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1、第十八章第十八章心血管疾病的生物化学诊断心血管疾病的生物化学诊断1教学目标与要求教学目标与要求v掌掌握握：动脉粥样硬化的危险因素评估和标志物；心肌损伤标志物动脉粥样硬化的危险因素评估和标志物；心肌损伤标志物在心肌梗死诊断中的应用；心肌损伤标志物肌钙蛋白、肌酸激酶在心肌梗死诊断中的应用；心肌损伤标志物肌钙蛋白、肌酸激酶及同工酶、肌红蛋白的测定；利钠肽的测定及其在心力衰竭诊治及同工酶、肌红蛋白的测定；利钠肽的测定及其在心力衰竭诊治中的应用。中的应用。v熟悉熟悉：急性冠状动脉综合征定义与分型；血管内皮细胞的主要功急性冠状动脉综合征定义与分型；血管内皮细胞的主要功能；应用生物标志物对急性冠状动脉综合征
2、的早期危险分层；应能；应用生物标志物对急性冠状动脉综合征的早期危险分层；应用心肌损伤标志物判断心肌缺血再灌注的干预效果。用心肌损伤标志物判断心肌缺血再灌注的干预效果。 v了解了解：动脉的解剖、生理和病理；危险因素的含义；心肌的超微动脉的解剖、生理和病理；危险因素的含义；心肌的超微结构与血液供应特点；原发性高血压发病机制；高血压的实验室结构与血液供应特点；原发性高血压发病机制；高血压的实验室检查。检查。2 心血管系统的主要功能心血管系统的主要功能是通过心脏周期性的收缩和舒是通过心脏周期性的收缩和舒张，推动血液在循环系统内沿张，推动血液在循环系统内沿着一定的方向周而复始的流动，着一定的方向周而复始
3、的流动，以便将氧气、营养物质、激素以便将氧气、营养物质、激素等运送到机体各器官组织，同等运送到机体各器官组织，同时将组织器官的代谢产物及二时将组织器官的代谢产物及二氧化碳运送到适当的器官（如氧化碳运送到适当的器官（如肝、肾、肺）进行处理或排出肝、肾、肺）进行处理或排出体外。心脏和血管一旦出现问体外。心脏和血管一旦出现问题，就会给病人带来严重后果，题，就会给病人带来严重后果，甚至危及生命。甚至危及生命。 前前 言言3 随着现代医学对疾病分子机制认识的不断深入，循环血随着现代医学对疾病分子机制认识的不断深入，循环血中与心血管疾病进程有关的新的生物标志物陆续发现，极大中与心血管疾病进程有关的新的生物
4、标志物陆续发现，极大的推进了生物化学检验对于心血管疾病危险分级的预测和早的推进了生物化学检验对于心血管疾病危险分级的预测和早期诊断，使临床医生对于病人和高危人群能够尽早实施干预期诊断，使临床医生对于病人和高危人群能够尽早实施干预措施，延缓心血管疾病进程，预防严重的心血管事件发生。措施，延缓心血管疾病进程，预防严重的心血管事件发生。前前 言言肌红蛋白肌红蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白CK-MB4目录目录 动脉粥样硬化及其危险因素动脉粥样硬化及其危险因素 1急性冠状动脉综合征及心肌损伤标志物急性冠状动脉综合征及心肌损伤标志物 2心肌损伤标志物的检测心肌损伤标志物的检测 3生物标志物在心力衰竭诊治中的应用生物
5、标志物在心力衰竭诊治中的应用4高血压的临床生物化学高血压的临床生物化学5小结与展望小结与展望6返回总目录返回总目录5第一节第一节 动脉粥样硬化及其危险因素动脉粥样硬化及其危险因素一、动脉壁的解剖与生理病理一、动脉壁的解剖与生理病理 动脉血管壁由内膜、中膜和外膜构动脉血管壁由内膜、中膜和外膜构成。血管壁内膜被覆内皮细胞，还含有成。血管壁内膜被覆内皮细胞，还含有少量的平滑肌细胞、巨噬细胞、肥大细少量的平滑肌细胞、巨噬细胞、肥大细胞及细胞外基质。胞及细胞外基质。 6 血管内皮细胞能分泌血管内皮细胞能分泌多种舒、缩血管活性物质，多种舒、缩血管活性物质，作用于血管平滑肌，建立作用于血管平滑肌，建立一个扩
6、血管作用的平衡。一个扩血管作用的平衡。 血管内皮细胞还通过血管内皮细胞还通过分泌促凝物质和抗血栓物分泌促凝物质和抗血栓物质建立一个抗血栓形成作质建立一个抗血栓形成作用的平衡。用的平衡。 内皮细胞膜表面有许内皮细胞膜表面有许多重要受体。多重要受体。 血管内皮细血管内皮细胞胞 （一）动脉壁的解剖与生理功能（一）动脉壁的解剖与生理功能 7 平滑肌细胞构成中膜，平滑肌纤维的舒缩可控制平滑肌细胞构成中膜，平滑肌纤维的舒缩可控制血管径的大小，调节器官的血流量；平滑肌纤维具有血管径的大小，调节器官的血流量；平滑肌纤维具有产生结缔组织和基质的功能。产生结缔组织和基质的功能。 许多血管疾病的共同特点是内皮细胞功
7、能消失或许多血管疾病的共同特点是内皮细胞功能消失或被破坏，搞清楚其中的机制，有助于发现新的心血管被破坏，搞清楚其中的机制，有助于发现新的心血管疾病标志物。疾病标志物。（一）动脉壁的解剖与生理功能（一）动脉壁的解剖与生理功能 8 病理情况下的平滑肌细胞主要表现为增生、肥大或病理情况下的平滑肌细胞主要表现为增生、肥大或迁移至内膜。迁移至内膜。 细胞外基质是血管壁的重要组成成分，细胞外基质细胞外基质是血管壁的重要组成成分，细胞外基质的降解和重组是一个重要生理过程。如果没有开始的基的降解和重组是一个重要生理过程。如果没有开始的基质降解，内皮细胞、血管平滑肌细胞的肥大、增殖或迁质降解，内皮细胞、血管平滑
8、肌细胞的肥大、增殖或迁移是不可能发生的。移是不可能发生的。（一）动脉壁的解剖与生理功能（一）动脉壁的解剖与生理功能9（二）动脉粥样硬化（二）动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是指动脉内是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。行性病理过程。10( (二二) )动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosis, ASatherosclero
9、sis, AS） AS的发展是多因素的发展是多因素综合作用的复杂过程：综合作用的复杂过程：（1）氧化型低密度脂蛋）氧化型低密度脂蛋白胆固醇（白胆固醇（ox-LDL）损）损伤内皮细胞功能，释放炎伤内皮细胞功能，释放炎性因子和细胞因子；性因子和细胞因子；（2）巨噬细胞吞噬）巨噬细胞吞噬ox- LDL形成泡沫细胞与胆固形成泡沫细胞与胆固醇结晶构成脂质核心；醇结晶构成脂质核心；动脉粥样硬化发病机制示意图动脉粥样硬化发病机制示意图 11（3）血管中膜的平滑肌细）血管中膜的平滑肌细胞迁移至内膜转化成分泌胞迁移至内膜转化成分泌型的平滑肌细胞并增殖，型的平滑肌细胞并增殖，分泌更多的结缔组织基质分泌更多的结缔组
10、织基质致斑块纤维性增厚；致斑块纤维性增厚；（4）斑块破裂组织因子暴）斑块破裂组织因子暴露，启动血小板聚集和纤露，启动血小板聚集和纤维蛋白形成，导致血栓的维蛋白形成，导致血栓的形成。形成。 ( (二二) )动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis, ASatherosclerosis, AS）动脉粥样硬化斑块示意图动脉粥样硬化斑块示意图12二、动脉粥样硬化的危险因素二、动脉粥样硬化的危险因素u 危险因素危险因素 （risk factor）是一个流行病学概念，指与是一个流行病学概念，指与某种疾病发生、发展有关的体内因素、行为因素和环境某种疾病发生、发展有关的体内因素、行为因素和环境
11、因素。这些因素的存在可促使疾病发生，去掉以后可减因素。这些因素的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。危险因素并不等同于病因。危缓甚至阻止疾病的发生。危险因素并不等同于病因。危险因素不是诊断指标，危险因素异常增加了患病可能性。险因素不是诊断指标，危险因素异常增加了患病可能性。（一）危险因素的含义（一）危险因素的含义13相对危险度相对危险度（relative risk, RR）指暴露于该危险因素者指暴露于该危险因素者与未暴露或低于危险水平者发病概率的比值。与未暴露或低于危险水平者发病概率的比值。RR1才才有意义，越大则预测价值越高。有意义，越大则预测价值越高。“危险因素危险因素”
12、的应用价值：的应用价值：对疾病早期诊断和对无症状对疾病早期诊断和对无症状的个体预防疾病的发展（一级预防），以及对患有该疾的个体预防疾病的发展（一级预防），以及对患有该疾病的患者避免疾病的复发（二级预防）都有重要价值。病的患者避免疾病的复发（二级预防）都有重要价值。14动脉粥样硬化主要危险因素动脉粥样硬化主要危险因素 分分 类 主主 要要 危危 险 因因 素素独立危独立危险因素因素潜在危潜在危险因素因素新危新危险因素因素吸烟、糖尿病、高血吸烟、糖尿病、高血压、高、高LDL-C、低、低HDL-C、早、早发AS家族史、高家族史、高龄致致AS饮食、超重食、超重/肥胖、缺乏体力活肥胖、缺乏体力活动、遗传
13、影响影响新脂新脂质危危险因素：因素：高TG，高sLDL，高Lp（a），高ApoB，脂蛋白残粒，低ApoA1促血栓形成状促血栓形成状态：高血小板凝集性，高血浆纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制物1（PAI-1）和D-二聚体，活化的凝血因子VII等促炎症状促炎症状态：高敏C反应蛋白（hs-CRP），白介素6（IL-6），可溶性细胞间粘附分子1（sICAM-1），E-选择素和P-选择素等胰胰岛素抵抗素抵抗/糖耐量异常糖耐量异常（二）动脉粥样硬化的危险因素（二）动脉粥样硬化的危险因素15 Framingham危险评分是根据危险评分是根据胆固醇水平胆固醇水平和和非胆非胆固醇因素固醇因素计算个体未来计算个体未
14、来10年冠心病发作几率。非胆固年冠心病发作几率。非胆固醇因素包括：醇因素包括：高危因素高危因素糖尿病；已经具有冠心病的证据（如有糖尿病；已经具有冠心病的证据（如有过心脏病发作，冠状动脉硬化）；动脉硬化可以导致过心脏病发作，冠状动脉硬化）；动脉硬化可以导致末梢血液循环障碍、腹主动脉瘤和中风等。末梢血液循环障碍、腹主动脉瘤和中风等。主要危险因素主要危险因素男性男性45岁，女性岁，女性55岁；吸烟；岁；吸烟；高血压；高密度脂蛋白高血压；高密度脂蛋白40mg/dl；遗传家族史。；遗传家族史。u Framingham危险评分危险评分16Framingham危险评分（男性）危险评分（男性）年年龄 分分值2
15、034 73539 34044 04549 35054 65559 86064 106569 127074 147579 16 高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（mg/dl） 分分值60 15059 04049 140 2收收缩压（mmHg） 没有治没有治疗 接受治接受治疗120 0 0120129 0 1130139 1 2140159 1 2160 2 317Framingham危险评分（男性）危险评分（男性）总胆固醇（胆固醇（mg/dl） 分分 值 年年龄（岁） 2039 4049 5059 6069 7079160 0 0 0 0 0160199 4 3 2 1 0200239 7 5 3
16、1 0240279 9 6 4 2 1280 11 8 5 3 1 分分 值 年年龄（岁） 2039 4049 5059 6069 7079不吸烟不吸烟 0 0 0 0 0吸烟吸烟 8 5 3 1 1评 分分0012345678910111314151617危危险度度*（%）1111112234568121620253018 临床上通过计数上述主要危险因素并以临床上通过计数上述主要危险因素并以Framingham积分积分推断冠心病推断冠心病1010年发生率和以代谢综合征为基础的预测年发生率和以代谢综合征为基础的预测模式在冠心病个体风险预测上的准确性并不理想。循环血模式在冠心病个体风险预测上的准
17、确性并不理想。循环血中与中与ASAS进程有关的新进程有关的新生物标志物（主要是生化标志物）生物标志物（主要是生化标志物）的的发现推进了对心血管病危险的预测。发现推进了对心血管病危险的预测。（三）动脉粥样硬化与冠心病的炎性标志物（三）动脉粥样硬化与冠心病的炎性标志物和其它预测指标和其它预测指标191. 高敏高敏C反应蛋白（反应蛋白（high sensitivity C-reaction protein, hs-CRP） 用检出限用检出限 0.3 mg/L 方法检测到的方法检测到的CRP（通常在（通常在3mg/L以下），称为高敏以下），称为高敏C反应蛋白反应蛋白。20 现推荐冠心病尤其是急性冠状动
18、脉综合症患者常规现推荐冠心病尤其是急性冠状动脉综合症患者常规监测监测hs-CRP，以预测，以预测AMI和冠脉性猝死等冠脉事件的发和冠脉性猝死等冠脉事件的发生。生。hs-CRP升高者需积极干预。升高者需积极干预。 CRP在心血管疾病、急性栓塞事件和在心血管疾病、急性栓塞事件和AS的发病中既的发病中既是致病因素，是致病因素，hs-CRP水平增高又是预测个体将来首次发水平增高又是预测个体将来首次发生心血管疾病危险性和预测已知冠心病患者再发生心血生心血管疾病危险性和预测已知冠心病患者再发生心血管病事件和死亡的非常有效的预测指标，而不管管病事件和死亡的非常有效的预测指标，而不管cTnI/cTnT值如何。
19、值如何。 1. 高敏高敏C反应蛋白（反应蛋白（hs-CRP） u 临床意义：临床意义：21 hs-CRP多采用其特异性单克隆抗体的定量免疫学检测多采用其特异性单克隆抗体的定量免疫学检测方法，包括免疫浊度法、方法，包括免疫浊度法、ELISA法、放射免疫法等。法、放射免疫法等。u高敏高敏C反应蛋白的检测：反应蛋白的检测：u参考范围：参考范围： 3.0mg/L用于用于AS危险性评估时：危险性评估时：hs-CRP3.0mg/L为高危为高危；若若hs-CRP 10mg/L，则可能存在其他急性炎症，则可能存在其他急性炎症，应在控制后重新测定。应在控制后重新测定。 1. 高敏高敏C反应蛋白（反应蛋白（hs-
20、CRP） 220123456hsCRP+TC/HDLChsCRPTC/HDL.CFgTC危险因素危险因素相相对对危危险险度度Lp(a)tHCY 常用预测发生缺血性心血管事件危险因素的相对危险度常用预测发生缺血性心血管事件危险因素的相对危险度 高敏高敏C反应蛋白反应蛋白与血脂联用能提高与血脂联用能提高对冠心病危险的预对冠心病危险的预测。目前大多认为测。目前大多认为联合应用联合应用hs-CRP与与TC/HDL-C值值预测预测未来冠状事件发生未来冠状事件发生的相对危险性是目的相对危险性是目前进行冠心病危险前进行冠心病危险评估的最佳模型。评估的最佳模型。u高敏高敏C反应蛋白与血脂联用提高对冠心病危险的
21、预测：反应蛋白与血脂联用提高对冠心病危险的预测：23 多因素分析显示多因素分析显示Fg预测冠心病的能力强于预测冠心病的能力强于LDL-C。u血浆血浆Fg的测定方法：的测定方法： 免疫沉淀法、凝血时间基本测定法。前者的测定结免疫沉淀法、凝血时间基本测定法。前者的测定结果果 与冠心病相关性更高。与冠心病相关性更高。u参考范围：参考范围：24g/L2. 2. 血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原（fibrinogen, Fg）u 临床意义：临床意义：24 一是再次甲基化生成蛋氨酸，这一过程需要一是再次甲基化生成蛋氨酸，这一过程需要N5-甲基四氢叶酸提供甲基，甲基四氢叶酸提供甲基，N5-甲基四氢叶酸转移酶的催
22、甲基四氢叶酸转移酶的催化和辅酶维生素化和辅酶维生素B12的参与。的参与。 二是转硫基的过程，二是转硫基的过程，HCY可与丝氨酸在可与丝氨酸在-胱硫醚胱硫醚合成酶的催化及辅酶维生素合成酶的催化及辅酶维生素B6的辅助下缩合生成胱硫的辅助下缩合生成胱硫醚。上述代谢途径中酶的遗传代谢障碍或是叶酸、维醚。上述代谢途径中酶的遗传代谢障碍或是叶酸、维生素生素B12、维生素、维生素B6缺乏都可引起高缺乏都可引起高HCY血症。血症。 3. 同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（Homocysteine, HCY）uHCY生成后有两条代谢途径：生成后有两条代谢途径：25第十八章第十八章 心血管疾病的生物化学诊断心血管疾病的
23、生物化学诊断 高水平的同型半胱氨酸和它的衍生物可以引起内皮高水平的同型半胱氨酸和它的衍生物可以引起内皮功能失调、血管平滑肌增殖、动脉内膜、中膜增厚、功能失调、血管平滑肌增殖、动脉内膜、中膜增厚、LDL氧化和前凝血状态。氧化和前凝血状态。 最近，前瞻性研究和病例对照研究显示，即使最近，前瞻性研究和病例对照研究显示，即使HCY水平中度升高，也增加冠状动脉、脑动脉和外周动脉的水平中度升高，也增加冠状动脉、脑动脉和外周动脉的粥样硬化的形成和心血管疾病的死亡。但是，粥样硬化的形成和心血管疾病的死亡。但是，HCY究究竟是竟是AS致病因子还是仅仅只是标志物，还有待进一步致病因子还是仅仅只是标志物，还有待进一
24、步确定。确定。3. 同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HCY）u 临床意义：临床意义：26 高于上限值称为高高于上限值称为高HCY血症。根据血浆血症。根据血浆HCY水平水平可将高可将高HCY血症分为血症分为3型：型： 轻度（轻度（1630mol/L） 中度（中度（31100mol/L） 重度（重度（100 mol/L）u测定测定HCY的方法：的方法： 高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）、酶联免疫吸附测定）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、质谱法、荧光偏振免疫分析（）、质谱法、荧光偏振免疫分析（FPIA）等。）等。u参考范围：参考范围： 515mol/L3. 同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HCY
25、）返回章目录返回章目录27第二节第二节 急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征 及心肌损伤标志物及心肌损伤标志物一、心肌的超微结构一、心肌的超微结构 心肌由心肌纤维构成，心肌纤维肌浆中有肌原纤心肌由心肌纤维构成，心肌纤维肌浆中有肌原纤维、肌质网和丰富的线粒体。在肌原纤维中，两条相维、肌质网和丰富的线粒体。在肌原纤维中，两条相邻邻Z线之间的一段肌原纤维称为肌节。肌节是横纹肌收线之间的一段肌原纤维称为肌节。肌节是横纹肌收缩单位，由粗、细两种肌丝规律排列组成。缩单位，由粗、细两种肌丝规律排列组成。28心肌结构蛋白肌钙蛋白及粗、细肌丝工作原理示意图心肌结构蛋白肌钙蛋白及粗、细肌丝工作原理示意图 29细肌
26、丝细肌丝由肌动蛋白（由肌动蛋白（actin）、原肌球蛋白）、原肌球蛋白（tropmyosin）和肌钙蛋白（和肌钙蛋白（troponin）组成。肌）组成。肌动蛋白分子呈球状，串联形成双链螺旋状，在双动蛋白分子呈球状，串联形成双链螺旋状，在双链间的沟槽内，杆状的原肌球蛋白和肌动蛋白卷链间的沟槽内，杆状的原肌球蛋白和肌动蛋白卷曲在一起，每隔曲在一起，每隔40nm有一组肌钙蛋白分子。有一组肌钙蛋白分子。 粗肌丝粗肌丝由肌球蛋白（由肌球蛋白（myosin）分子组成，肌球）分子组成，肌球蛋白形似豆芽，分头和杆两部分，头部具有蛋白形似豆芽，分头和杆两部分，头部具有ATP酶活性。酶活性。肌肌节节30肌钙蛋白肌
27、钙蛋白 肌钙蛋白为心肌细肌丝上结合肌钙蛋白为心肌细肌丝上结合Ca2+、触发兴奋、触发兴奋-收收缩耦联的调节蛋白，由原肌球蛋白结合亚单位、抑制亚缩耦联的调节蛋白，由原肌球蛋白结合亚单位、抑制亚单位、钙结合亚单位三个亚单位组成，分别称为单位、钙结合亚单位三个亚单位组成，分别称为肌钙蛋肌钙蛋白白T（troponin T，TnT）、肌钙蛋白）、肌钙蛋白I（troponin I，TnI）和肌钙蛋白）和肌钙蛋白C（troponin C，TnC）。）。31 冠状动脉主要是在心室舒张冠状动脉主要是在心室舒张期供给心肌血液，其上游灌注压期供给心肌血液，其上游灌注压为主动脉舒张压。收缩期，走形为主动脉舒张压。收缩
28、期，走形于心肌纤维中的冠状动脉受血管于心肌纤维中的冠状动脉受血管外心肌收缩的压力和心室腔内充外心肌收缩的压力和心室腔内充盈压力影响，阻止了血流传遍整盈压力影响，阻止了血流传遍整个心室壁，心内膜下的血管受到个心室壁，心内膜下的血管受到的挤压大于心包脏层的血管。的挤压大于心包脏层的血管。 因此，心内膜下区域心肌因此，心内膜下区域心肌更容易发生缺血、梗死。更容易发生缺血、梗死。 冠状动脉的血流量主要受冠状动脉的血流量主要受心肌局部代谢产物调节。心肌局部代谢产物调节。二、心肌的血液供应特点二、心肌的血液供应特点32三、急性冠状动脉综合征三、急性冠状动脉综合征（acute coronary syndro
29、me, ACS）u 最常见的病因：最常见的病因：是冠状动脉粥样硬化斑块的糜烂、是冠状动脉粥样硬化斑块的糜烂、破裂，斑块内的促凝成分与血液中的血小板和凝血因子作破裂，斑块内的促凝成分与血液中的血小板和凝血因子作用，导致冠状动脉内血栓形成。用，导致冠状动脉内血栓形成。 u 定义定义： ACS是指由急性心肌缺血引起的一系列临床是指由急性心肌缺血引起的一系列临床症候群。症候群。33 多数多数 ACS 患者的冠状动脉内血栓只引起局部或患者的冠状动脉内血栓只引起局部或短暂的血管阻塞，导致冠脉缺血不伴有持久的短暂的血管阻塞，导致冠脉缺血不伴有持久的 ST 段段抬高，包括不稳定型心绞痛（抬高，包括不稳定型心绞
30、痛（UA）或）或 非非ST段抬高心段抬高心肌梗死（肌梗死（NSTEMI）。）。 少数少数ACS患者冠状动脉内的血栓造成大血管的完患者冠状动脉内的血栓造成大血管的完全阻塞而发生全阻塞而发生ST段抬高心肌梗死（段抬高心肌梗死（STEMI）。）。三、急性冠状动脉综合征（三、急性冠状动脉综合征（ACS）u 临床表现：临床表现：34 抗血栓和抗血小板治疗对于大多数抗血栓和抗血小板治疗对于大多数 ACS患者是必要的，患者是必要的，可以防止冠状动脉血栓扩散和复发。可以防止冠状动脉血栓扩散和复发。 对于一些对于一些 STEMI 患者还应考虑立刻实施再灌注治疗，患者还应考虑立刻实施再灌注治疗，包括溶栓和经皮冠状
31、动脉介入治疗。而对于无包括溶栓和经皮冠状动脉介入治疗。而对于无ST 段抬高的段抬高的急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征(NSTEAC) NSTEAC 综合征患者溶栓综合征患者溶栓治疗是有害的。治疗是有害的。三、急性冠状动脉综合征（三、急性冠状动脉综合征（ACS）u 治疗措施：治疗措施：35 （1）ST 段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI），包括），包括Q波波MI（Q-wave myocardial infarction，QMI）和部分非）和部分非Q波波MI（non-Q wave myocardial
32、 infarction，NQMI）uACS分型：分型：36（2）非）非 ST 段抬高段抬高 ACS（NSTEAC 综合征），包含了不稳综合征），包含了不稳定型心绞痛（定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）和非）和非 ST 段段抬高抬高MI（NSTEMI）。）。 UAP和和 NSTEMI的发病机制和临床表现相似，但后者的发病机制和临床表现相似，但后者在局部缺血程度和持续时间上都比在局部缺血程度和持续时间上都比UAP严重，能够引起不严重，能够引起不可逆的心肌损伤，表现为血浆心肌肌钙蛋白（可逆的心肌损伤，表现为血浆心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn
33、）水平增高。）水平增高。uACS分型：分型：37 面对来就诊的面对来就诊的非创伤性胸痛患者，非创伤性胸痛患者，首先要结合临床病首先要结合临床病史、体格检查、心史、体格检查、心电图和心脏生化标电图和心脏生化标志物判断患者是否志物判断患者是否为为ACS；其次是判；其次是判断患者再发生心血断患者再发生心血管事件的可能性，管事件的可能性，包括死亡和再梗死。包括死亡和再梗死。四、心肌损伤标志物在心肌梗死诊断中的应用四、心肌损伤标志物在心肌梗死诊断中的应用38（一）心肌损伤标志物（一）心肌损伤标志物 心肌心肌损伤坏死坏死时心肌心肌细胞膜完整性被破坏，胞膜完整性被破坏，细胞内胞内结构蛋白和其它大分子构蛋白和
34、其它大分子释放到心肌放到心肌间质，从而可在血液，从而可在血液中被中被检出，出，这类物物质称称为心肌心肌损伤标志物。志物。这些心肌些心肌损伤的生物的生物标志物包括志物包括：cTnI /cTnT、肌酸激肌酸激酶酶（creatine kinase, CK）MB同工酶、同工酶、肌肌红蛋白（蛋白（myoglobin, Mb）等等39第十八章第十八章 心血管疾病的生物化学诊断心血管疾病的生物化学诊断（二）应用生化标志物诊断心肌梗死（二）应用生化标志物诊断心肌梗死1. cTnI /cTnT （或以（或以CK-MB 质量替代）质量替代） 是诊断是诊断MI的首选标志物的首选标志物 。在无法测定。在无法测定cTn
35、I /cTnT时，可测定时，可测定CK-MB 质量进行替代。一般来说，患者入院即刻就质量进行替代。一般来说，患者入院即刻就应采血测定，对于大多数病人可在入院即刻和应采血测定，对于大多数病人可在入院即刻和69h 分别采血。分别采血。402. 2. 心肌梗死伴有心肌坏死的判断：心肌梗死伴有心肌坏死的判断：存在存在 ACS 临床表现，临床表现，伴有以下情况常提示伴有以下情况常提示MI 伴有心肌坏死。伴有心肌坏死。出现症状后出现症状后 24h 内至少有内至少有1 次次cTnI /cTnT浓度超过参考浓度超过参考人群的第人群的第99 百分位数。百分位数。连续两次连续两次 CK-MB 浓度超过性别特异参考
36、人群的第浓度超过性别特异参考人群的第99 百分位数（百分位数（CK-MB 浓度升高浓度升高/降低）。降低）。（二）应用生化标志物诊断心肌梗死（二）应用生化标志物诊断心肌梗死413. Mb与与cTnI /cTnT （或（或CK-MB）联合应用有助于）联合应用有助于MI 的排除诊断。的排除诊断。 4. 症状发作症状发作 6h 以内同时检测以内同时检测cTnI /cTnT和早期标志物和早期标志物Mb。（二）应用生化标志物诊断心肌梗死（二）应用生化标志物诊断心肌梗死5. 对于心电图呈现特征性异常的病人（如新的对于心电图呈现特征性异常的病人（如新的 ST 段抬段抬高），在等待生化标志物结果的同时，不应耽
37、误诊断高），在等待生化标志物结果的同时，不应耽误诊断和治疗。和治疗。426. 不推荐测量两种以上心肌损伤的特异标志物（如不推荐测量两种以上心肌损伤的特异标志物（如cTnI /cTnT和和CK-MB）来确诊）来确诊MI。 7. 由于总由于总 CK、天冬氨基酸转移酶、天冬氨基酸转移酶、-羟丁酸脱氢酶和羟丁酸脱氢酶和/或乳酸脱氢酶对心肌损伤的特异性差，不再被用作或乳酸脱氢酶对心肌损伤的特异性差，不再被用作MI 诊诊断的标志物。断的标志物。（二）应用生化标志物诊断心肌梗死（二）应用生化标志物诊断心肌梗死43临床床诊断断MI的常用生化的常用生化标志物血中志物血中浓度度动态变化化趋势44五、应用生化标志物
38、对急性冠状动脉综五、应用生化标志物对急性冠状动脉综合征进行早期危险分层合征进行早期危险分层1. cTnI /cTnT 是进行危险分层的首选标志物，对可疑是进行危险分层的首选标志物，对可疑ACS 患者均应在入院即刻和入院后患者均应在入院即刻和入院后6 9h 进行进行cTnI /cTnT检测。检测。cTnI /cTnT浓度越高，心肌损伤越复杂越浓度越高，心肌损伤越复杂越严重，越容易见到血栓，冠状动脉内血流受损越严重。严重，越容易见到血栓，冠状动脉内血流受损越严重。2. CK-MB被确定为被确定为 ACS 患者评估中的重要预后因素。患者评估中的重要预后因素。NSTEAC 综合征患者综合征患者CK-M
39、B浓度与浓度与30 天死亡率成等级天死亡率成等级正相关。正相关。453.多种生化标志物联用多种生化标志物联用 除除cTnI /cTnT 以外，测定以外，测定2 个或个或更多病理生理学不同的生化标志物有助于加强更多病理生理学不同的生化标志物有助于加强ACS 患者患者的危险分层。如测定的危险分层。如测定hs-CRP和和B型利钠肽（型利钠肽（BNP）或）或N 末端末端B 型利钠肽原（型利钠肽原（NT-proBNP）。）。4. 部分研究显示部分研究显示hs-CRP 与病死率的预测关系是最强的，与病死率的预测关系是最强的，而与再发而与再发 MI 的关系较弱。的关系较弱。五、应用生化标志物对急性冠状动脉综
40、五、应用生化标志物对急性冠状动脉综合征进行早期危险分层合征进行早期危险分层465. AMI患者患者 BNP/NT-proBNP 浓度越高，病死或心衰的可浓度越高，病死或心衰的可能性越大。将能性越大。将BNP/NT-proBNP 80 pg/mL 作为临床高度怀作为临床高度怀疑疑ACS的决定限。的决定限。BNP/NT-proBNP升高的幅度与缺血的范升高的幅度与缺血的范围成比例。围成比例。cTnI /cTnT阴性、阴性、BN/NT-proBNP 浓度较低的浓度较低的患者，其死亡率较低，对这样的患者可以采取侵入性较低患者，其死亡率较低，对这样的患者可以采取侵入性较低的治疗措施。的治疗措施。6. 除
41、除cTnI /cTnT 和心电图以外，对于心肌缺血可能性低的和心电图以外，对于心肌缺血可能性低的患者，测定心肌缺血标志物有助于排除患者，测定心肌缺血标志物有助于排除ACS。五、应用生化标志物对急性冠状动脉综五、应用生化标志物对急性冠状动脉综合征进行早期危险分层合征进行早期危险分层47心肌心肌损伤的不同的不同阶段与建段与建议的的ACS诊断与断与处理程序示意理程序示意图 48六、应用心肌损伤标志物判断心六、应用心肌损伤标志物判断心肌缺血再灌注干预效果肌缺血再灌注干预效果 u 采集治疗开始时和治疗开始后采集治疗开始时和治疗开始后90 min标本，动态观察标本，动态观察Mb、cTnI /cTnT或或C
42、K-MB变化。变化。u 实施溶栓或介入疗法后实施溶栓或介入疗法后90 min，无再灌注损伤，将出，无再灌注损伤，将出现一迅速上升和下降的冲洗小峰，这是由于梗塞开通后，现一迅速上升和下降的冲洗小峰，这是由于梗塞开通后，血流进入病变部位，将游离的心肌损伤标志物冲洗入血血流进入病变部位，将游离的心肌损伤标志物冲洗入血液。液。u 若观察到心肌损伤标志物出现显著而持续时间长的新若观察到心肌损伤标志物出现显著而持续时间长的新升高，表明心肌损伤加重，出现再灌注损伤或再梗死。升高，表明心肌损伤加重，出现再灌注损伤或再梗死。49应用心肌损伤标志物判断心肌缺血再灌注干预效果示意图应用心肌损伤标志物判断心肌缺血再灌
43、注干预效果示意图返回章目录返回章目录50第三节第三节 心肌损伤标志物的检测心肌损伤标志物的检测u 心肌损伤标志物的检测应根据临床目的及标志物出现心肌损伤标志物的检测应根据临床目的及标志物出现和消失的时间合理选择。和消失的时间合理选择。u 心肌损伤标志物测定的准确性与许多因素有关，包括心肌损伤标志物测定的准确性与许多因素有关，包括受检者的准备、标本的正确采集与储存、方法试剂及校准受检者的准备、标本的正确采集与储存、方法试剂及校准物的选择、仪器的正确使用、质量控制等。物的选择、仪器的正确使用、质量控制等。 51 在临床应用之前，心脏生化标志物检测方法的影响因在临床应用之前，心脏生化标志物检测方法的
44、影响因素必须明确，必须清楚每种适用标本中标志物的稳定性素必须明确，必须清楚每种适用标本中标志物的稳定性（时间长短、温度高低范围），抗体（时间长短、温度高低范围），抗体/表位识别位点的一致表位识别位点的一致性。性。 心脏生化标志物检测方法在心脏生化标志物检测方法在99%分位的总不精密度分位的总不精密度（%CV）至少小于）至少小于10%。心脏标志物的。心脏标志物的检测周转时间检测周转时间（turn around times, TATs）应保持在）应保持在60分钟以内。分钟以内。52一、心肌肌钙蛋白测定一、心肌肌钙蛋白测定（一）心肌肌钙蛋白特点（一）心肌肌钙蛋白特点 1. 三种三种Tn（C、T、I）
45、的基因表达都有三种亚的基因表达都有三种亚型，即快骨骼肌亚型型，即快骨骼肌亚型（fsTn）、慢骨骼肌亚）、慢骨骼肌亚型（型（ssTn）和心肌亚型）和心肌亚型（cTn）。）。 53u cTnI亚型与两种骨骼肌亚型的区别主要表现在亚型与两种骨骼肌亚型的区别主要表现在N端氨端氨基酸序列的基酸序列的40%差异，差异，cTnI在婴儿出生在婴儿出生9个月之后仅在个月之后仅在心肌中表达，而不在骨骼肌中表达，所以，心肌中表达，而不在骨骼肌中表达，所以，cTnI在血液在血液中浓度增高时，只表明有心肌损伤，而骨骼肌损伤等其中浓度增高时，只表明有心肌损伤，而骨骼肌损伤等其他疾病均不会出现他疾病均不会出现cTnI增高的
46、现象。增高的现象。u cTnT在骨骼肌和心肌中的表达受不同的基因调控。在骨骼肌和心肌中的表达受不同的基因调控。u 以心肌亚型以心肌亚型cTnT和和cTnI为抗原建立的免疫学检测方为抗原建立的免疫学检测方法具有很好的诊断心肌损伤特异性。法具有很好的诊断心肌损伤特异性。54 2. 2. 肌钙蛋白在胞浆中的存在形式肌钙蛋白在胞浆中的存在形式 cTn主要以构成心肌肌纤维胞浆中的细肌丝结构蛋白主要以构成心肌肌纤维胞浆中的细肌丝结构蛋白成分存在，少量（成分存在，少量（cTnI的的2.8%4.1%；cTnT的的6%8%）在细胞浆中以游离形式存在。因此，心肌细胞损）在细胞浆中以游离形式存在。因此，心肌细胞损伤
47、后，胞浆中游离伤后，胞浆中游离cTnT较早释放形成第一个峰，随后较早释放形成第一个峰，随后细肌丝上的细肌丝上的cTnT逐渐释放而出现第二个峰；由于逐渐释放而出现第二个峰；由于cTnI在胞浆中游离的较少，所以通常只有一个峰。在胞浆中游离的较少，所以通常只有一个峰。cTnI分子分子量约量约24 kD ；cTnT分子量约分子量约34.6kD。55 3. 肌钙蛋白在外周血中的存在形式肌钙蛋白在外周血中的存在形式 外周血中的外周血中的cTnI既有游离形式，又有不同复合物的形既有游离形式，又有不同复合物的形式（式（cTnITnC、cTnIcTnT以及以及cTnTcTnITnC）。）。在在AMI病人中，病人
48、中，90%以上是以上是cTnITnC复合物形式。复合物形式。cTnT游离形式较多见。游离形式较多见。56（二）（二）cTnT和和cTnI出现与消失的时间出现与消失的时间 心肌损伤后心肌损伤后48 h，可检测到血中，可检测到血中cTnT和和cTnI明显升明显升高，视为胞浆中游离的高，视为胞浆中游离的cTnT和和cTnI逸出。随着细肌丝结逸出。随着细肌丝结构被破坏，构被破坏，cTnI、cTnT持续释放入血，约持续释放入血，约2448h达峰值。达峰值。cTnT约在约在510d 恢复正常；而恢复正常；而cTnI则因为在血中大部分则因为在血中大部分以以cTnI-cTnC或或cTnI-cTnC-cTnT二
49、或三聚体形式存在，二或三聚体形式存在，消除缓慢，需消除缓慢，需1014d 始恢复正常。始恢复正常。57 依据心肌与骨骼肌依据心肌与骨骼肌TnT、TnI分子结构上的差异，分分子结构上的差异，分别制备特异的抗别制备特异的抗cTnT和抗和抗cTnI单克隆抗体，建立相应的单克隆抗体，建立相应的免疫学检测方法，包括化学及电化学发光免疫法、荧光免疫学检测方法，包括化学及电化学发光免疫法、荧光偏振免疫法、免疫浊度法等，定量检测血浆（清）中偏振免疫法、免疫浊度法等，定量检测血浆（清）中cTnT或或cTnI。（三）心肌肌钙蛋白的检测原理（三）心肌肌钙蛋白的检测原理58 不同厂家提供的健康人群不同厂家提供的健康人
50、群cTnI参考范围上限参考范围上限0.11.0g/L, 诊断诊断AMI的判断值为的判断值为1.03.5 g/L。 在未标准化前，推荐建立能满足参考范围上限在未标准化前，推荐建立能满足参考范围上限CV10%的的cTnI试剂盒本地参考范围。试剂盒本地参考范围。 cTnT或或cTnI有两个决定限有两个决定限: 低的异常值即低的异常值即cTnT和和cTnI测定值在测定值在AMI决定值和决定值和参考范围上限之间，决定有无心肌损伤。参考范围上限之间，决定有无心肌损伤。 高的异常值诊断高的异常值诊断AMI。（四）（四）cTnT和和cTnI参考范围及其应用参考范围及其应用 肝素抗凝血浆，肝素抗凝血浆，cTnT
51、0.1g/L。59（五）心肌肌钙蛋白检测的影响因素（五）心肌肌钙蛋白检测的影响因素1.1.抗体试剂的影响抗体试剂的影响 （1）蛋白水解酶作用的影响）蛋白水解酶作用的影响 （2）蛋白激酶）蛋白激酶A作用的影响作用的影响 （3）氧化或还原反应的影响）氧化或还原反应的影响 2.2.标本抗凝剂的影响标本抗凝剂的影响 60二、肌酸激酶及同工酶测定二、肌酸激酶及同工酶测定（一）肌酸激酶及同工酶特点（一）肌酸激酶及同工酶特点 1. 肌酸激酶（肌酸激酶（CK）分子量约）分子量约86 kD，是由脑型（，是由脑型（brain, B）和肌型（）和肌型（muscle, M）两种亚基组成的二聚体，形成）两种亚基组成的二
52、聚体，形成3种种同工酶：同工酶：CK-BB主要存在于脑组织中；主要存在于脑组织中；CK-MB和和CK-MM存在各种肌肉组织中，骨骼肌中存在各种肌肉组织中，骨骼肌中98%99%是是CK-MM，1%2%是是CK-MB；心肌中；心肌中80%是是CK-MM，15%25%是是CK-MB。 CK作为心肌损伤标志物包括总作为心肌损伤标志物包括总CK及及CK-MB测定。测定。61 2. 在心、脑、肝的线粒体内、外膜间存在一种线粒体在心、脑、肝的线粒体内、外膜间存在一种线粒体CK同工酶（同工酶（mitochondria CK，CK-Mt）。）。CK-Mt在心在心肌中含量占总肌中含量占总CK活性的活性的15%。而
53、约。而约6%病人血浆中还存病人血浆中还存在巨在巨CK，包括，包括CK-BB和和IgG形成的复合物（形成的复合物（1型巨型巨CK），），以及以及CK-Mt的寡聚体（的寡聚体（2型巨型巨CK）。）。（一）肌酸激酶及同工酶特点（一）肌酸激酶及同工酶特点62 3. M亚基上有易被血浆中羧肽酶水解的亚基上有易被血浆中羧肽酶水解的C-端赖氨酸端赖氨酸残基，因此，血清残基，因此，血清CK-MM同工酶存在同工酶存在3种亚型：种亚型： CK-MM1的的2个亚基都缺失个亚基都缺失C-端赖氨酸残基；端赖氨酸残基； CK-MM2只有只有1个亚基有个亚基有C-端赖氨酸残基；端赖氨酸残基； CK-MM3的的2个亚基都含有
54、个亚基都含有C-端赖氨酸残基。端赖氨酸残基。 同理同理CK-MB同工酶存在两种亚型：同工酶存在两种亚型： 无无C-端赖氨酸端赖氨酸残基的残基的CK-MB1；含；含1个个C-端赖氨酸残基的端赖氨酸残基的CK-MB2。（一）肌酸激酶及同工酶特点（一）肌酸激酶及同工酶特点63 血清血清CK-MB水平在水平在AMI后后38h可高于参考范围上可高于参考范围上限，限，1024h达峰值。达峰值。 若无再梗死或其他损伤，若无再梗死或其他损伤，23d恢复至正常水平。恢复至正常水平。 CK-MB半衰期半衰期1012h。（二）（二）CK-MB出现与消失的时间出现与消失的时间 64（三）肌酸激酶及同工酶检测原理（三）
55、肌酸激酶及同工酶检测原理 第一步反应中生成的肌酸，也可直接用双乙酰和第一步反应中生成的肌酸，也可直接用双乙酰和-萘酚萘酚反应显色，反应显色，520nm测定其光密度代表测定其光密度代表CK活性。活性。1. 总总CK活性测定活性测定 （推荐酶偶联法为参考方法）（推荐酶偶联法为参考方法）340nm 65 首先测定血清总首先测定血清总CK活性，然后加入抗活性，然后加入抗M亚基抗体，亚基抗体，抑制抑制CK-MM和和CK-MB中中M亚基活性，再测定残留亚基活性，再测定残留CK活性，即为活性，即为CK-BB和和CK-MB中中B亚基活性。由于血清中亚基活性。由于血清中CK-BB水平通常水平通常5U/L，可忽略
56、。因此，认可残留，可忽略。因此，认可残留CK活活性即代表血清性即代表血清CK-MB水平。水平。 现在推荐以抗现在推荐以抗CK-MB单克隆抗体的免疫法，测定单克隆抗体的免疫法，测定CK-MB质量，反映血清（浆）质量，反映血清（浆）CK-MB水平。该法特异水平。该法特异性高，最低检测限可达性高，最低检测限可达1g/L。2. 血清血清CK-MB活性测定活性测定 （免疫抑制法）（免疫抑制法）（三）肌酸激酶及同工酶检测原理（三）肌酸激酶及同工酶检测原理 66（四）（四） CK与与CK-MB参考范围及及应用参考范围及及应用u 酶偶联法（酶偶联法（37）血清）血清CK总活性为：总活性为： 46171U/L（
57、男）；（男）；34145 U/L（女）（女）u 酶活性法：酶活性法：CK-MB活性活性25U/Lu 质量法：质量法：CK-MB为为5g/L67（四）（四） CK与与CK-MB参考范围及及应用参考范围及及应用 （1）CK-MB/CK比值比值 临床常使用临床常使用CK-MB/CK比值，当比值，当CK-MB用质量法时，用质量法时，此比值称此比值称CK-MB百分相对指数（百分相对指数（CK-MB%RI）。）。CK-MB质量（质量（g/L）/ CK（U/L）比值）比值 5% 当当CK-MB用酶活性法时，此比值称百分用酶活性法时，此比值称百分CK-MB（CK-MB % ）。）。CK-MB活性活性/CK比值
58、比值 5g/L，活性，活性 25U/L，以及以及CK-MB%RI 5%，或，或CK-MB %升高至升高至4%25%间。间。 （1）CK-MB/CK比值比值 69（2）鉴别诊断）鉴别诊断 如果总如果总CK 100U/L，CK-MB 24U/L，但，但CK-MB % 100U/L， CK-MB % 25%，考虑有，考虑有CK-BB或巨型或巨型CK存在。存在。70（五）肌酸激酶及同工酶检测的影响因素（五）肌酸激酶及同工酶检测的影响因素1.1.其它相关酶的干扰其它相关酶的干扰 2.2.各种骨骼肌疾患和中枢神经系统疾患各种骨骼肌疾患和中枢神经系统疾患 3.3.甲状腺功能紊乱甲状腺功能紊乱 4.4.药物干
59、扰药物干扰 71三、肌红蛋白测定三、肌红蛋白测定（一）肌红蛋白特点（一）肌红蛋白特点 Mb在心肌中含量较丰富，且存在于胞浆中，分子在心肌中含量较丰富，且存在于胞浆中，分子量较小，故心肌损伤早期即可大量漏出至血中。量较小，故心肌损伤早期即可大量漏出至血中。（二）肌红蛋白在血循环中出现和消失的时间（二）肌红蛋白在血循环中出现和消失的时间 在在AMI发生发生1h后，血中后，血中Mb水平即可高于参考范围水平即可高于参考范围上限上限, 412 h达峰值。如无再梗死发生约达峰值。如无再梗死发生约2436 h内即降内即降至正常。至正常。72 免疫法：男性免疫法：男性80g/L, 女性女性60g/L 老年人血
60、清老年人血清Mb水平随年龄增加逐渐轻度升高。水平随年龄增加逐渐轻度升高。 （三）肌红蛋白检测原理与参考范围（三）肌红蛋白检测原理与参考范围 血清（浆）血清（浆）Mb多采用单克隆抗体免疫学方法检测其多采用单克隆抗体免疫学方法检测其质量，包括免疫浊度法、荧光标记免疫法、化学发光或质量，包括免疫浊度法、荧光标记免疫法、化学发光或电化学发光法、酶联免疫法等。电化学发光法、酶联免疫法等。（四）肌红蛋白参考范围（四）肌红蛋白参考范围三、肌红蛋白测定三、肌红蛋白测定73四、研究中的心肌损伤标志物四、研究中的心肌损伤标志物 FABP分子量为分子量为1415 kD，存在于胞浆，存在于胞浆 。心肌中。心肌中FAB
61、P含量是骨骼肌、肝、肾等的含量是骨骼肌、肝、肾等的l0倍以上。倍以上。 FABP是敏感的早期心肌损伤标志物，略优于是敏感的早期心肌损伤标志物，略优于Mb。血中血中FABP水平在水平在AMI发生后发生后0.51.5h即可显著升高，即可显著升高，8h左右达峰值，可超过参考范围上限左右达峰值，可超过参考范围上限l0倍以上，约倍以上，约20h恢复恢复正常。正常。 （一）脂肪酸结合蛋白（一）脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid binding protein, FABP）74 用已有检测血浆用已有检测血浆FABP的商品化夹心免疫法试剂盒，的商品化夹心免疫法试剂盒，测得血浆测得血浆FABP参考
62、范围为参考范围为1.578.97g/L。 为提髙为提髙FABP诊断特异性，可同时测定诊断特异性，可同时测定Mb和和FABP，计算，计算Mb/ FABP比值。比值。 FABP若来源于心肌，比值趋近于若来源于心肌，比值趋近于4.5（10） FABP若来源于骨骼肌，则比值远远髙于若来源于骨骼肌，则比值远远髙于10，趋近，趋近于于47。（一）脂肪酸结合蛋白（一）脂肪酸结合蛋白（FABP）75 糖原磷酸化酶由相同亚基组成的二聚体，有三种同糖原磷酸化酶由相同亚基组成的二聚体，有三种同工酶：工酶：GPBB主要存在于脑和心肌；主要存在于脑和心肌；GPLL主要存在于肝主要存在于肝细胞；细胞；GPMM主要存在于骨
63、骼肌。主要存在于骨骼肌。GPBB分子量大分子量大（188kD），脑组织逸出的不能透过血脑屏障，因此，血），脑组织逸出的不能透过血脑屏障，因此，血中的中的GPBB主要来自心肌。主要来自心肌。GPBB是反映心肌缺血（氧）是反映心肌缺血（氧）的良好指标。可用于发现早期心肌缺血性损伤，监测的良好指标。可用于发现早期心肌缺血性损伤，监测UPA患者向患者向AMI发展的进程。发展的进程。（一）脂肪酸结合蛋白（一）脂肪酸结合蛋白（FABP）76（二）糖原磷酸化酶同工酶（二）糖原磷酸化酶同工酶BB四、研究中的心肌损伤标志物四、研究中的心肌损伤标志物 血中血中GPBB水平在水平在AMI发作发作0.5h后即可检测到
64、升高，后即可检测到升高，约约68h达峰值，达峰值，2448h恢复正常。尤其是恢复正常。尤其是AMI发作后发作后23h内，内，GPBB的敏感性略高于的敏感性略高于Mb。 参考范围参考范围 7g/L返回章目录返回章目录77第四节第四节 生物标志物在心力衰竭生物标志物在心力衰竭诊治中的应用诊治中的应用一、心力衰竭定义与发病机制一、心力衰竭定义与发病机制 心力衰竭（心力衰竭（heart failure, HF）不是一种疾病，它不是一种疾病，它是心脏不能泵出足够的血液以满足人体组织需要的一种是心脏不能泵出足够的血液以满足人体组织需要的一种状态或过程。其结果血液淤积在肺和组织，引起充血，状态或过程。其结果
65、血液淤积在肺和组织，引起充血，所以过去也被习惯性称作充血性心力衰竭。所以过去也被习惯性称作充血性心力衰竭。78 心室肌肉变薄和变弱导致心室扩大，没有足够的心室肌肉变薄和变弱导致心室扩大，没有足够的力量泵出血液，使其到达身体的所有组织；力量泵出血液，使其到达身体的所有组织； 心肌僵硬或变厚导致心肌失去弹性，不能松弛，心肌僵硬或变厚导致心肌失去弹性，不能松弛，回流心房的血量不足，所以没有足够的血液被泵出到回流心房的血量不足，所以没有足够的血液被泵出到达机体组织以满足需要；达机体组织以满足需要； 心脏瓣膜异常是因为瓣膜的开关控制血流进入或心脏瓣膜异常是因为瓣膜的开关控制血流进入或离开心脏，当瓣膜关闭
66、不全时，导致血流渗回到心脏。离开心脏，当瓣膜关闭不全时，导致血流渗回到心脏。导致导致HF最常见的病因是高血压和冠心病。最常见的病因是高血压和冠心病。HF可以发生在以下几种情况：可以发生在以下几种情况：79二、利钠肽用于心力衰竭诊断二、利钠肽用于心力衰竭诊断（一）利钠肽特点（一）利钠肽特点1.利钠肽家族包括：利钠肽家族包括： 由心肌分泌的心房利钠肽（由心肌分泌的心房利钠肽（ANP）、由心室肌和脑）、由心室肌和脑分泌的分泌的B型利钠肽（型利钠肽（BNP），由内皮细胞分泌的），由内皮细胞分泌的C型利钠型利钠肽（肽（CNP），还有），还有D型利钠肽（型利钠肽（DNP）。利钠肽的主要生）。利钠肽的主要生
67、理作用是利尿排钠、抑制肾素理作用是利尿排钠、抑制肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮系统、扩张血管和抑制血管平滑肌细胞增值等。扩张血管和抑制血管平滑肌细胞增值等。802. B型利钠肽与型利钠肽与N端端B型利钠肽原型利钠肽原 心室肌和脑细胞可表达心室肌和脑细胞可表达134个氨基酸的前个氨基酸的前B型利钠肽前型利钠肽前体体 （proproBNP），在细胞内水解下信号肽，），在细胞内水解下信号肽，108个氨基个氨基酸的酸的B型利钠肽前体（型利钠肽前体（proBNP）被释放入血。血液中的）被释放入血。血液中的proBNP在肽酶的作用下进一步水解，生成等摩尔的在肽酶的作用下进一步水解，生成等摩
68、尔的32个氨个氨基酸的基酸的BNP和和76个氨基酸的个氨基酸的N端端B型利钠肽原（型利钠肽原（NT-proBNP），分子量分别为），分子量分别为4 kD和和10 kD。NT-proBNP不具不具有有BNP生物学作用。生物学作用。（一）利钠肽特点（一）利钠肽特点81B型利钠肽与型利钠肽与N端端B型利钠肽原型利钠肽原823. BNP的清除的清除 BNP主要通过与钠尿肽清除受体结合，继而被胞吞主要通过与钠尿肽清除受体结合，继而被胞吞和溶酶体降解，只有少量和溶酶体降解，只有少量BNP 通过肾脏清除；而通过肾脏清除；而NT-proBNP则是通过肾小球滤过清除，因此，肾功能对循则是通过肾小球滤过清除，因此
69、，肾功能对循环中环中NT-proBNP水平的影响要远远大于水平的影响要远远大于BNP。 BNP 的半衰期为的半衰期为 22 min，NT-proBNP的半衰期为的半衰期为 120 min，所以，所以，NT-proBNP在心衰患者血中的浓度较在心衰患者血中的浓度较BNP高高1倍倍10 倍，更有利于倍，更有利于HF的诊断和实验室测定。的诊断和实验室测定。（一）利钠肽特点（一）利钠肽特点83（二）利钠肽及（二）利钠肽及N端端B型利钠肽原型利钠肽原用于心力衰竭诊断用于心力衰竭诊断 BNP/NT-proBNP可以用于可以用于急性状态下对那些急性状态下对那些HFHF体体征和症状不典型患者或非急性情况下对那
70、些有疑似征和症状不典型患者或非急性情况下对那些有疑似HFHF体体征和症状的患者关于征和症状的患者关于HFHF的排除或者确认。的排除或者确认。84病人出现心力衰竭时，血病人出现心力衰竭时，血中中BNP/NT-proBNP水平水平增加；增加；当当HF通过治疗得通过治疗得到控制时，血中到控制时，血中BNP/NT-proBNP水平下降；水平下降；HF的的病人或病人或HF通过治疗得到通过治疗得到控制的病人，其血中控制的病人，其血中BNP/NT-proBNP水平仍水平仍高于心脏正常的人。高于心脏正常的人。85 BNP/NT-proBNP浓度可作为有呼吸困难的慢性浓度可作为有呼吸困难的慢性HF和肺部疾患的鉴
71、别指标。呼吸困难患者心衰的和肺部疾患的鉴别指标。呼吸困难患者心衰的BNP检测检测临界值为临界值为100pg/ml，而，而NT-proBNP检测临界值男女两性检测临界值男女两性75岁以下均为岁以下均为125pg/ml，75岁以上为岁以上为450pg/ml。（二）利钠肽及（二）利钠肽及N端端B型利钠肽原型利钠肽原用于心力衰竭诊断用于心力衰竭诊断86 通常，通常，BNP 浓度在浓度在100300 pg/ml提示病人发生提示病人发生HF；BNP 浓度浓度 大于大于 300 pg/ml表明轻度表明轻度HF；BNP浓度大于浓度大于 600 pg/ml表明中度表明中度HF；BNP浓度大于浓度大于900 pg
72、/ml表明重度表明重度HF。 BNP/NT-proBNP有很高的阴性预测价值，有很高的阴性预测价值，BNP/ NT-proBNP正常可排除正常可排除HF的存在。的存在。87在诊断在诊断HF患者时，对于已经有明确临床患者时，对于已经有明确临床HF诊断的情况诊断的情况下，不推荐常规应用下，不推荐常规应用 BNP/ NT-proBNP 检测。检测。在诊断在诊断HF患者时，患者时，BNP/ NT-proBNP 检测不能用来代检测不能用来代替常规的左心室结构或功能失常的临床评价或检查（例替常规的左心室结构或功能失常的临床评价或检查（例如：超声心动图，侵入性血流动力学检查）。如：超声心动图，侵入性血流动力
73、学检查）。 BNP/NT-proBNP应用事项应用事项88BNP/NT-proBNP是容量依赖性激素，除是容量依赖性激素，除HF外，其他可产生外，其他可产生水钠潴留、血容量增多的病症，亦可导致血浆水钠潴留、血容量增多的病症，亦可导致血浆BNP/NT-proBNP水平升高。因此，水平升高。因此，BNP/NT-proBNP不能作为不能作为HF的唯的唯一诊断指标。一诊断指标。 此外，在肺气肿、肺慢性阻塞性疾病、肾脏疾病，肾透此外，在肺气肿、肺慢性阻塞性疾病、肾脏疾病，肾透析、心脏病发作或服用心脏药物，如强心甙或利尿剂等情况析、心脏病发作或服用心脏药物，如强心甙或利尿剂等情况下，也会使血浆下，也会使血
74、浆BNP/NT-proBNP浓度发生改变，影响浓度发生改变，影响BNP/NT-proBNP诊断诊断HF的准确性。的准确性。 BNP/NT-proBNP应用事项应用事项89三、利钠肽的测定三、利钠肽的测定（一）利钠肽检测方法（一）利钠肽检测方法 BNP/NT-proBNP都是用各自单克隆抗体的免疫学方都是用各自单克隆抗体的免疫学方法检测，包括酶联免疫法、化学及电化学发光免疫测定、法检测，包括酶联免疫法、化学及电化学发光免疫测定、放免法等。放免法等。90（二）利钠肽参考范围（二）利钠肽参考范围 由于各种由于各种BNP/NT-proBNP试剂尚未标准化，参考范围试剂尚未标准化，参考范围在不同测定方法
75、所得结果亦不同。一般来说，血浆在不同测定方法所得结果亦不同。一般来说，血浆BNP/NT-proBNP的浓度随着年龄的升高而增高，并且女性比男性稍的浓度随着年龄的升高而增高，并且女性比男性稍微偏高。微偏高。 通常成人血浆通常成人血浆BNP（荧光偏振免疫法）：男性（荧光偏振免疫法）：男性56 ng/L, 女性女性84 ng/L。 成人血浆成人血浆NT-proBNP（EMIA）：男性）：男性169 ng/L, 女性女性25，高，高度提示原醛，如比值度提示原醛，如比值 50可确诊为原醛。中晚期有血钾偏可确诊为原醛。中晚期有血钾偏低。低。 983.嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤 实验室检测血、尿儿茶酚胺类激素及代
76、实验室检测血、尿儿茶酚胺类激素及代谢产物尿谢产物尿VMA和高香草酸（和高香草酸（HVA）明显增高。）明显增高。4.库欣综合症库欣综合症 实验室检测尿皮质醇增高，高于正常实验室检测尿皮质醇增高，高于正常2倍倍3倍；血皮质醇（或倍；血皮质醇（或ACTH）增高，并且看不到早高晚）增高，并且看不到早高晚低的昼夜节律。低的昼夜节律。返回章目录返回章目录99病例病例18-1现病史现病史 女，女， 60岁，心前区压榨性疼痛岁，心前区压榨性疼痛4h就诊。自诉有近就诊。自诉有近10年的糖尿病病史，间断服用降糖药。体检：神志清楚，年的糖尿病病史，间断服用降糖药。体检：神志清楚，面色苍白，出汗。血压面色苍白，出汗。
77、血压138/88mmHg，脉搏，脉搏84次次/分，心律分，心律齐。心电图发现齐。心电图发现S-T段抬高，余无异常。段抬高，余无异常。【病例分析病例分析】100实验室室检查检测项目目检测结果果 参考范参考范围检测项目目检测结果果参考范参考范围CK(U/L)-HBDH(U/L)K+(mmol/L)1201744.250170502203.55.0Na+(mmol/L)Urea(mmol/L)Cr(mmol/L)1208.31061351452.58.060120血浆生化检测结果血浆生化检测结果1011.对病人的初步诊断及诊断依据？对病人的初步诊断及诊断依据？ 初步诊断为初步诊断为AMI。病人有糖尿
78、病病史，入院前发生梗死。病人有糖尿病病史，入院前发生梗死性心绞痛，心电图发现性心绞痛，心电图发现S-T段抬高。段抬高。CK、-HBDH未见升高未见升高是因为这两种心肌酶并非心肌损伤早期标志物。是因为这两种心肌酶并非心肌损伤早期标志物。2病人还需做哪些实验室检查？病人还需做哪些实验室检查？ 病人入院时应进行心肌损伤早期标志物病人入院时应进行心肌损伤早期标志物Mb、GPBB、FABP任一项的检测，发现升高，有助于急性心肌梗死的诊任一项的检测，发现升高，有助于急性心肌梗死的诊断。若超过胸痛发生断。若超过胸痛发生6h以上，则可检测心肌损伤确诊性标志以上，则可检测心肌损伤确诊性标志物物cTnI /cTn
79、T，cTnI /cTnT水平升高，可诊断为水平升高，可诊断为AMI。病例分析病例分析102Medical History A 55-year-old man, His medical history includes hypertension of 15 years duration, and myocardial infarction diagnosed 5 years previously. The patient recently came to the emergency department (ED) because of worsening shortness of breath
80、for the past 2 weeks. Case 18-2103Blood pressure: 175/85 mm Hg; heart rate 89 beats per minute, respiratory rate 22 breaths per minute, and weight 222 lbs. He has mild crackles at bases on lung auscultation. Physical Examination104sodium, 134 mmol/L; K+, 3.5 mmol/L, Cr,1.3 mg/dl; total cholesterol,
81、195 mg/dl; LDL-C 100 mg/dl; TSH, 2.4 uIU/ml; BNP, 800 pg/ml. Electrocardiogram indicates atrial fibrillation with a rate of 90 beats per minute. Laboratory Results1051. What is the most likely diagnosis of this patient? What is the basis of your diagnosis?Key History of hypertension and coronary art
82、ery disease and high BNP level.2. Is there anything else you should know?Key role of hsCRP and cTn in ACS and HF risk assessment Analysis返回章目录返回章目录106 传传统统的的动动脉脉粥粥样样硬硬化化危危险险因因素素包包括括：吸吸烟烟、糖糖尿尿病病、高高血血压压、高高LDL-C、低低HDL-C等等。循循环环血血中中与与AS进进程程有有关关的的新新型型生生化化标标志志物物的的发发现现，如如hs-CRP、Fg、sLDL、Lp(a)等等，推推进进了了对对心心血血管
83、管病病风风险险的的预预测测。现现推推荐荐ACS患患者常规监测者常规监测hs-CRP， hs-CRP升高者需积极干预。升高者需积极干预。【小结小结】107 cTnI /cTnT（或或以以CK-MB 质质量量替替代代）是是诊诊断断 MI 的的首首选选标标志志物物。症症状状发发作作 6h 以以内内应应同同时时检检测测cTnI /cTnT和和早早期期标标志志物物Mb。Mb与与cTnI /cTnT （或或CK-MB）联联合合应应用用有有助助于于MI 的的排排除除诊诊断断。对对可可疑疑 ACS 患患者者cTnI /cTnT 水平升高其病死和缺血事件再发率的危险增加。水平升高其病死和缺血事件再发率的危险增加
84、。【小结小结】108 BNP/NT-proBNP 可可以以用用于于急急性性状状态态下下对对那那些些HF体体征征和和症症状状不不典典型型患患者者或或非非急急性性情情况况下下对对那那些些有有疑疑似似HF体体征征和和症症状状的的患患者者关关于于HF的的排排除除或或者者确确认认。病病人人出出现现HF时时，血血中中BNP/NT-proBNP水水平平增增加加；当当HF通通过过治治疗疗得得到到控控制制时时，血血中中BNP/NT-proBNP水水平平下下降降；BNP/NT-proBNP正常可排除正常可排除HF的存在。的存在。【小结小结】109 未未来来研研究究方方向向：研研发发有有早早期期确确诊诊价价值值的的AS生生物物化化学学标标志志物物；寻寻找找具具高高度度特特异异性性的的早早期期心心肌肌损损伤伤标标志志物物；对对肌肌钙钙蛋蛋白白、BNP及及NT-proBNP检检测测方方法法的的标标准准化化，以确定其参考范围、决定水平和临床应用指南。以确定其参考范围、决定水平和临床应用指南。【展望展望】110返回章目录返回章目录
