏检出率为5.41。 本病属伴性连锁不完全性遗传病。男性半合子和女性纯合子均表现为G-6-PD显著缺乏。女性杂合子发病与否，取决于其G-6-PD缺乏的细胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上有不同的表现度，故称不完

2、全显性。男性G-6-PD 缺陷症仅存在活性显著缺陷的半合子。杂合子的女性表现度范围很广，许多表现为G-6-PD 活性接近正常或正常。一、病因研究进展 G6PD缺陷是由于调控G-6-PD的基因突变所致。其基因定位于X染色体长臂2区8带（Xq28），全长18.5kb，含13个外显子，12 个内含子，G6PD 的蛋白质一级结构由 531 个氨基酸组成。目前有 370 种以上的 G6PD 变异型和 78 种基因突变型，突变类型多为点突变，单个氨基酸替换。一种基因突变可产生不同的酶变异型，因此 G6PD 缺陷具有遗传异质性和临床表现的多态性。 根据溶血类型可分为 3 类：急性间歇性溶血性贫血 最常见，某

3、些突变株呈现地方性。其突变位点分散在整个 G6PD 基因中。慢性溶血性贫血 较少见，其突变位点集中在 G6PD 基因的 NADP ，结合区严重影响酶活性和功能。无明显溶血 其突变位点分散在整个 G6PD 基因。 二、发病机制G6PD 是红细胞糖代谢戊糖磷酸途径中的一种重要酶类，功能是生成潜在抗氧化剂 NADPH（还原型辅酶II），后者为维持 GSH（还原型谷光甘肽） 还原状态所必需。 G6PD 缺乏的溶血机制较为复杂，随着研究的不断深入，新的发现逐渐修正对原发疾病的认识。G6PD 缺乏 NADP（辅酶II） 不能转变成 NADPH GSH 及过氧化氢酶( C A T )不足 导致红细胞膜的过氧

4、化损伤、同时血红蛋白氧化损伤 高铁血红素生成、高铁血红蛋白增加 红细胞内不可溶性变性珠蛋白小体（ Hein z小体）增多 红细胞膜变硬 通过脾脏破坏 溶血。上述变化使红细胞膜通透性增高，红细胞变形性降低，并诱发膜带 3 蛋白酪氨酸磷酸化，形成衰老抗原，为自身抗体所识别，最终易被单核-巨噬细胞所吞噬。由于 G6PD 缺乏红细胞本身对氧化性损伤的抵御潜力，故在任何氧化性刺激下均可造成溶血。 G6PD 缺乏新生儿的溶血机制：1、G6PD 缺乏使红细胞受过氧化损伤2、新生儿红细胞具有氧化易感性1）新生儿红细胞寿命缩短。2）新生儿红细胞耗氧量大，平均红细胞血红蛋白量高，易自动氧化，产生过多的过氧化氢。3

5、）新生儿的CAT、GSH过氧化物酶(GSH-Px)活性较低，维生素E相对缺乏，使其对过氧化氢的解毒能力明显减弱.4）新生儿红细胞丙二醛( M DA)含量明显增高，易于氧化。蛋白质、热量摄入不足及铁、铜、硒等元素缺乏均可使氧化易感性增加。 3、感染感染是一种氧化性刺激，感染时中性粒细胞及巨噬细胞产生活性氧，可释放出蛋白酶而影响红细胞膜。另外，红细胞表面有C3b 受体，使微生物及抗体在红细胞表面形成免疫复合物，吸引更多的中性粒细胞趋向红细胞周围，释放活性氧破坏红细胞而溶血。 G6PD 缺乏新生儿的溶血机制： 蚕豆病发病机制蚕豆富含蚕豆苷和伴蚕豆苷，在-糖苷酶作用下分别生成蚕豆嘧啶和异脲脒，两者均具

6、有氧化剂性质，可造成红细胞膜的脂质过氧化损伤而致溶血。但也可能有其他因素参与蚕豆病的发病，例如与遗传有关的对蚕豆的“易感性”，或者机体对蚕豆“毒物”的代谢异常。 三、临床表现急性血管内溶血：黄疸、贫血、血红蛋白尿。急性血管内溶血：黄疸、贫血、血红蛋白尿。新生儿新生儿G6PD 缺乏缺乏 1、感染、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化剂药物、感染、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化剂药物等均等均 可诱发有可诱发有G-6-PD缺乏的新生儿出现溶血；缺乏的新生儿出现溶血； 2、生后、生后48小时内出现黄疽，且进展迅速，小时内出现黄疽，且进展迅速，4-7天达高峰；天达高峰； 3、肝脾仅轻度肿大或不肿大；、肝脾

7、仅轻度肿大或不肿大； 4、贫血可有可无，其轻重程度与黄疸不平行；、贫血可有可无，其轻重程度与黄疸不平行； 5、严重者病情迅速恶化，可出现嗜睡、拒乳、尖叫、严重者病情迅速恶化，可出现嗜睡、拒乳、尖叫、抽抽 搐等核黄疸症状，甚至死亡。搐等核黄疸症状，甚至死亡。四、实验室检测（一）实验室检查进展 G6PD缺乏的筛选试验有高铁血红蛋白还原试验、荧光斑点试验及变性珠蛋白小体(Heinz) 试验等，有一定的临床价值。但确诊应行红细胞 G6PD 活性定量测定，一般通过快速荧光检测或定量分光光度计分析来进行，常见的 3 种方法其正常值如下： WHO推荐的Zinkham 法(12.10 2.09) U/ g(3

8、7 )。国际血液标准化委员会( ICSH) 推荐的Glock与 M clean 法(8.3 41.59) U/ g(37 )。 四唑氮蓝(NBT) 试验定量法 13.1 30.0 NBT单位。 （二）红细胞G-6-PD缺乏的筛查试验 1、荧光斑点法、荧光斑点法 轻度轻度G-6-PD缺乏患者红细胞在缺乏患者红细胞在10-30分钟出现荧分钟出现荧光，显著缺乏者光，显著缺乏者30分钟仍不出现荧光。分钟仍不出现荧光。 此方法可在常温下进行，标本可存放后复检，此方法可在常温下进行，标本可存放后复检，适用于筛查。目前国内适用于筛查。目前国内G-6-PD 缺乏的新生儿筛查缺乏的新生儿筛查是与是与CH 及及P

9、KU 筛查项目一起进行，标本用同一张筛查项目一起进行，标本用同一张血滤纸片。血滤纸片。 荧光斑点试验的敏感性和特异性均较高，对男荧光斑点试验的敏感性和特异性均较高，对男性半合子及女性纯合子的检出率高达性半合子及女性纯合子的检出率高达100。2、高铁血红蛋白还原试验、高铁血红蛋白还原试验 正常还原率正常还原率0.75；轻型者为；轻型者为0.74-0.31；显著缺；显著缺乏者乏者220mol/L。3、新生儿期出现急性溶血表现者（黄疸、贫血、新生儿期出现急性溶血表现者（黄疸、贫血、血红蛋白尿）。血红蛋白尿）。4、G-6-PD活性降低活性降低。 （二）蚕豆病1、可发生在任何年龄，、可发生在任何年龄，9

10、岁以下儿童多见。岁以下儿童多见。2、家族史或过去史、家族史或过去史3、大多发生在蚕豆成熟季节，但蚕豆病的发病尚与其他、大多发生在蚕豆成熟季节，但蚕豆病的发病尚与其他原因有关，故也可发生在其他时间。原因有关，故也可发生在其他时间。4、发病轻重与进食蚕豆量无关、发病轻重与进食蚕豆量无关5、进食蚕豆及蚕豆制品后数小时或数天后（、进食蚕豆及蚕豆制品后数小时或数天后（1-2天）发生天）发生急性溶血，潜伏期越短，症状越重。急性溶血，潜伏期越短，症状越重。6、急性血管内溶血：黄疸、贫血、血红蛋白尿。表现为、急性血管内溶血：黄疸、贫血、血红蛋白尿。表现为畏寒、发热、恶心、呕吐、腹痛、腰痛、酱油色或茶色及畏寒、

11、发热、恶心、呕吐、腹痛、腰痛、酱油色或茶色及血尿、贫血、黄疸、神志不清、休克、肾功衰等。血尿、贫血、黄疸、神志不清、休克、肾功衰等。6、血常规：红细胞数和血红蛋白下降、周围血中可见有、血常规：红细胞数和血红蛋白下降、周围血中可见有核红细胞及破碎红细胞，网织红细胞增加等。核红细胞及破碎红细胞，网织红细胞增加等。7、G-6-PD活性降低、活性降低、Heinz小体阳性、高铁血红蛋白还原小体阳性、高铁血红蛋白还原试验试验 阳性等。阳性等。药物禁忌退热止痛药退热止痛药 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 乙酰苯肼乙酰苯肼 非那西丁非那西丁 安替匹林安替匹林 匹拉匹拉米洞米洞抗疟药抗疟药 伯氨喹啉伯氨喹啉 扑疟喹扑疟喹

12、 阿的平阿的平 奎宁奎宁磺胺类磺胺类 氯本磺胺氯本磺胺 N-醋酰磺胺醋酰磺胺 磺胺乙酰磺胺乙酰 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 磺胺异恶磺胺异恶唑唑 磺胺吡啶磺胺吡啶呋喃类呋喃类 呋喃呾啶呋喃呾啶 呋喃唑酮呋喃唑酮 呋喃西林呋喃西林其其 他他 二硫基丙醇二硫基丙醇 亚甲蓝亚甲蓝 萘（樟脑丸）萘（樟脑丸） 水溶性维生素水溶性维生素K 氯霉素氯霉素 苯肼苯肼 羧苯磺胺羧苯磺胺 丙磺丙磺舒舒 奎尼丁奎尼丁 氯喹氯喹 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 维生素维生素C (大剂量大剂量) 蚕豆蚕豆 痢特灵痢特灵 熊胆熊胆 川连川连 六、治疗与预防方法研究的进展 蚕豆病1、本病无特殊疗法，对症治疗。、本病无特殊疗法，对症治疗

13、。2、应避免使用可能引起溶血的药物及化学品，避、应避免使用可能引起溶血的药物及化学品，避免食用蚕豆。免食用蚕豆。3、如由药物诱发者，立即停用可疑药物。积极控、如由药物诱发者，立即停用可疑药物。积极控制感染。制感染。4、急性溶血的处理：碱化尿液，防止发生急性肾、急性溶血的处理：碱化尿液，防止发生急性肾功能衰竭。功能衰竭。5、严重贫血时可适当输血，避免输亲属血。由于、严重贫血时可适当输血，避免输亲属血。由于溶血多为自限性，输血溶血多为自限性，输血 12 次即可。对慢性溶次即可。对慢性溶血患者应补充叶酸。血患者应补充叶酸。 新生儿新生儿G-6-PD缺乏症缺乏症1、高胆红素血症时应及早合理处理，必要时

14、采取、高胆红素血症时应及早合理处理，必要时采取换血疗法，以防发生胆红素脑病。换血疗法，以防发生胆红素脑病。2、蓝光疗法？可能继发红细胞、蓝光疗法？可能继发红细胞 GSH缺乏而加重缺乏而加重 G6PD 缺乏者的溶血。缺乏者的溶血。 1）光疗引起核黄素分解，进而引起）光疗引起核黄素分解，进而引起NADPH脱脱氧酶生成减少，导致氧酶生成减少，导致G-6PD及及GSH活性进一步减低活性进一步减低加重溶血。加重溶血。 2）蓝光照射激活了氧自由基的生成，使红细）蓝光照射激活了氧自由基的生成，使红细胞受损，或红细胞膜发生光敏感损伤等。也可能胞受损，或红细胞膜发生光敏感损伤等。也可能是由于这些患儿细胞抗氧化能

15、力差，对蓝光刺激是由于这些患儿细胞抗氧化能力差，对蓝光刺激更敏感。更敏感。 新生儿G-6-PD缺乏症胆红素有预防脂质过氧化的作用，胆红素升高在胆红素有预防脂质过氧化的作用，胆红素升高在一定程度上可能对机体有保护作用。光疗在降低一定程度上可能对机体有保护作用。光疗在降低胆红素水平的同时，也削弱了胆红素对机体的保胆红素水平的同时，也削弱了胆红素对机体的保护作用，从而可能加重护作用，从而可能加重G-6PD缺陷患儿的溶血。因缺陷患儿的溶血。因此光疗可能会加重此光疗可能会加重G-6PD缺陷患儿溶血的风险，对缺陷患儿溶血的风险，对这类患儿应从严掌握光疗指征，特别是对这类患儿应从严掌握光疗指征，特别是对G-

16、6PD重重度缺陷患儿。度缺陷患儿。光疗期间适当补充维生素光疗期间适当补充维生素B、维生素、维生素E等抗氧化剂，等抗氧化剂，可能有助于保护可能有助于保护G-6PD缺陷患儿红细胞膜并降低溶缺陷患儿红细胞膜并降低溶血风险。光疗开始血风险。光疗开始0、24、48 h肌肉注射肌肉注射VitE50mg及光疗开始每日予口服及光疗开始每日予口服VitB2 5mg tid。 3、G-6-PD 缺乏症多发地区，应对入院新生缺乏症多发地区，应对入院新生儿黄疸者常规做儿黄疸者常规做 G-6-PD 活性测定，有条件活性测定，有条件的地区可进行新生儿脐血筛查，早期诊断，的地区可进行新生儿脐血筛查，早期诊断，早期干预，有效降低溶血程度和避免核黄早期干预，有效降低溶血程度和避免核黄疸发生。疸发生。 新生儿G-6-PD缺乏症七、目前存在问题和研究热点 G-6-PD 缺乏症新生儿病例常产生高胆红素血症，缺乏症新生儿病例常产生高胆红素血症，且易引起核黄疸而危及生命。但蓝光疗法可能继且易引起核黄疸而危及生命。但蓝光疗法可能继发红细胞发红细胞 GSH 缺乏而加重缺乏而加重 G6PD 缺乏者的溶血。缺乏者的溶血。很多临床医生仍对确诊为很多临床医生仍对确诊为 G-6-PD 缺乏症的患儿积缺乏症的患儿积极给予蓝光照射，应予与注意。极给予蓝光照射，应予与注意。