RASS与高血压复旦大学附属中山医院课件

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1、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂在高血压治疗中的优势复旦大学附属中山医院心血管病研究所心内科 李清作者简介李清副主任医师。目前担任心内科的教学秘书。负责中山医院的“高脂血症和动脉粥样硬化”门诊。参与多种抗高血压新药和降脂新药的国内或国际大规模的多中心临床研究。参与编写了陈灏珠主编或主译的实用内科学（第十二版、第十三版）、实用心脏病学等多项著作。萝芙木碱萝芙木碱利血平利血平噻嗪类噻嗪类-受体阻滞剂受体阻滞剂钙钙拮抗剂拮抗剂ACE血管紧张素转换酶抑制剂1981血管紧张素受体阻滞剂血管紧张素受体阻滞剂 19951995 - -受体阻滞剂受体阻滞剂肾素抑制剂2007抗高血压药物发展史100

2、年的探索证实：RAAS系统是参与心血管病变的关键系统1940195019601970198019902000193018901898在肾脏提取物中发现升压物质(肾素)1934犬肾动脉狭窄诱发高血压1940肾素是产生升压激素的肽酶1952从血液中分离出血管紧张素1954发现血管紧张素I和II1972首个肽类ACEI问世1977首个非肽类ACEI问世(卡托普利)1989发现血管紧张素1-71991克隆AT1受体2000克隆ACE2血管和心脏重塑心肌梗死高血压合并慢性肾衰多器官衰竭恶性高血压J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7-31956发现ACE

3、肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管紧张素原肾素血管紧张素 IAng IIAT1受体 AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACE-I抑制抑制阻断ARBACEI同时作用于RAS和KKS系统发挥双系统保护作用AT1AT2VasodilatationVasodilatationNO ReleaseNO ReleaseAT4血管扩张抗增殖凋亡心脏肥大血管紧张素-II血管收缩炎症肥厚PAI-1 释放AT3 受体

4、:作用目前知之甚少。Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 AT2 和 AT4如何？ARB的机制受到挑战主要药物主要药物左室肥厚、冠心病、心梗后、心衰、房颤 贝那普利 福辛普利 培哚普利 雷米普利适应证及适用人群适应证及适用人群 ACEI ARB 缬沙坦厄贝沙坦氯沙坦坎地沙坦替米沙坦 心血管领域颈动脉粥样硬化、卒中 脑血管领域糖尿病、代谢综合征 代谢领域糖尿病/非糖尿病肾病、蛋白尿、微量白蛋白尿 慢性肾病领域 其他：如老年人 依那普利 群多普利 卡托普利 奥美沙坦虽然，5大类降压药物均可作为一线治疗药物，但是，不同降压药物的适用人

5、群有所不同循证医学证据证实ACEI & ARB给多种人群带来更多的临床益处心血管事件链是一系列以病理生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728 Jamerson et al. Presented at ACC 2008ACEI治疗高危患者的主要临床研究研究研究患者人群患者人群(N)活性药物活性药物终点终点随访随

6、访时间时间HOPE2000年糖尿病高危人群且1个CV危险因素(N=9297)雷米普利vs.安慰剂 复合终点：心血管死亡、心梗、卒中3.5年ALLHAT2002年1个CV危险因素(N=33357)赖诺普利 vs.氨氯地平 vs.氯噻酮复合终点：全部冠心病相关死亡、非致死性心梗4.9年ASCOT2005年3个CV危险因素(N=19342)氨氯地平/培哚普利vs. 阿替洛尔/苄氟噻嗪主要终点：非致死性心梗和致死性CHD5年ADVANCE2007年2型糖尿病患者(N=11140)培哚普利/吲达帕胺vs.安慰剂 主要终点：心血管死亡、卒中、心梗、肾病的新发或加重、视网膜疾病4.3年ACCOMPLISH2

7、008年60岁有心血管或肾脏疾病或靶器官损害的证据(N=11,462 )氨氯地平/贝那普利vs.贝那普利/HCTZ主要终点：心血管事件发病率和病死率5年贝那普利/HCTZn=5,762贝那普利/氨氯地平n=5,74490807060504030201037%基线血压基线血压 控控制率制率72%75%*Control defined as BP 140/90 mmHgValues calculated from mean BP after titration and mean BP control rate over the duration of the study.ACCOMPLISH =

8、Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension 平均血压控制率 (% 患者140/90 mmHg)Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728 Jamerson et al. Presented at ACC 200838%基线血压基线血压 控制率控制率ACCOMPLISH：达标率Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428至首发至首发C

9、VCV事件的时间事件的时间 ( (天天) )累积事件发生率累积事件发生率HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)贝那普利/HCTZ(n=5744) (679 patients with events: 11.8%)贝那普利/CCB (n=5762) (552 patients with events: 9.6%)679679552552P0.001P0.001.00.00.02.02.04.04.06.06.08.08.10.10.12.12.14.14.16.160 02002004004006006008008

10、00100010001200120014001400危险降低危险降低2020%ACCOMPLISH：心血管发病率和死亡率ACCOMPLISH：RASI/CCB较RASI/HCTZ更显著降低慢性肾病进展事件风险达48%风险下降风险下降48%HR 0.52(95%CI 0.41-0.65, P0.0001)The LancetThe Lancet, , Published Published Online February 18, 2010Online February 18, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)62100-0DOI:10.1016/S0140-6736

11、(09)62100-0RASI/HCTZ(215例终点事件例终点事件, 3.7%)RASI/CCB (113例终点事件例终点事件, 2.0%) 首次事件发生时间首次事件发生时间(月月) 累计事件发生率累计事件发生率(%) 慢性肾病进展事件定义为血肌酐增倍或ESRD (eGFR15mL/min/1.73m2或需透析)ACEI治疗高危患者的其他临床研究结果研究研究主要结果主要结果HOPE雷米普利显著降低 主要终点发生危险22% (P0.001) 心肌梗死（9.9vs12.3）、脑卒中（3.4 vs 4.9）和心血管死亡（6.1 vs 8.1）的发生率（全部p0.001）ALLHAT赖诺普利、氨氯地

12、平、氯噻酮三组主要终点事件(非致死性MI和致死性CHD)无显著差异ASCOT氨氯地平/培哚普利较阿替洛尔/苄氟噻嗪显著降低 卒中危险23% (p=0.0003) 总CV事件危险16% (p0.0001) 全因死亡危险11% (p=0.025) 新发糖尿病危险30% (p0.0001)ADVANCE培哚普利/吲达帕胺较安慰剂显著降低 总死亡危险14% (p=0.025)、心血管死亡危险18% (p=0.027) 肾脏事件危险21% (p0.001)、 新发微量白蛋白尿危险21% (p50岁的高血压患者合并心血管危险因素或心血管疾病(N=15,313)缬沙坦 vs. 氨氯地平主要终点：心脏发病率和

13、死亡率的复合终点4.2年JIKEI Heart 2007年接受传统治疗的高血压、冠心病、心衰日本患者(N=3081)缬沙坦 vs. 非ARB治疗主要终点：心血管发病率和死亡率的复合终点3.1年ONTARGET2008年 55岁、存在冠心病、外周血管疾病、脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者 (N=25,620)雷米普利 vs. 替米沙坦 vs. 雷米普利+替米沙坦主要复合心血管终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、充血性心衰住院56月TRANSCEND2008对ACEI不耐受的、有确诊的冠心病、外周血管疾病、脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者(N=5926)替米沙坦vs. 安慰剂

14、主要复合终点：心血管死亡、心梗、卒中、因充血性心衰住院56月缬沙坦预防高危患者心血管事件，与氨氯地平相当0.52.0主要心脏复合终点心脏死亡率心脏发病率心梗充血性心衰卒中全因死亡新发糖尿病1.0有利于缬沙坦有利于氨氯地平0.490.900.710.020.120.080.450.0001HR (95%CI) pJulius et al. Lancet 2004;363:202231Julius et al. Lancet 2004;363:202231缬沙坦降低高危患者新发糖尿病危险，显著优于氨氯地平缬沙坦为基础的治疗(n=5,032)0101416212468氨氯地平为基础的治疗(n=4,9

15、63)11.514.5p0.0001新发糖尿病发生率%缬沙坦使新发糖尿病危险降低23%Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低心血管并发症和死亡危险39% 危险人数 缬沙坦1,5411,5041,4411,2571,092855689368368 非ARB1,5401,5021,4471,2621,075835657344343151050事件发生率 (%)缬沙坦为基础的治疗 (92个事件)非ARB治疗(149 个事件)HR=0.61, 95% CI: 0.470.790612182430364248时间时间 (月月)p=0.

16、0002危险降低危险降低3939%卒中/TIA危险降低 (%)因心绞痛住院因心衰住院心血管死亡和并发症020406080p=0.000239%p=0.028040%p=0.029347%p=0.000165%Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低各类心血管事件危险ARB治疗高危患者的其他临床研究结果研究研究主要结果主要结果LIFE氯沙坦较阿替洛尔使： 主要复合终点危险13% (P0.021) 心血管死亡危险11% (P0.206) 卒中危险25% (P0.001)ONTARGET替米沙坦疗效非劣于雷米普利： 主要复合终点(心

17、血管死亡、心梗、卒中或心衰住院；非劣效分析p=0.003) 次要终点(心血管死亡、心梗或卒中；非劣效分析p=0.001)替米沙坦雷米普利： 未增加收益 不良事件显著增加：低血压症状 (4.8% vs.1.7%, P0.001)、玄晕(0.3% vs. 0.2%, P = 0.03)、肾功能不全(13.5% vs.10.2%, P0.001)TRANSCEND 替米沙坦 vs. 安慰剂：主要终点未能带来显著收益(15.7% vs. 17.0%, p=0.216) 对ACEI不耐受的患者对替米沙坦有良好的耐受性ARB治疗高危患者的临床研究结果总结收益收益ARB的作用的作用显著全因死亡危险显著心血管

18、死亡危险显著心肌梗死危险显著卒中危险显著心衰住院危险显著心绞痛住院危险显著新发糖尿病危险ARB可以给各类高危患者带来全面收益ACEI治疗稳定性冠心病的主要临床研究研究研究患者人群患者人群(N)终点终点随访时间随访时间活性药物活性药物EUROPA2003年稳定性冠心病(N=12218)复合终点：心血管死亡、心梗、心跳骤停4.2年培哚普利vs.安慰剂培哚普利安慰剂p = 0.0003年02468101214012345主要终点发生率%主要终点危险主要终点危险2020%EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8. 培哚普利显著降低稳定性冠心病

19、患者的心血管事件ACEI治疗心梗后患者的主要临床研究研究研究患者人群患者人群(N)活性药物活性药物终点终点随访时随访时间间SAVE1994年心梗后LVEF65岁，平均11天前发生过急性心肌梗死(N=1252)培哚普利vs.安慰剂 主要复合终点：死亡、心力衰竭住院或心脏重构1年临床研究结果显示ACEI显著降低心梗后患者的终点事件发生危险研究研究终点事件危险降低终点事件危险降低%SAVE复合终点14% (P=0.047) TRACE全因死亡22% (P=0.001); 心血管死亡25% (P=0.001) 心衰29% (P=0.003) AIRE全因死亡27% (P=0.002)次要终点(死亡/重

20、度、顽固性心衰/MI/卒中)19% (P=0.008)FAMIS死亡和中、重度心衰34.7% (p0.04)PREAMI主要复合终点 (死亡、心力衰竭住院或心脏重构) 38（P0.001）左心室重构46（P0.001）ARB治疗心梗后患者的主要临床研究研究研究患者人群患者人群(N)活性药物活性药物终点终点随访时间随访时间VALIANT2003年急性心肌梗死(0.5-10天)具备心功能衰竭的临床/放射影象学证据或者LVSD(N=2006)缬沙坦 vs. 卡托普利主要终点： 全因死亡次要终点： 心血管死亡心肌梗死心功能衰竭24.7月OPTIMAAL有明确诊断急性心肌梗死及心肌梗死急性期伴发心力衰竭

21、，或新发Q波型前壁肌或再梗死(N=5477)氯沙坦vs.卡托普利主要终点： 全因死亡2.7年缬沙坦减少心梗后患者心血管发病率/死亡率，非劣效于卡托普利缬沙坦更优缬沙坦更优卡托普利更优卡托普利更优0.811.2HR(97.5% CI)1.13P(非劣效性非劣效性)非劣效性界值非劣效性界值心血管死亡(1,657个事件)0.001心血管死亡或心衰(2,661个事件)0.001心血管死亡或心梗(2,234个事件)0.001心血管死亡心梗或心衰(3,096个事件)0.001p0.620.510.250.2014,703例心梗后患者随访24.7个月：Pfeffer et al. N Engl J Med

22、2003;349:1893906缬沙坦显著降低心梗后高危患者死亡危险25%死亡率危险比死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂0.50.51 12 2三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益缬沙坦缬沙坦使心梗后死亡危险使心梗后死亡危险2525%Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.OPTIMAAL研究：未能证实氯沙坦在心梗后高危患者中非劣效于ACEIDickstein K, et al. Lancet 2002; 360: 75260终点终点卡托普利卡托普利(n=2733)N

23、(%)氯沙坦氯沙坦(n=2744)N (%)RR(95%CI)P全因死亡447 (16.4)499 (18.2%)1.13 (0.991.28)0.069心脏猝死或经复苏的心跳骤停203 (7.4)239 (8.7)1.19 (0.991.43)0.072再发心梗379 (13.9)384 (14)1.03 (0.891.18)0.7223个重要终点均无显著差异，而且略有利于卡托普利个重要终点均无显著差异，而且略有利于卡托普利VALIANT研究为研究为ARB治疗心梗后高危患者奠定了循证医学证据治疗心梗后高危患者奠定了循证医学证据ACEI治疗心衰/左室功能不全的主要临床研究研究研究患者人群患者人

24、群(N)活性药物活性药物终点终点随访时随访时间间CONSENSUS1987年重度心衰(N=253)依那普利vs.安慰剂6个月死亡率188天SOLVD1991年左室功能不全(N=2569)依那普利vs.安慰剂主要终点：总死亡率41.4月SAVE1994年心梗后LVEF40%(N=2231)卡托普利vs.安慰剂复合终点：反复心梗、心脏血管重建、不稳定心绞痛住院42月TRACE1996年心梗后LVEF35(N=1749)群多普利vs.安慰剂全因死亡、心血管死亡、心衰24-50月AIRE1997年心梗后心衰(N=2006)雷米普利vs.安慰剂主要终点：全因死亡15月Clinical Theraputi

25、cs 2007; 29:1803-1824涵盖了重度心衰、有症状、无症状心衰患者涵盖了重度心衰、有症状、无症状心衰患者临床结果证实：ACEI显著降低各类心衰患者的终点事件发生危险研究研究终点事件危险降低终点事件危险降低%CONSENSUS死亡：6个月时26% (P=0.002); 1年时31% (P=0.001)SOLVD总死亡16% (P=0.004)死亡或心衰住院危险26% (P40%(N3023)坎地沙坦vs.安慰剂主要终点：心梗、心血管死亡、非心血管死亡3年CHARM-Added2003年有症状的慢性心衰LVEF40%正在接受ACEI治疗(N=2548)坎地沙坦vs.安慰剂主要终点：心

26、血管死亡或因心衰住院41月Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824ARB治疗心衰/左室功能不全研究结果研究研究主要研究结果主要研究结果ELITE II全因死亡：氯沙坦和卡托普利无显著差异(17.7% vs. 15.9%; p=0.16)CHARM-Alt校正后，与安慰剂相比，坎地沙坦使心血管死亡和心衰住院危险30% (P=0.001)CHARM-Preserved与安慰剂相比，坎地沙坦显著降低LVEF正常的心衰患者的心衰住院率(230 vs. 279；p=0.017)CHARM-Added与安慰剂相比，坎地沙坦使心血管死亡或因心衰住院危险15% (P=0.

27、011)Val-heFT 与安慰剂相比，缬沙坦显著降低心衰患者的心血管事件危险 13%，显著降低心衰患者因心衰住院危险 27.5%AECI治疗慢性肾病临床研究：非糖尿病肾病研究研究患者人群患者人群(N)活性药物活性药物终点终点随访随访时间时间AIPRI1996年不同原因导致的轻中度肾功能不全患者(基线血肌酐：1.54.0mg/dl)(N=583)贝那普利 vs. 安慰剂主要终点：血肌酐倍增(血肌酐升高至基线的2倍)3年ESBARI2006年非糖尿病CKD患者(基线血肌酐：1.53.0mg/dl、 3.55.0mg/dl)(N=422)贝那普利 vs. 安慰剂主要终点：血肌酐倍增、终末期肾病、死

28、亡3.4年ROAD2007年伴有明显蛋白尿(1.0g/24h)和慢性肾功能减退(Scr 1.55.0mg/dl)的非糖尿病CKD患者(N=360)贝那普利贝那普利常规剂量(10mg/d)抗蛋白尿剂量(10-40mg/d) 氯沙坦氯沙坦常规剂量(50mg/d)抗蛋白尿剂量(50-200mg/d)主要终点：血肌酐倍增、终末期肾病、死亡3.7年PREVEND IT2004年持续性微量白蛋白尿(尿白蛋白10mg/L与15-300 mg/24h),无高血压和高胆固醇血症且MI病史的患者(N=864)福辛普利vs. 安慰剂心血管和肾脏疾病的发病率4-5年AECI治疗慢性肾病临床研究：糖尿病肾病研究研究患者

29、患者(N)治疗药物治疗药物蛋白尿蛋白尿(24小时尿白小时尿白蛋白蛋白mg/24h)GFR结果结果CGS研究研究Lewis, 19931型糖尿病型糖尿病,409卡托普利 vs. 安慰剂250084延缓CKD进展，独立于降压作用Trevisan, 19952型糖尿病,152雷米普利 vs. 安慰剂89SCr 1.0减少蛋白尿，独立于降压作用Ruggenenti, 20042型糖尿病,1204群多普利 vs. 安慰剂7.2SCr 0.9减少蛋白尿，独立于降压作用Schnack, 19962型糖尿病,105雷米普利 vs.阿替洛尔白蛋白尿/肌酐比：127 mg/g82减少蛋白尿，独立于降压作用Agar

30、dh, 19962型糖尿病,335赖诺普利 vs. 硝苯地平94102减少蛋白尿，独立于降压作用De Cesaris,19962型糖尿病46贝那普利vs. 尼卡地平148151减少蛋白尿，独立于降压作用Chan, 19922型糖尿病,102依那普利vs. 硝苯地平6666减少蛋白尿，独立于降压作用Chan, 20002型糖尿病,102依那普利vs. 硝苯地平7374减少蛋白尿，独立于降压作用摘自2007 糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐 ARB治疗慢性肾病临床研究研究研究患者人群患者人群(N)活性药物活性药物终点终点随访随访时间时间IRMA-22001年合并2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血

31、压患者(N=590)厄贝沙坦vs.安慰剂主要终点：发展为糖尿病肾病的时间2年IDNT2001年高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=1715)厄贝沙坦vs.氨氯地平vs.安慰剂主要终点：基线血肌酐水平倍增/终末期肾病/全因死亡2.6年RENAAL2001年2型糖尿病肾病患者：尿白蛋白与肌酐比值300，且血清肌酐1.3-3.0mg/dl (N=1513)氯沙坦vs. 安慰剂主要终点：首次血清肌酐水平升高一倍的时间、终末期肾病、死亡3.4年DETAIL2004轻中度高血压伴2型糖尿病和早期肾病患者(N=250)替米沙坦vs. 依那普利主要终点：5年时GFR变化5年MARVAL2002年有微量蛋白尿的2型

32、糖尿病患者 (N=382)缬沙坦 vs. 氨氯地平尿白蛋白排泄率的变化24周DROP2007年高血压伴2型糖尿病白蛋白尿患者(N=391)缬沙坦160mg、320mg及640mg/天尿白蛋白排泄率的变化30周VIVALDI2008高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=885)替米沙坦vs. 缬沙坦12个月后24h蛋白尿的变化12月AMADEO2008年高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=860)替米沙坦vs.氯沙坦晨尿白蛋白/肌酐比较基线的变化324天Viberti et al. Circulation 2002;106:6728缬沙坦降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿，显著优于氨氯地平缬沙坦80-160

33、mg氨氯地平5-10 mg24周时UAER较基线的变化%44%8%n=146n=145p0.001p0.001缬沙坦80-160 mg氨氯地平5-10 mg04080120基线48121824UAER(g/min)全部完成研究的患者基线血压正常的患者亚组*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mgHollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921625%57%66%*30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化 (%)12%19%30周时UAER20 g/min 的患者比例 (%)24%*n=32n=32

34、n=44n=130n=130n=131高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者：缬沙坦显著减少白蛋白尿缬沙坦160 mg缬沙坦320 mg缬沙坦640 mg缬沙坦160 mg缬沙坦320 mg缬沙坦640 mgARB治疗慢性肾病的其他临床研究结果研究研究主要结果主要结果IRMA-2氯沙坦较安慰剂：蛋白尿 35%，血清肌酐倍增的风险 25% (p=0.006)，终末期肾病 28% (p=0.002)，心力衰竭首次住院率 32%(p=0.005)IDNT厄贝沙坦使： 联合终点危险23%(vs.氨氯地平；p=0.006),20%(vs.安慰剂；p=0.02) 血肌酐倍增的相对危险37% (vs. 氨氯

35、地平；p0.001)，33%(vs.安慰剂；p=0.003) 终末期肾病的发生率23% (vs. 氨氯地平、安慰剂)RENAAL氯沙坦较安慰剂使： 蛋白尿35%，血清肌酐倍增危险25% (p=0.006) 终末期肾病危险28% (p=0.002)，心衰首次住院率32%(p=0.005)DETAIL替米沙坦在2型糖尿病患者中的肾保护作用非劣效于依那普利： 5年后GFR降低：17.9ml/min/1.73 m2(替米沙坦) vs. 14.9ml/min/1.73 m2(依那普利) 5年后，尿白蛋白排泄率：1.03 (替米沙坦) vs. 0.99 (依那普利) VIVALDI替米沙坦、缬沙坦降低24

36、h尿蛋白排泄率的疗效相似：均平均降低33%AMADEO替米沙坦较氯沙坦更显著降低晨尿白蛋白/肌酐比(UPC)： 替米沙坦使UPC降低29.8%；氯沙坦使UPC降低21.4%，组间比较P=0.03ACEI & ARB治疗慢性肾病的临床研究结果总结患者类型减少尿蛋白量延缓CKD进展1型糖尿病肾病ACEI：ARB*： ACEI：ARB*： 2型糖尿病肾病ACEI：ARB： ACEI：ARB： 非糖尿病肾病ACEI：ACEI：*证据仍不充分，但是基于ARB & ACEI抑制RAAS的共同特性，KIDOQI指南仍认为ARB可以同ACEI一样有效延缓1型糖尿病肾病进展ACEI卒中二级预防的临床研究研究研究

37、患者人群患者人群(N)活性药物活性药物终点终点随访随访时间时间HOPE2000年糖尿病高危人群且1个CV危险因素(N=9297)雷米普利vs.安慰剂 复合终点：心血管死亡、心梗、卒中3.5年PROGRESS2003年心脑血管病史患者(N=6105)培哚普利vs. 安慰剂主要复合终点：卒中发生率4年N Engl J Med 2000;342:145-53Drugs Aging 2003; 20 (4): 241-251ACEI卒中二级预防的临床研究： PROGRESS研究培哚普利显著降低卒中发生危险达28%95%CI17%38% 年p0.0001安慰剂培哚普利培哚普利012340.200.150

38、.100.050.00危险降低危险降低2828%卒中再发生率(%)Drugs Aging 2003; 20 (4): 241-251ACEI卒中二级预防的临床研究：HOPE研究3.44.90123456雷米普利n=4645安慰剂n=4652卒中发生率%雷米普利显著降低卒中危险达31%P0.001危险降低危险降低3131%N Engl J Med 2000;342:145-53ARB卒中一级预防的临床研究研究研究患者人群患者人群(N)活性药物活性药物终点终点随访随访时间时间JIKEI Heart 2007年接受传统治疗的高血压、冠心病、心衰日本患者(N=3081)缬沙坦 vs. 非ARB治疗主要

39、终点：心血管发病率和死亡率的复合终点3.1年LIFE2002年高血压伴左心室肥厚患者(N=9193)氯沙坦 vs. 阿替洛尔主要复合终点：死亡、心梗和卒中4.8年SCOPE2003年年龄70-89岁的轻-中度老年高血压患者(N=4964)坎地沙坦vs. 安慰剂主要终点：主要心血管事件，包括心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗44.6月ARB卒中一级预防缬沙坦显著降低高危人群卒中发生危险危险降低危险降低4040%3.53.02.52.01.51.00.50.0事件发生率事件发生率 (%)缬沙坦组 29 个事件非ARB组 48 个事件HR=0.60, 95% CI 0.380.95 p=0.02

40、80 6 12 18 24 30 36 42 48危险人数缬沙坦组非ARB组1,5411,5401,5041,5021,4421,4501,2581,2661,0931,079855836689656368343368343Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431-9 ARB卒中一级预防的其他临床研究阿替洛尔月0612 18 24 30 36 42 48 54 60 66012345678致死性和非致死性卒中发生率%氯沙坦危险降低危险降低24.924.9%p=0.001LIFE研究对照(n=2460)坎地沙坦(n=2477)非致死性卒中发生率(%)危险降低危险

41、降低27.827.8%P=0.04SCOPE研究Dahlf B, et al. Lancet 2002;359:9951003.Lithell H, et al. J Hypertens 2003;21:875886.ARB卒中二级预防临床研究研究研究患者人群患者人群(N)活性药物活性药物终点终点随访随访时间时间ACCESS2003年24h以内发生缺血性卒中伴高血压的患者(N=342)坎地沙坦 vs. 安慰剂主要终点： 脑血管并发症：脑出血、卒中复发、意识状态恶化、脑水肿 心血管并发症：任何心血管事件12月MOSES2005年有CT或MRI结果记录的脑血管事件病史的高血压患者(N=1405)氯

42、沙坦 vs. 阿替洛尔主要复合终点：死亡、心梗和卒中2.5年PRoFESS2008年既往有缺血性卒中史的患者(N=15,500 )替米沙坦标准抗血小板治疗vs. 安慰剂标准抗血小板治疗主要终点：复发性卒中2.5年Stroke. 2003;34:1699-1703Stroke 2005; 36:12181226N Engl J Med 2008;359:1-13ARB卒中二级预防临床研究结果尼群地平依普罗沙坦依普罗沙坦危险降低危险降低2525%0204060801001201401600200 400 600 800 1000120014001600P=0.02脑血管事件MOSES研究天研究研究

43、主要结果主要结果ACCESS2003年 坎地沙坦较安慰剂显著降低累计血管事件发生率(9.8 vs. 18.7%，P=0.026) 坎地沙坦和安慰剂的脑血管事件数量分别为13和19PRoFESS2008年 替米沙坦和安慰剂组的复发性卒中发生率分别为8.7%和9.2%，P = 0.23)其他研究Stroke. 2003;34:1699-1703Stroke 2005; 36:12181226N Engl J Med 2008;359:1-13ACEI治疗老年ISH：SELECT研究贝那普利/氨氯地平联合治疗 VS. 氨氯地平及贝那普利单药治疗P0.0001P0.0001贝那普利(n148)氨氯地平

44、(n146)贝那普利/氨氯地平(n149)SBP(mmHg)DBP(mmHg)J. Clin. Hypertens. (2005) 7:641-646ACEI治疗老年ISH：HYVET研究ACEI较安慰剂有效控制老年ISH患者血压，显著降低死亡危险Beckett N. N Engl J Med. 2008;358SBPDBP安慰剂(n=1912)培哚普利(n=1933)危险降低危险降低2121%012340102030随访(年)安慰剂 (n=1912)培哚普利(n=1933)事件数/100患者ARB-缬沙坦治疗老年ISH： Val-Syst研究缬沙坦控制老年ISH疗效与氨氯地平相当缬沙坦缬沙坦

45、80 mgn=166氨氯地平氨氯地平5 mg n=163坐位收缩压相对基线的改变 (mmHg)p=NS329例老年ISH患者治疗24周Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780 RAAS抑制剂在指南的推荐ESH指南分类-高血压防治指南 国家&地区名称出版年份美国JNC 72003英国BHS高血压指南2004英国NICE高血压指南2006欧洲ESH/ESC高血压防治指南2007澳大利亚澳大利亚高血压指南2008加拿大CHEP高血压指南2009日本JSH高血压指南2009中国中国高血压防治指南2005高血压防治指南回顾高血压防治指南回顾JNC 7-选择降压

46、药物的出发点 1) 是否伴随强制性适应证 2)高血压分期改变生活方式改变生活方式血压未达标血压未达标*若未达标，则调整剂量或加药直至血压达标选择强制性适应证的药选择强制性适应证的药需要时加其他抗高血压需要时加其他抗高血压药物药物(ACEI、ARB、阻阻滞剂、滞剂、CCB)2期首选2药联合（通常包括ARB、 ACEI、CCB 、 阻滞剂或噻嗪类利尿剂）1期首选噻嗪类利尿药可以考虑ARB、 ACEI、CCB 、 阻滞剂或噻嗪类利尿药或联合用药出发点1出发点2高血压不伴强制性适应证高血压伴强制性适应证BHS 2004-选择降压药物的出发点“每类降压药物均有强制性适应证，适用于某个具体人群”“当不存在

47、上述适应证时，则按照如下规律选择起始药物年轻患者(55岁)或非黑人：A或B年老患者(55岁)或黑人：C或D ” 1) 按照强制性适应证选择药物 2) 否则根据年龄/人种(肾素水平) 选择药物NICE 2006-选择降压药物的出发点55岁55岁或任何年龄的黑人AC或DA+C或A+DA+C+D加用：进一步加用利尿剂，或受体阻滞剂Step 1Step 2Step 3Step 4 根据年龄/人种（肾素水平）ESH/ESC 2007-选择降压药物的出发点“所有患者不仅要根据高血压分级来分类，还要考虑总体心血管危险，包括伴随的危险因素、靶器官损伤和疾病”“治疗策略(起始药物选择、BP阈值和治疗目标、是否采

48、用联合治疗)均取决于起始危险水平”“强调一线降压治疗选择的观念已经过时”“应当根据不同人群的具体情况，指出某类药物更适于某个人群” 根据血压水平、危险因素、伴随疾病、靶器官损伤选择药物澳大利亚2008-选择降压药物的出发点对于单纯性高血压患者，选择下列单药起始治疗ACEI (或ARB) CCB噻嗪类利尿剂 (仅65岁患者)对于有相关疾病的患者根据每类药物的收益、禁忌证和慎用情况进行选择例如：心绞痛、房颤、痛风、心衰、心梗后、CKD、卒中后、1型或2型糖尿病合并蛋白尿或微量白蛋白尿 是否有相关疾病，根据不同的伴随疾病选择药物加拿大2009- 选择降压药物的出发点推荐高血压药物的出发点推荐高血压药

49、物的出发点无强制性合并症的高血压患者的药物选择A：舒张压收缩压高血压B：ISH有并发症的高血压患者的药物选择 高血压合并缺血性心脏病患者高血压合并冠心病高血压合并近期ST段抬高或非抬高心梗 高血压合并心衰患者 高血压合并脑血管疾病患者 高血压合并左室肥厚患者 高血压合并非糖尿病CKD患者 高血压合并DM患者 是否有并发症，根据不同的并发症选择药物日本2009-选择降压药物的出发点降压药物的一线单药或联合治疗方案应从下列药物中进行选择：CCBARBACEI利尿剂受体阻滞剂恰当的选择降压药物应当考虑以下各方面因素适应证禁忌证慎用药物的情况有无并发症 五大类降压药均可为一线选择，恰当的选择应当考虑适

50、应证、并发症中国2005-选择降压药物的出发点利尿剂、-阻滞剂、CCB、ACEI、ARB及低剂量复方制剂均可以作为降压治疗的初始用药和维持用药强调首选某种药物进行降压的观念已经过时降压药的选用应根据治疗对象的个体状况，药物的作用、代谢、不良反应和药物相互作用，参考以下各点做出决定对象有否其他心血管病危险因素其他心血管病危险因素对象有否靶器官损害、心血管疾病、肾病、糖尿病靶器官损害、心血管疾病、肾病、糖尿病对象有否受降压药影响的其他疾病与治疗其他并存疾病的药物之间有无相互作用选用的药物是否有减少心血管病发病率和死亡率的证据及其力度选用的药物是否有减少心血管病发病率和死亡率的证据及其力度所在地区降

51、压药物品种供应与价格状况及治疗对象的支付能力 1) 五大类降压药均可为一线选择 2) 药物选择应当考虑其他心血管病危险因素和靶器官损害 几乎所有高血压指南均强调以下用药理念强调根据患者心血管危险因素、并发症选择药物强调同时关注降压药物的降压疗效和能否改善危险因素两方面的作用指南指南是否提倡上述用药理念是否提倡上述用药理念JNC 7 2003BHS 2004NICE 2006ESH/ESC 2007澳大利亚 2008加拿大(CHEP)2009日本 2009中国 2005推荐地位：几乎所有指南都推荐起始和维持治疗之一，同时根据适应证选择指南指南地位描述地位描述JNC 7 2003无强制性适应证患者

52、：无强制性适应证患者： I/ II期高血压可以作为起始单用/起始联合治疗药物 有强制适应证患者有强制适应证患者：根据适应证选择ACEI BHS 2004 按照适应证使用ACEI 无适应证时，适于55岁以下白人患者的起始降压治疗NICE 200655岁以下患者的起始降压治疗ESH/ESC 2007降压治疗的起始用药和维持用药根据靶器官损害选择ACEI澳大利亚 2008单纯性高血压患者的一线起始、维持治疗选择之一有高血压某些相关疾病患者的治疗选择加拿大(CHEP)2009无强制性适应证患者：一线选择有强制性适应证患者：根据适应证选择ACEI中国 2005可作为起始用药和维持用药强调首选某种药物进行

53、降压的观念已经过时强调首选某种药物进行降压的观念已经过时指南指南地位描述地位描述JNC 7 2003无强制性适应证患者：无强制性适应证患者：I期/ II期高血压可作为起始/起始联合治疗药物 有强制适应证患者有强制适应证患者：根据适应证选择ARBBHS 2004按照适应证使用ARB无适应证时，适于55岁以下白人患者的起始降压治疗NICE 2006适于55岁以下患者的起始降压治疗(对ACEI不耐受时)ESH/ESC 2007可作为降压治疗的起始用药和维持用药强调一线降压治疗选择的观念已经过时澳大利亚 2008单纯性高血压患者的一线起始、维持治疗选择之一是某些有高血压相关疾病患者的治疗选择加拿大(C

54、HEP)2009无强制性适应证患者：一线选择之一有强制性适应证患者：根据适应证选择ARB(即适用人群)中国 2005可作为降压治疗的起始用药和维持用药强调首选某种药物进行降压的观念已经过时强调首选某种药物进行降压的观念已经过时推荐地位：几乎所有指南都推荐起始和维持治疗之一，同时根据适应证选择ACEI临床研究覆盖领域 vs. 国际指南适用人群 vs. 中国指南适用人群临床研究覆盖的领域临床研究覆盖的领域国际指南适用人群国际指南适用人群中国指南适用人群中国指南适用人群2005左室肥厚左室肥厚左室功能不全左室功能不全冠心病高危人群冠心病高危人群心绞痛心绞痛确诊的冠心病确诊的冠心病心梗后心梗后心衰心衰

55、糖尿病糖尿病/代谢综合症代谢综合症糖尿病肾病糖尿病肾病I型型非糖尿病性肾病非糖尿病性肾病蛋白尿蛋白尿/微量白蛋白尿微量白蛋白尿肾功能不全肾功能不全预防卒中复发预防卒中复发老年患者老年患者总结：中国高血压防治指南中ACEI & ARB的适用人群还有很大的拓展空间还有很大的拓展空间还有很大的拓展空间还有很大的拓展空间临床研究覆盖的领域临床研究覆盖的领域国际指南适用人群国际指南适用人群中国指南适用人群中国指南适用人群2005房颤房颤左室肥厚左室肥厚心梗后心梗后心衰心衰糖尿病糖尿病/代谢综合症代谢综合症糖尿病肾病糖尿病肾病II型型非糖尿病性肾病非糖尿病性肾病蛋白尿蛋白尿/微量白蛋白尿微量白蛋白尿肾功能

56、不全肾功能不全预防卒中复发预防卒中复发老年患者老年患者ACEI咳嗽咳嗽(不耐受不耐受ACEI)总结：中国高血压防治指南中ACEI & ARB的适用人群还有很大的拓展空间还有很大的拓展空间ARB临床研究覆盖领域 vs. 国际指南适用人群 vs. 中国指南适用人群在高血压相关疾病指南中的地位疾病ACEIARB心衰ACEI不耐受时的替代选择冠心病(稳定性心绞痛)适用于ACEI不耐受、合并高血压/糖尿病/心衰或左室功能不全的患者卒中高血压、糖尿病、肾病、心功能不全患者的卒中一级、二级预防糖尿病适用于糖尿病合并高血压、肾损害患者慢性肾病是下列CKD患者的首选降压药物： 糖尿病肾病 非糖尿病肾病且尿总蛋白

57、/肌酐比值200mg/g指南指南推荐组合推荐组合JNC 7 2003ACEI/利尿剂ARB/利尿剂ACEI/CCB、受体阻滞剂/利尿剂、中枢作用药物/利尿剂、利尿剂/利尿剂ESH/ESC 2007首选联合方案：ACEI/HCTZ，ARB/HCTZ，CCB/HCTZ，CCB/ARB，CCB/ACEI，CCB/ 受体阻滞剂澳大利亚 2008最有效的联合治疗方案：最有效的联合治疗方案：ACEI/ARBCCB其他有效的联合治疗方案： ACEI/ARB利尿剂/ 受体阻滞剂，利尿剂/ 受体阻滞剂CCB，利尿剂受体阻滞剂日本 2009推荐方案：ARB/ACEICCB， ARB/ACEI利尿剂利尿剂，CCB+利尿剂，CCB 受体阻滞剂中国 2005利尿剂/ 受体阻滞剂，利尿剂/ACEI，利尿剂/ARB，CCB/ 受体阻滞剂，CCB/ACEI，CCB/ARB，CCB/利尿剂，a受体阻滞剂/受体阻滞剂RAAS是联合治疗的基础用药谢谢！