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1、肾上腺素能受体作用药2021年3月31日神经系统组成 胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药传出神出神经分分类图示示中枢神中枢神经系统经系统外周神外周神经系统经系统组织组织神经节神经节神神经经节节平滑肌平滑肌心肌心肌腺体腺体骨骼肌骨骼肌NAAch 胆碱能胆碱能神经神经 去甲肾上腺素能去甲肾上腺素能神经神经 乙酰胆碱乙酰胆碱( (Ach) ) 去甲肾上去甲肾上腺素腺素( (NA) ) 实线实线( )( )：节前纤维节前纤维 虚线虚线( )( )：节后纤维节后纤维植植物物神神经经交感神交感神经经副
2、交感副交感神经神经运运动动神神经经经经神神主主自自( (经经神神出出传传传出神经系统传出神经系统 传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节交感交感神经神经副交副交感神感神经经植物植物神经神经中枢神中枢神经系统经系统肾上腺素能受体分类l受体： 1、 2l受体： 1 、2 、3肾上腺素能药物分类肾上腺素受体冲动剂拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂抗肾上腺素药 拟肾上腺素药l、受体冲动剂：肾上腺素、盐酸麻黄碱l 受体冲动剂 1、 2 、非选择性 受体冲动剂l 非选择性 受体冲动剂：去甲肾上腺素、间羟胺l受体冲动剂 1、 2 、非选择性 受体冲动剂l 2受体冲动剂：硫酸特布他林l非选择性 受体
3、冲动剂：异丙肾上腺素肾上腺素受体冲动药的作用l1受体冲动剂：升高血压和抗休克l2受体冲动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压l中枢2受体冲动剂：降血压l1受体冲动剂：强心和抗休克l2受体冲动剂：平喘和改善微循环，及防止早产l3受体冲动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热缺乏，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症儿茶酚胺类的生物合成途径P109L-酪酪氨酸氨酸L-多多巴巴多巴胺多巴胺进入囊泡进入囊泡内内去甲肾去甲肾上腺素上腺素肾上腺肾上腺素素去甲去甲肾上腺素的体内上腺素的体内过程示意程示意图酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 多巴胺多巴胺酪氨酸酪氨酸催催化化酶酶多巴脱羧多巴脱羧酶酶囊
4、泡囊泡进入进入多巴胺多巴胺多巴胺羟多巴胺羟化酶化酶NA胞浆内胞浆内囊泡内囊泡内去甲肾上腺素的代谢途径MAOCOMTCOMTMAO突触间隙突触间隙胞浆胞浆外周外周脑内脑内P109去胺去胺氧化氧化产物产物氧位甲基氧位甲基化产物产化产物产物物在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，而聚合成棕色，而聚合成棕色，而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。儿茶酚胺类的化学性质
5、儿茶酚胺类的化学性质*一儿茶酚类一儿茶酚类易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存存易被单氨氧化酶易被单氨氧化酶MAO和儿茶酚氧甲和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效基转移酶代谢失活，口服无效儿茶酚胺极性大，中枢作用小儿茶酚胺极性大，中枢作用小-位羟基通过氢键与受体结合，位羟基通过氢键与受体结合，R-活活性好，易于消旋性好，易于消旋侧链氨基上取代基越大，侧链氨基上取代基越大，受体选择性越受体选择性越好好-位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋
6、作用，局部为易于进入中枢产生兴奋作用，局部为毒品，如冰毒甲基苯丙胺毒品，如冰毒甲基苯丙胺AD(，)DA(，)ISP()NA()构效关系肾上腺素受体冲动药的根本化学结构为-苯乙胺，-苯乙胺由三局部组成：苯环、碳链、氨基。CHCHN5463213HOHO-苯乙胺苯乙胺儿茶酚儿茶酚4HHHH儿茶分胺类的结构特点儿茶儿茶酚结酚结构构中间中间碳链碳链局部局部氨基氨基局部局部 儿茶酚胺类(catecholamines) 肾上腺素(AD)，去甲上腺素(NA)，异丙肾上腺素，多巴胺(DA)CHCHN3HOHO4根据结构分类 非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类 ： ： 沙丁胺醇，沙丁胺醇， 甲甲氧明，间羟胺，去氧肾上腺素
7、，麻氧明，间羟胺，去氧肾上腺素，麻黄碱黄碱非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被长，不易被MAO 、 COMT灭活灭活儿茶酚胺药物作用强，维持时儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被间短，易被MAO、COMT灭灭活活HHHHCOMT ：儿茶：儿茶酚酚-O-甲基转移甲基转移酶酶MAO ：单胺氧化单胺氧化酶酶氨基上的氢被不同基团取代后药物对氨基上的氢被不同基团取代后药物对 、 受体选择性产生改变。受体选择性产生改变。CHCHN3HOHO4OHCH3CH(CH3)2H异丙异丙肾上腺素上腺素NANANA为为为为1 21 2受体冲动药；受体冲动药；受体冲动药；受体冲动药；如
8、如如如HH原子被原子被原子被原子被-CH3-CH3取代后，为肾上腺素，对取代后，为肾上腺素，对取代后，为肾上腺素，对取代后，为肾上腺素，对 受体有活性。受体有活性。受体有活性。受体有活性。HH原子被原子被原子被原子被CH(CH3)2CH(CH3)2取代后，为异丙肾上腺素，对取代后，为异丙肾上腺素，对取代后，为异丙肾上腺素，对取代后，为异丙肾上腺素，对 1 1、 2 2受体有活性，对受体有活性，对受体有活性，对受体有活性，对 受体无受体无受体无受体无活性。活性。活性。活性。HHAD去甲肾去甲肾上腺素上腺素肾肾上上腺腺素素儿茶分胺类药物的合成：手性拆分、受体冲动剂肾上腺素肾上腺素Epinephri
9、ne 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 、受体冲动药肾上腺素NAAD苯乙醇胺乙胺苯乙醇胺乙胺苯乙醇胺乙胺苯乙醇胺乙胺-N-N-甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素-苯乙醇胺的结苯乙醇胺的结构构骨架碳链增长或骨架碳链增长或缩短均使作用降缩短均使作用降低低结构特点及理化性质AD复原性：酚羟基复原性：酚羟基 醌式结构醌式结构酸碱性：酚羟基酸性，碱性仲胺酸碱性：酚羟基酸性，碱性仲胺消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化 消旋化速度与消旋化速度与PH有关有关PH4以下速度较快，因此水溶液以下速度较快，因此水溶液应注
10、意控制应注意控制PH，消旋后活性降低，消旋后活性降低*光学活光学活性性邻苯二邻苯二酚酚1-羟基羟基盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱ephedrineephedrineephedrineephedrine(1(1R,R,2 2S S)-2-)-2-甲氨基甲氨基- -苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐 性质：性质： 1 1游离碱碱性较强游离碱碱性较强2 2分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定 3 3冰毒原料，麻黄素管理方法冰毒原料，麻黄素管理方法 4 4四个光学异构体四个光学异构体1 12 2(1R,2S) (1S,2R) (1S,2S) (1R,2R)(1
11、R,2S) (1S,2R) (1S,2S) (1R,2R)用途：混合作用型药物，对用途：混合作用型药物，对和和受体均有冲动作用，用于受体均有冲动作用，用于支气管哮喘，过敏性反响、低血压等。具有中枢不良反响。支气管哮喘，过敏性反响、低血压等。具有中枢不良反响。 Ephedrine的立体异构体-Ephedrine的绝对构型为的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。为临床主要药用异构体。 b-碳构型反转的伪麻黄碱碳构型反转的伪麻黄碱+Pseodoephedrine1S2S，没有直，没有直接冲动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，
12、有接冲动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。 空间位阻不易被空间位阻不易被MAO代谢，代谢，稳定性增加，作用时间延长稳定性增加，作用时间延长化合物极性降低，具有化合物极性降低，具有较强的中枢兴奋作用较强的中枢兴奋作用无酚羟基，不受无酚羟基，不受COMT影响，作用强度较影响，作用强度较AD低低-碳碳烷基使活性降低，中枢毒性增大基使活性降低，中枢毒性增大构效关系构效关系(麻黄碱麻黄碱)假设更换更大取代基，假设更换更大取代基，那么活性更弱，毒性更那么活性更弱，毒性更大大单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine ox
13、idase )为催化单胺氧化脱氨反响的酶为催化单胺氧化脱氨反响的酶 理化性质麻黄碱l无酸性因无酚羟基，具有碱性l无复原性因无酚羟基麻黄碱的制备目前我国主要从麻黄中别离提取。还可用发酵法制取。目前我国主要从麻黄中别离提取。还可用发酵法制取。-受体冲动剂NA, 间羟胺去甲肾上腺素，去甲肾上腺素，NA间羟胺间羟胺-受体冲动剂l非选择性受体冲动剂，主要冲动1 和2受体，对1受体作用微弱，对2受体几乎无影响。重酒石酸去甲肾上腺素 理化性质去甲肾上腺素l儿茶酚胺类的共性 因具有邻二酚羟基，遇光和空气易破坏变质，失去作用临床应用NAl主要用于抗休克使用时间不宜过长l口服可用于上呼吸道及胃出血，可到达止血效果
14、l注射时仅采用静脉滴注给药，不宜皮下或肌内注射因强烈收缩血管而易发生局部组织坏死重酒石酸间羟胺 临床应用间羟胺l适用于各种休克及手术时低血压l被肾上腺素能神经末梢摄取，促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。l无局部刺激作用 供皮下注射、肌注及静脉注射结构特点间羟胺结构中无儿茶酚结构。 不被COMT破坏，位有甲基位有甲基(空间位阻作用空间位阻作用) 不易被不易被MAO破坏，破坏，无儿茶酚结构无儿茶酚结构位有甲基位有甲基受体冲动剂l非选择性受体冲动剂l2受体冲动剂沙丁胺醇，特布他林l1受体冲动剂心血管系统药物非选择性受体冲动剂盐酸异丙肾上腺素* HCl4-1-羟基羟基-2-(1-甲
15、基乙基甲基乙基)氨基氨基乙基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐苯二酚盐酸盐药理作用异丙肾上腺素作用于心脏1受体心收缩力增强，心传导加速，心排血量和心肌耗氧量增加作用于血管平滑肌2受体冠脉和骨骼肌血管舒张，血管总外周阻力降低结构特征异丙肾上腺素结构中有儿茶酚结构，易被结构中有儿茶酚结构，易被COMT酶代谢酶代谢化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化变色变色 临床应用异丙肾上腺素l主要治疗心源性或感染性休克l治疗完全性房室传导阻滞l心脏骤停l支气管哮喘2受体冲动剂2受体冲动剂受体冲动剂2受体冲动剂药物名称R1R2R3R4R沙丁胺醇HOH
16、CH2OHH特布他林OHHOHH氯丙那林HHHCl克伦特罗ClNH2ClH可尔特罗OHOHHH马布特罗CF3NH2ClH妥洛特罗ClHHH福莫特罗HCONHOHHH菲诺特罗OHHOHH硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇salbutamol用途：用途：2受体冲动剂，平喘受体冲动剂，平喘121-4-羟基羟基-3-羟甲基苯基羟甲基苯基-2-叔丁氨基乙醇硫酸盐叔丁氨基乙醇硫酸盐1.避光保存避光保存葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢不易被酯酶不易被酯酶和和COMT破破坏，口服有坏，口服有效效 结构特点： N上均有体积较大的烃基取代上均有体积较大的烃基取代 可增强对可增强对受体作用的选择性受体作用的选
17、择性R：2受体冲动剂受体冲动剂-受体冲动剂l1-和 2-受体冲动剂：副反响大l1-受体冲动剂：主要引起心率加快、心肌收缩力增强等。用作强心药第八章。l2-受体冲动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。2受体冲动剂硫酸特布他林-5-2-(1,1-二甲基乙基氨基二甲基乙基氨基-1-羟乙基羟乙基-1,3-苯二酚硫酸盐苯二酚硫酸盐2合合成成：硫硫酸酸特特布布它它林林肾上腺素受体冲动剂的构效关系与与受体以疏水键、受体以疏水键、离子键或氢键结合离子键或氢键结合与受体以氢键结合与受体以氢键结合与与a受体以阴离子部位受体以阴离子部位以离子键结合以离子键结合IIIIII-碳的构型翻转 l-碳以R-构型为活性体
18、肾上腺素受体冲动剂与其受体的三点结合模式肾上腺素受体阻断药受体拮抗剂 竞争性受体拮抗剂：妥拉唑林，酚妥拉明 非竞争性受体拮抗剂：酚苄明受体拮抗剂受体拮抗剂酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamine*为什么酚苄明为长效为什么酚苄明为长效受体受体拮抗剂拮抗剂酚苄明可对酚苄明可对酚苄明可对酚苄明可对a a受体的亲和性基团受体的亲和性基团受体的亲和性基团受体的亲和性基团HXRHXR进行烷基化反响进行烷基化反响进行烷基化反响进行烷基化反响以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持久久久久克伦特罗案例结构特点？结构特点？相关克伦特罗提问克伦特罗为什么能使动物多长瘦肉？克伦特罗为什么能较大量地蓄积在动物肉中？为什么 瘦肉精的肉会引起食用者中毒？中毒的病症是什么？当运发动采用克伦特罗以增加肌肉的力量？这会对他的身体有什么危害？构效关系构效关系(沙丁胺醇沙丁胺醇)换为羟乙基活性增强，换换为羟乙基活性增强，换成羟丙基使活性大大降低成羟丙基使活性大大降低苯环苯环4-位羟基为活性必需位羟基为活性必需
