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1、人体生物化学与疾病神经、精神疾病的临床生物化学神经、精神疾病的临床生物化学2大学教育的意义大学教育的意义关于学习：关于学习：使青年们主动学习，通过发现问题并解决问题，养成独立思考能力和判断能力。抛弃“听话”，追求“创造”关于成长：关于成长：使青年们在独立生活中，学习维护自己的利益，同时维护他人利益，求得共赢。由此爱己亦爱人，做一个有良知、有良好文明素质的人。关于未来（事业，生计）：关于未来（事业，生计）：使青年们在历史与现实的比对中，探寻内心，确定人生方向，并为之努力（选择：1，最喜欢的, 2，最擅长的, 3，社会最需要的, 4，最有条件的为方向）。3commander4神经系统神经系统 是由
2、神经组织相互联系构筑的一个错综是由神经组织相互联系构筑的一个错综复杂的电及化学信号网络复杂的电及化学信号网络, ,借此协调控制人借此协调控制人的运动、感觉、语言、记忆、思维和情绪。的运动、感觉、语言、记忆、思维和情绪。第一节 概述以人的大脑为例：以人的大脑为例： 神经元总数神经元总数10001000亿；神经胶质细胞亿；神经胶质细胞50X50X（10001000亿）；亿）；mRNAmRNA表达量比其他器官高表达量比其他器官高3 35 5倍（结构复杂，功能活跃）倍（结构复杂，功能活跃） 任何时间空间点，大脑结构或功能的的紊乱都可能引发任何时间空间点，大脑结构或功能的的紊乱都可能引发神经系统疾病或精
3、神疾病。神经系统疾病或精神疾病。5神经系统神经系统中枢神经系统中枢神经系统脑脑脊髓脊髓周围神经系统周围神经系统颅神经颅神经(12(12对对) )脊神经脊神经(31(31对对) )内脏神经内脏神经（宏观）（宏观）6神经组织神经组织（微观）（微观）神经元（神经细胞）神经元（神经细胞）神经胶质细胞及间质神经胶质细胞及间质小胶质细胞星形胶质细胞少突胶质细胞7神经元的结构神经元的结构8维持神经系统正常功能所需条件：维持神经系统正常功能所需条件：神经组织的正常生长神经组织的正常生长能量能量,营养及神经生长营养及神经生长(营养营养)因子因子神经细胞的外在环境神经细胞的外在环境（脑脊液）（脑脊液）神经细胞间的
4、信号传递神经细胞间的信号传递（神经递质及其受体）（神经递质及其受体）9一、脑脊液与血脑屏障一、脑脊液与血脑屏障1、形成：、形成：主要由侧脑室脉络丛生成。主要由侧脑室脉络丛生成。（一）脑脊液的形成与功能（一）脑脊液的形成与功能经室间孔流至第三脑室，与第三脑室脉络丛产生的脑脊经室间孔流至第三脑室，与第三脑室脉络丛产生的脑脊液一道，经中脑水管流入第四脑室，再汇合该室脉络丛液一道，经中脑水管流入第四脑室，再汇合该室脉络丛产生的脑脊液经第四脑室正中孔和外侧孔流入蛛网膜下产生的脑脊液经第四脑室正中孔和外侧孔流入蛛网膜下隙，再流向大脑背面，经蛛网膜颗粒渗透到硬脑膜窦内，隙，再流向大脑背面，经蛛网膜颗粒渗透到
5、硬脑膜窦内，回流入血液中回流入血液中脑脊液的循环1011(cerebrospinal fluid)122、脑脊液的主要功能：、脑脊液的主要功能：运送营养物质，带走代谢产物运送营养物质，带走代谢产物保护作用，避免震荡冲击保护作用，避免震荡冲击脑内接触脑脊液神经元感受内环境变脑内接触脑脊液神经元感受内环境变化的窗口及其分泌激素的运输通道化的窗口及其分泌激素的运输通道调整颅内压调整颅内压脑脊液的成分特点：脑脊液的成分特点：微量的蛋白质微量的蛋白质较少的葡萄糖较少的葡萄糖较多的电解质较多的电解质1314血血-脑之间选择性阻止各种物质由血入脑的脑之间选择性阻止各种物质由血入脑的“屏障屏障”，使脑组织处于
6、相对稳定的内环境。，使脑组织处于相对稳定的内环境。2、血脑屏障、血脑屏障毛细血管内皮细胞毛细血管内皮细胞基膜基膜星形胶质突起形成的血星形胶质突起形成的血管鞘管鞘（1）结构）结构15（2）血脑屏障的选择通透性）血脑屏障的选择通透性1）通过血脑屏障的方式）通过血脑屏障的方式扩散扩散水、气体和高脂溶性物质水、气体和高脂溶性物质载体转运载体转运葡萄糖、氨基酸和各种离子成分葡萄糖、氨基酸和各种离子成分2）蛋白质不易通过）蛋白质不易通过16二、神经组织的生物化学特点二、神经组织的生物化学特点（一）糖代谢（一）糖代谢 正常条件下，神经组织最重要和唯一正常条件下，神经组织最重要和唯一有效的能量来源。有效的能量
7、来源。 糖原含量少。糖原含量少。糖代谢方式：糖代谢方式： 主要是有氧氧化，其次是糖酵解。主要是有氧氧化，其次是糖酵解。17（二）脂类代谢（二）脂类代谢 除脂肪组织外，神经系统是含脂质最多除脂肪组织外，神经系统是含脂质最多的组织。的组织。 脑组织以类脂为主，包括甘油磷脂、鞘脑组织以类脂为主，包括甘油磷脂、鞘脂、胆固醇等。脂、胆固醇等。 饥饿时酮体可部分代替葡萄糖供能。饥饿时酮体可部分代替葡萄糖供能。18（三）蛋白质代谢（三）蛋白质代谢 神经组织蛋白质含量丰富神经组织蛋白质含量丰富,包括清蛋白、包括清蛋白、球蛋白、核蛋白和神经角蛋白等。球蛋白、核蛋白和神经角蛋白等。氨基酸氨基酸脑脑(g/ml)血浆
8、血浆(g/ml)谷氨酸谷氨酸10.60.05谷氨酰胺谷氨酰胺4.30.7-氨基丁酸氨基丁酸2.3-色氨酸色氨酸0.050.05氨基酸代谢氨基酸代谢19（四）核酸代谢（四）核酸代谢 脑中脑中RNA含量特别高。含量特别高。（五）水和电解质代谢（五）水和电解质代谢 脑和脊髓含水量丰富。脑和脊髓含水量丰富。 神经元含多种离子通道，功能活跃。神经元含多种离子通道，功能活跃。20（六）能量代谢（六）能量代谢 脑耗氧量明显高于其他组织的耗氧量，主要由脑耗氧量明显高于其他组织的耗氧量，主要由葡萄糖有氧氧化提供。（葡萄糖有氧氧化提供。（对缺氧和缺糖极敏感）对缺氧和缺糖极敏感） 脑内脑内ATP处于高水平，迅速生成
9、和利用。处于高水平，迅速生成和利用。21三、神经递质的生物化学三、神经递质的生物化学神经递质（神经递质（neurotransmitter）：）：神经元间或神经元与靶细胞（肌肉、腺神经元间或神经元与靶细胞（肌肉、腺细胞）间起作用的化学物质。细胞）间起作用的化学物质。分类分类主要神经递质主要神经递质胆碱类胆碱类 乙酰胆碱乙酰胆碱单胺类单胺类 儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺吲哚胺吲哚胺 5-羟色胺羟色胺氨基酸类氨基酸类兴奋性氨基酸：谷氨酸、门冬氨酸兴奋性氨基酸：谷氨酸、门冬氨酸抑制性氨基酸：抑制性氨基酸：-氨基丁酸、甘氨酸氨基丁酸、甘氨酸神经肽类神经
10、肽类 下丘脑释放激素、神经垂体激素、阿片肽、下丘脑释放激素、神经垂体激素、阿片肽、垂体肽、脑肠肽等垂体肽、脑肠肽等气体类气体类 一氧化碳、一氧化氮一氧化碳、一氧化氮2223几种重要的神经递质：几种重要的神经递质：乙酰胆碱甘氨酸谷氨酸多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素5-羟色胺组胺-氨基丁酸24四、神经生长因子、营养因子、抑制因子四、神经生长因子、营养因子、抑制因子生长因子生长因子 是一类影响神经元生存和发育、诱导神经元分化的是一类影响神经元生存和发育、诱导神经元分化的生物活性物质（多肽），对神经元在发育时的生长、分生物活性物质（多肽），对神经元在发育时的生长、分化，以及成年神经元的维持具有重要作用。化
11、，以及成年神经元的维持具有重要作用。 营养因子营养因子是一组能促进神经细胞生长、增殖、延长其生存时是一组能促进神经细胞生长、增殖、延长其生存时间并调节神经细胞分化和形态重塑的特异性内源性信号间并调节神经细胞分化和形态重塑的特异性内源性信号蛋白蛋白。抑制因子抑制因子神经纤维的生长受其环境中起营养作用的信号因子神经纤维的生长受其环境中起营养作用的信号因子和抑制性信号因子的共同调控。和抑制性信号因子的共同调控。名称名称靶细胞靶细胞生理作用生理作用神经生长因子神经生长因子神经元神经元调节神经元前体细胞增殖和分化调节神经元前体细胞增殖和分化脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子神经元神经元维持和促进多种神
12、经元的发育分化和生长再维持和促进多种神经元的发育分化和生长再生、挽救损伤的脊髓运动神经元和感觉神经生、挽救损伤的脊髓运动神经元和感觉神经元元神经营养因子神经营养因子-3少突胶质细胞、神经元少突胶质细胞、神经元对三叉神经节部分神经原和交感神经节有生对三叉神经节部分神经原和交感神经节有生物学效应物学效应神经营养因子神经营养因子-4/5少突胶质细胞、神经元少突胶质细胞、神经元促进神经元的生长、分化促进神经元的生长、分化胶质细胞系源性神经营胶质细胞系源性神经营养因子养因子星形细胞、施万细胞星形细胞、施万细胞保护和修复各种原因造成损伤的神经细胞、保护和修复各种原因造成损伤的神经细胞、促进正常神经元发育促
13、进正常神经元发育睫状神经营养因子睫状神经营养因子神经元神经元支持多种类型神经元存活支持多种类型神经元存活胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子少突胶质细胞、神经元少突胶质细胞、神经元参与调节中枢神经系统和周围神经系统神经参与调节中枢神经系统和周围神经系统神经元的生长和发育元的生长和发育成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子星状细胞神经元、少突星状细胞神经元、少突神经胶质细胞神经胶质细胞促进损伤神经元的修复与再生促进损伤神经元的修复与再生血小板源性生长因子血小板源性生长因子星形细胞、少突神经胶星形细胞、少突神经胶质细胞质细胞与神经系统的发育及成熟有关与神经系统的发育及成熟有关转化生长因子转化生长因子神经
14、元神经元对多种原因引起的神经损害有保护作用对多种原因引起的神经损害有保护作用Collapsin-1神经元神经元引起背根神经节（引起背根神经节（DRG）的生长冠萎缩）的生长冠萎缩Neuropilin神经元神经元具有轴突定向和控制神经元在中枢神经系统具有轴突定向和控制神经元在中枢神经系统迁移的作用迁移的作用2526第二节第二节 神经、精神疾病的生物化学神经、精神疾病的生物化学神经系统疾病神经系统疾病：是指脑、脊髓及周围神经由于感染、是指脑、脊髓及周围神经由于感染、血管病变、外伤、肿瘤、中毒、免疫障碍、血管病变、外伤、肿瘤、中毒、免疫障碍、变性、遗传、营养缺陷和代谢障碍等因素变性、遗传、营养缺陷和代
15、谢障碍等因素所致的疾病。所致的疾病。基本病理改变基本病理改变 神经元变性神经元变性27精神疾病精神疾病： 是以是以精神活动精神活动失调或紊乱为主要表失调或紊乱为主要表现的一类疾病。现的一类疾病。28神经变性的生物化学基础神经变性的生物化学基础神经变性病：神经变性病：以神经元变性为主要病理改变。以神经元变性为主要病理改变。特点：特点：中枢神经系统中某个或某些特定的中枢神经系统中某个或某些特定的部位的神经元进行性变性以至坏死，伴部位的神经元进行性变性以至坏死，伴有胞质内结构紊乱，或出现包涵体等，有胞质内结构紊乱，或出现包涵体等，但无炎症或异常物质的累积。但无炎症或异常物质的累积。29（一）基因突变
16、（一）基因突变30（二）能量代谢缺陷（二）能量代谢缺陷线粒体线粒体DNA缺陷缺陷 线粒体功能障碍线粒体功能障碍16569bp3132在人体各个细胞都存有线粒体, 单个细胞包含200 2000个线粒体, 但是不同组织的细胞内线粒体的数量是不同的, 而在相同组织的细胞内线粒体数量是接近的缺少组蛋白的保护与有效的校读系统, mtDNA 极易受到氧化磷酸化过程中产生的活性氧簇( reactive oxygen species, ROS)的损害而突变, 其突变率较核DNA 高10 100 倍线粒体DNA 的修复机制不完善, 效率低下, 线粒体DNA 的突变可导致线粒体功能缺陷, 线粒体DNA 只有过度复
17、制产生数量惊人的拷贝才能补偿此缺陷2004年发现mtDNA也能发生重组。线粒体基因的特点线粒体基因的特点33（三）自由基分子代谢（三）自由基分子代谢自由基增多：自由基增多：线粒体损伤线粒体损伤神经细胞神经细胞DNA损伤损伤可促进兴奋性氨基可促进兴奋性氨基酸释放酸释放自由基（自由基（free radical）指在原子核外层轨道上带有不配对的指在原子核外层轨道上带有不配对的电子。电子。SOD等等清除清除superoxide dismutase34（四）兴奋性氨基酸释放过度（四）兴奋性氨基酸释放过度作用于相应的受体作用于相应的受体诱使离子通道诱使离子通道开放开放通过离子触发一系列对细胞造成通过离子触
18、发一系列对细胞造成损害的反应，产生毒性效应。损害的反应，产生毒性效应。谷氨酸、天冬氨酸、红藻氨酸等谷氨酸、天冬氨酸、红藻氨酸等35（五）异常钙离子通道开放与（五）异常钙离子通道开放与Ca2+效应效应（六）异常蛋白磷酸化和蛋白糖基化作用（六）异常蛋白磷酸化和蛋白糖基化作用（七）神经营养因子缺乏（七）神经营养因子缺乏（八）神经细胞凋亡（八）神经细胞凋亡（apoptosis）36第三节第三节 神经和精神疾病生物化学诊断神经和精神疾病生物化学诊断主要检测对象：主要检测对象：脑脊液脑脊液 （CSF，cerebrospinal fluid）u一般性检查一般性检查u神经递质的测定神经递质的测定u脑脊液蛋白质
19、的测定脑脊液蛋白质的测定u酶的测定酶的测定37（一）一般性检查（一）一般性检查38Ach、DA及及HVA、5-HT及及5-HTAA、GABA、谷氨酸、神经肽等。、谷氨酸、神经肽等。神经递质对中枢神经系统功能和精神神经递质对中枢神经系统功能和精神活动起重要作用，某些神经系统的疾病活动起重要作用，某些神经系统的疾病及精神病可表现相应递质的变化。及精神病可表现相应递质的变化。（二）神经递质的测定（二）神经递质的测定脑脊液中常用神经递质的检测及临床意义脑脊液中常用神经递质的检测及临床意义 递质名称递质名称常用方法常用方法参考值参考值临床意义临床意义5-HT(5-羟色胺)高效液相色谱法、高效液相色谱法、
20、酶学分析法、荧光酶学分析法、荧光法等法等20ng/ml增高：颅脑外伤与脑血管疾病增高：颅脑外伤与脑血管疾病降低：精神发育迟滞、降低：精神发育迟滞、PD患患者及抑郁型精神病等者及抑郁型精神病等5-HIAA(羟吲哚乙酸)17.16.5ng/ml谷氨酸谷氨酸高效液相色谱法、高效液相色谱法、荧光分光光度法、荧光分光光度法、高压电泳法等高压电泳法等0.4122.75 mol/dl增高：精神分裂症等增高：精神分裂症等降低：降低：PA患者患者GABA(-氨基丁酸)00.1 mol/dl降低：癫痫病降低：癫痫病P物质物质放射免疫法放射免疫法增高：精神抑郁性患者增高：精神抑郁性患者降低：帕金森病患者，但病降低：
21、帕金森病患者，但病情严重时升高情严重时升高-内啡肽内啡肽增高：躁狂症、精神分裂症增高：躁狂症、精神分裂症降低：降低：AD患者患者脑啡肽脑啡肽增高：癫痫患者增高：癫痫患者CCK（胆囊收缩素）降低：精神分裂症降低：精神分裂症生长抑素生长抑素降低：降低：Alzheimer型老年痴呆患者型老年痴呆患者3940n 总蛋白质总蛋白质 CSF中蛋白质一部分是血浆中小分子量蛋白质经中蛋白质一部分是血浆中小分子量蛋白质经血脑屏障的毛细血管内皮细胞孔隙进入，以清蛋白血脑屏障的毛细血管内皮细胞孔隙进入，以清蛋白为主，另部分为中枢神经系统本身合成，含量甚微。为主，另部分为中枢神经系统本身合成，含量甚微。 一般成人超过
22、一般成人超过450mg/L为病理性升高。为病理性升高。 CSF免疫电泳可提示血脑屏障渗透性改变的严重免疫电泳可提示血脑屏障渗透性改变的严重程度。程度。（三）脑脊液蛋白质的测定（三）脑脊液蛋白质的测定脑脊液蛋白质定量脑脊液蛋白质定量: : 正常不同部位脑脊液蛋白质总量为：脑室液正常不同部位脑脊液蛋白质总量为：脑室液50150mg/L；脑池液脑池液150250mg/L；腰池液；腰池液150450mg/L。 蛋白质电泳蛋白质电泳 : :蛋白组分蛋白组分 脑脊液脑脊液 血清血清 临床意义临床意义 前白蛋白前白蛋白 2%6% 0 增高：脑积水、脑外伤、脑萎缩及中枢神经系统退行性变增高：脑积水、脑外伤、脑
23、萎缩及中枢神经系统退行性变 降低：脑内炎性疾病降低：脑内炎性疾病白蛋白白蛋白 44%62%56%增高：椎管阻塞、脑血管疾病及脑肿瘤增高：椎管阻塞、脑血管疾病及脑肿瘤降低：脑外伤降低：脑外伤 1球蛋白球蛋白 4%8%4.5%增加：中枢神经系统感染增加：中枢神经系统感染2球蛋白球蛋白 5%11%9.5% 球蛋白球蛋白 13%26%12% 增加：肌萎缩及退行性病变增加：肌萎缩及退行性病变 球蛋白球蛋白 6%13% 18 % 增高：脱髓鞘疾病及感染增高：脱髓鞘疾病及感染 41 蛋白质指数蛋白质指数蛋蛋白白质质指指数数白蛋白指数白蛋白指数 = CSF白蛋白白蛋白mg/L血清白蛋白血清白蛋白g/dLIgG
24、和白蛋白比率和白蛋白比率 = 免疫球蛋白指数免疫球蛋白指数= CSFIgG mg/dL血清白蛋白血清白蛋白g/dL CSF中白蛋白中白蛋白mg/dL血清血清IgG g/dL CSF中中IgGmg/dL CSF中白蛋白中白蛋白mg/dL 反映血脑屏障功能反映血脑屏障功能诊断脱髓鞘疾病诊断脱髓鞘疾病反映鞘内反映鞘内IgG合成合成4243n 特异性蛋白质特异性蛋白质淀粉样蛋白淀粉样蛋白淀粉样蛋白前体淀粉样蛋白前体C反应蛋白反应蛋白微球蛋白微球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白神经组织特异蛋白神经组织特异蛋白 脑脊液中其他蛋白质的测定脑脊液中其他蛋白质的测定l髓鞘碱性蛋白：髓鞘碱性蛋白：含量增高是急性脑实质损伤
25、和脱髓鞘改变的含量增高是急性脑实质损伤和脱髓鞘改变的特异性生化指标。脑白质损害，尤其是多发性硬化病人增高。特异性生化指标。脑白质损害，尤其是多发性硬化病人增高。l胶质纤维酸性蛋白：胶质纤维酸性蛋白：含量升高可见于脑星形细胞病、含量升高可见于脑星形细胞病、Alzheimer型痴呆、神经胶质瘤及海绵状脑病等。型痴呆、神经胶质瘤及海绵状脑病等。lS100蛋白：蛋白：脑出血、脊髓压迫症、脑出血、脊髓压迫症、Alzheimers s疾病、缺血疾病、缺血性脑血管病、经肿瘤、病毒性脑炎及多发性硬化病人该蛋白增性脑血管病、经肿瘤、病毒性脑炎及多发性硬化病人该蛋白增高。高。l寡克隆区带：寡克隆区带：是检测中枢神
26、经系统亚急性、慢性炎性病变鞘是检测中枢神经系统亚急性、慢性炎性病变鞘内免疫球蛋白合成的最可靠指标。内免疫球蛋白合成的最可靠指标。l-淀粉样蛋白：淀粉样蛋白：升高对升高对Alzheimer病诊断有重要价值，颅脑病诊断有重要价值，颅脑外伤亦可升高。外伤亦可升高。4445（四）酶活力测定（四）酶活力测定LDH及其同工酶、及其同工酶、AST、CPK、酸性磷酸酶、核糖核酸梅、多巴胺羟化酸性磷酸酶、核糖核酸梅、多巴胺羟化酶、蛋白酶和鸟嘌呤酶、乙酰胆碱酯酶、酶、蛋白酶和鸟嘌呤酶、乙酰胆碱酯酶、葡萄糖苷酶等葡萄糖苷酶等CSF中酶浓度一般不受中枢神经系统中酶浓度一般不受中枢神经系统以外疾病的影响，活力测定可反映
27、中枢以外疾病的影响，活力测定可反映中枢神经系统病变。神经系统病变。 脑脊液中酶的测定脑脊液中酶的测定l神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSE）脑脊液中脑脊液中NSE含量的改含量的改变是神经元损伤的特异性生化标志。在脑梗死、癫痫、颅内变是神经元损伤的特异性生化标志。在脑梗死、癫痫、颅内高压、脑外伤、脑肿瘤等各种原因导致的中枢神经损害时，高压、脑外伤、脑肿瘤等各种原因导致的中枢神经损害时，NSE含量均增加。含量均增加。l脑型肌酸激酶（脑型肌酸激酶（CKMB）CKMB主要分布在脑内神经元，主要分布在脑内神经元，是神经损伤的特异性生化标志。在脑肿瘤、假肥大型肌营养是神经损伤的特异性生化标志
28、。在脑肿瘤、假肥大型肌营养不良症、癫痫、脑膜炎、脑损伤及脑血管性疾病时可增高。不良症、癫痫、脑膜炎、脑损伤及脑血管性疾病时可增高。l其它酶类其它酶类 46 分子生物检查方法分子生物检查方法l PCRl RFLPl分子杂交分子杂交 目前，采用基因诊断的神经性疾目前，采用基因诊断的神经性疾病有苯丙酮尿症、病有苯丙酮尿症、Alzheimer病、病、亨迋顿病、线粒体肌病和脑肌病、亨迋顿病、线粒体肌病和脑肌病、神经肌肉病、遗传性共济失调、癫神经肌肉病、遗传性共济失调、癫痫、神经纤维瘤病、痫、神经纤维瘤病、X X连锁智力低下连锁智力低下及肝豆状核变性等。及肝豆状核变性等。 （五）分子生物学诊断（五）分子生
29、物学诊断4748PCR （ Polymerase Chain Reaction）49RFLP （restriction fragment length polymorphism）50分子杂交（分子杂交（ molecular hybridization）51帕金森病（帕金森病（PD: Parkinsons disease）亨廷顿病（亨廷顿病（HD: Huntingtons disease）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（AD: Alzheimers disease）精神分裂症（精神分裂症（ schizophrenia）肌萎缩性脊髓侧索硬化症（肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS: Amyotrophic
30、lateral sclerosis）第四节第四节 常见神经系统疾病常见神经系统疾病52Parkinsons disease53诊断和试验诊断和试验：家族史家族史临床表现临床表现病理检查病理检查基因检测基因检测10%静息震颤静息震颤肌强直肌强直随意运动减慢随意运动减慢姿势不稳姿势不稳54黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体病理检查病理检查端脑中脑脑干55无帕金森者DNA和氨基酸序列帕金森患者DNA和氨基酸序列基因检测基因检测56PARK1(SNCA)基因编码基因编码-synuclein 蛋白蛋白PARK2基因编码基因编码Parkin蛋白蛋白致病机制致病机制家族性帕金森家族性帕金森1型
31、型遗传性帕金型青年帕金森病遗传性帕金型青年帕金森病5657中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡纹状体DA含量显著性减少58PD病因及发病机制尚未明确，可能与社会因素、药物因素、患者因素等有关。PD病理改变为：中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失，黑质色素变淡及出现路易小体。PD神经生化改变为：中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，（DA减少70%时产生PD临床表现），而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。59Huntingtons Disease一种常染色体显性遗传病，其发病率为一种常染色体显性遗传病，其发病率为1/
32、10000。 60临床表现临床表现：进行性舞蹈样徐动症进行性舞蹈样徐动症强直，痴呆强直，痴呆通常伴有癫痫通常伴有癫痫61诊断和试验诊断和试验：阳性家族史阳性家族史特征性临床表现特征性临床表现HD基因的检测基因的检测62分子遗传病理分子遗传病理异常基因产物为：异常基因产物为：HD基因中的基因中的CAG被转译为一段聚谷氨酸，该段在聚谷氨酸被转译为一段聚谷氨酸，该段在聚谷氨酸重复扩展时可致蛋白质的结构和生物化学重复扩展时可致蛋白质的结构和生物化学特性改变。可能具有细胞毒性作用，致使特性改变。可能具有细胞毒性作用，致使神经元损伤。神经元损伤。6263Alzheimer disease是一种进行性发展的
33、致死性神经退行性疾病。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。 History of Alzheimers DiseaseIn November 1906, at a German psychiatrists meeting, Alois Alzheimer presented the pathological findings on a brain of a 56 y.o. woman who died after a progressive dementia64The Case Auguste DeterThis 51 y.o. woman was admitted to Frankfor
34、t hospital in 1901 for progressive dementia. She was under the care of Dr. Alzheimer until her death in 1906. He did an autopsy, examined her brain & described the typical abnormalities of what would be called later Alzheimers Disease.65回间沟脑回脑室6668诊断和试验诊断和试验：临床表现临床表现神经影像神经影像神经病理神经病理基因检测基因检测认知和记忆功能不断
35、恶化认知和记忆功能不断恶化日常生活能力进行性减退日常生活能力进行性减退伴有各种神经精神症状和行为障碍。伴有各种神经精神症状和行为障碍。69基因检测基因检测707172Pathophysiology from TauEvery neuron has a cytoskeleton, an internal support structure partly made up of structures called microtubules. A protein called tau stabilizes the microtubules when phosphorylatedIn AD, tau u
36、ndergoes chemical changes, becoming hyperphosphorylated; it then begins to pair with other threads, creating neurofibrillary tangles and disintegrating the neurons transport system.73Changes in Tau protein lead to microtubule desintegration74GeneticsThe majority of Alzheimers Disease cases are spora
37、dic1/1000 cases are hereditary (autosomal dominant) and have usually an early onsetThese are related to 3 genes: Amyloid Precusor Protein (APP) and Preseniline 1 & 2 genesRole of Apolipoprotein E 4 allel? 7576Diagnosis of Alzheimers Disease The FutureBlood TestsCSFImaging:Volumetric MRIFunctionnal i
38、maging: PET scanImproving Diagnosis of AD by Blood & CSF StudyA complex comparative measurement of 20 proteins in the serum was shown to have high specificity & sensitivity for AD diagnosisMeasurement of amyloid beta and tau proteins levels in CSF can improve considerably the diagnosis of AD (sensit
39、ivity 94%-100%).78Molecular & Functional PET in ADPET with amyloid ligand: The patient with AD has increased tracer binding in the frontal, parietal and temporal cortices. Fluorodeoxyglucose PET in the same subjects. The patient with AD demonstrates prominent hypometabolism, particularly in parietal
40、 cortex (arrows). 80(PET: positron emission tomography,正电子发射计算机断层扫描)Increasing aged populationProjected increase in the number of cases of dementia, the elderly population, and the total population in less developed countries in the period 19902030 Henderson & Jorm 2000DementiaElderlyTotal2020203019
41、9020002010Year500100150200250300Increase over 1990 (%)8182精神分裂症（schizophrenia） 以精神活动互不协调，脱离现实环境为特征，以精神活动互不协调，脱离现实环境为特征，最常见的精神病。最常见的精神病。Schizophrenia is a serious mental illness. People who suffer from it are unable to relate their thoughts and feelings to what is happening around them and often with
42、draw from society83临床表现临床表现：阳性行为阳性行为幻觉、错觉和怪异行为幻觉、错觉和怪异行为阴性行为阴性行为社交回避和情绪迟钝等社交回避和情绪迟钝等84848586发病机制发病机制： 多巴胺功能亢进多巴胺功能亢进 遗传因素遗传因素872014年8月开始的冰桶挑战赛全称为“ALS冰桶挑战赛”（ALS Ice Bucket Challenge），要求参与者在网络上发布自己被冰水浇遍全身的视频内容，然后该参与者便可以要求其他人来参与这一活动。活动规定，被邀请者要么在24小时内接受挑战，要么就选择为对抗“肌肉萎缩性侧索硬化症”捐出100美元。该活动旨在是让更多人知道被称为渐冻人的罕
43、见疾病，同时也达到募款帮助治疗的目的。 “ALS冰桶挑战赛”最先在全美科技界大佬、职业运动员中风靡，随后扩散至中国，科技界大佬纷纷响应，并流传至其他行业。Amyotrophic lateral sclerosisWhat is amyotrophic lateral sclerosis?Descriptions of the disease date back to 1824 by Charles Bell1869, Jean-Martin Charcot (the founder of modern neurology) linked it to the underlying neural
44、problem.It is a progressive neurological disease that affects the control of muscle movement due to its damaging affects on motor neurons in the spinal cord and the brain Picture from the Memory & Aging CenterSignificance of the Name of this DiseaseA-myo-trophic comes from Greek“A” = no/negative“myo
45、” = muscle“trophic” = nourishment “No Muscle Nourishment”Lateral = defines location of the nerve cells that signal and control the musclesSclerosis = scarring and hardening in the degenerating region From www.als.orgOther common names for this disease:Motor neuron disease Charcots diseaseLou Gehrigs
46、 diseasePicture from the Neuromuscular websiteWho was Lou Gehrig?Lou Gehrig was a baseball player for the New York Yankees in the late 1920s and 1930sPicture from What genes are related to ALS?Copper/zinc Superoxide dismutase 1 (SOD1)Heavy neurofilament subunit (NEFH)Peripherin (PRPH)Dynactin (DCTN1
47、)This disease affects SOD1 gene on chromosome 21Mutations occurs at the SOD1 located on the long arm of Chromosome 21Cu/Zn Superoxide dismutase 1 geneCodes for the protein Cu/Zn Superoxide dismutase 1Contains 5 exons and 4 intronsmRNA is 981 base pairs longStructure of SOD1 Protein SOD1 proteinRemov
48、es dangerous superoxide radicals by converting them to non-harmful substancesO2 + O2 + 2H+ O2 + H2O2Protein contains 154 amino acidsHas one domain, SOD_CuMutations in SOD1 proteinSeveral different mutations in this enzyme may all result in ALS, making the exact molecular cause of the disease difficu
49、lt to ascertainMutations in SOD1 protein continued . . . Some mutations in SOD1 associated with ALS:R4VG93AG37RG16SPicture from The ALS Society of CanadaNature and Characteristics of ALSForms:Two types of ALS:Sporadic no family history Familial family history/background90% of the known cases are spo
50、radic ALS continued . . . Types of Familial Autosomal dominant Autosomal recessiveX-linked dominant Sporadic Who Gets ALS?“According to the ALS CARE Database, 60% of the people with ALS in the database are men and 93% of patients in the database are caucasian.”Normally occurs in people between 40 to
51、 70 years of ageAlso can occur in people in their 20s and 30s From The ALS Association Cause of ALSDue to a mutation in SOD1, the superoxide radicals are not neutralizedThe radicals attack the motor neurons and degrade themMuscles are not able to be stimulatedSymptoms of ALSFirst signs and symptoms
52、(frequently overlooked)Twitching and cramping of muscles (especially in hands and feet)StiffnessWeakness (especially in hands, arms and legs)Slurred speechPicture taken from the National Institute of AgingSymptoms continued . . . Later signs and symptoms:Difficulty chewing and swallowingShortness of
53、 breathMuscle weakness due to wasting away of muscles Causes muscles to become smallerRespiratory failure ParalysisPicture from the ALS AssociationThis picture from the Neuromuscular website shows the wasting away of a persons hands and armsSymptoms, or patterns of symptoms, are not the same for eac
54、h ALS individualHowever, progressive muscle weakness and paralysis are universally experiencedSince ALS attacks only motor neurons, the sense of sight, touch, hearing, taste, and smell are not affectedPatients usually only live 3 to 5 years after they are diagnosedThere are some cases; however, wher
55、e individuals have lived 10 or more yearsDiagnosing ALS5,600 people in the US are diagnosed with ALS each yearALS is a very difficult disease to diagnoseBlood tests, Urine tests, Spinal taps, x-rays, muscle or nerve biopsies, or a neurological examinations are administeredPicture from Medication for
56、 ALSRilutek (brand name) / riluzole (generic) slows progression of ALSIt is the only prescription drug for ALSApproved in December 1995 From the MDA PublicationsFrom the MDA PublicationsPicture from healthlit.orgHypothesisThe mechanisms that cause mutations in SOD1 that lead to ALS are unknownHypoth
57、esis #1 An increase or a decrease in the activity of SOD1 may cause ALSWe theorized that a decrease, rather than an increase, may be the cause of ALS.Theory: decrease = produces more harmful free radicalsWe searched NCBI in support for both an increase and a decrease in SOD1 activity Support from NC
58、BIOne study conducted by Rosen found that increased levels of expression of SOD1 in mice would produce excessive levels of hydrogen peroxide From OMIMPicture from The ALS Society of CanadaSupport continued . . .According to Kunst over-expression of normal SOD1 accelerates disease onset and progressi
59、on However, a decrease or increase in SOD1 activity is not sufficient to cause ALS in miceFrom PubMedHypothesis #2SOD1 may lose its ability to bind zinc (Zn), Copper (Cu), or both This may cause SOD1 to lose its ability to process free radicals From MDA PublicationsSupport from NCBIZinc and Copper =
60、 normalZinc removed = toxicZinc and Copper removed = non-toxicCopper removed = not studied yetZinc that is bound to SOD1 may stabilize the protein From PubMedSupport continued . . . Zinc-deficient SOD1 produces more free radicals than it destroysSOD1 mutant can not bind zinc as strongly as normal SOD1
