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1、抗病毒药AntiviralAgentsStillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望前前 言言1.1.病毒感染：病毒感染：人类传染病约人类传染病约7575是由病毒引起的，是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。肺炎、天花、狂犬病等。2.2.化疗药物：化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多目前临床所用的抗病毒化学药物
2、大多毒性较大，且临床疗效有待提高。毒性较大，且临床疗效有待提高。3.3.免疫疗法：免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。4.4.生物制剂在抗病毒感染中的地位：生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。防方面仍然占有极其重要的位置。 第一节第一节 抗病毒药概述抗病毒药概述 一、一、 病毒简介病毒简介
3、二、二、 抗病毒药的作用机制和分类抗病毒药的作用机制和分类 病毒的物质构成病毒的物质构成1.1.非细胞型非细胞型微生物，无完整细胞结构。微生物，无完整细胞结构。2.2.仅由单链或双链核酸仅由单链或双链核酸(RNA(RNA或或DNA)DNA)的的核心核心和外和外面的蛋白面的蛋白外壳外壳（衣壳，（衣壳，capsidcapsid）组成，有些）组成，有些病毒具有脂蛋白病毒具有脂蛋白包膜包膜（envelopeenvelope）。病毒核）。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。酸携带有病毒的全部遗传信息。3.3.病毒体（病毒体（virionvirion）：）：完整成熟的病毒颗粒，完整成熟的病毒颗粒，是其独立存
4、在的形式，具有典型的形态结构是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。和感染性。4.4.病毒蛋白质：病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白。结构蛋白和非结构蛋白。4.4.结构蛋白：结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和基质衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它们参与病毒体结构构成。们参与病毒体结构构成。5.5.非结构蛋白：非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不由病毒基因组编码，但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以仅存在于它们可存在于病毒体，也可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、宿主细胞中。蛋
5、白水解酶、DNADNA多聚酶、多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白。核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白。 病毒的物质构成病毒的物质构成病毒的分类病毒的分类1.1.病毒体微小，体积病毒体微小，体积20300 nm20300 nm，可通过滤菌器。，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有人类目前发现的病毒有40004000多种，各种病毒多种，各种病毒有很大差异，分类有多种。有很大差异，分类有多种。2.2.可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。3.3.19951995年国际病毒分类委员会把病毒分
6、为年国际病毒分类委员会把病毒分为DNADNA病病毒、毒、RNARNA病毒、病毒、DNADNA或或RNARNA逆转录病毒。逆转录病毒。 病毒的复制病毒的复制1.1.病毒生活代谢特征：病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。胞的酶进行代谢、复制。2.2.增殖方式增殖方式：不是二分裂，而是以其不是二分裂，而是以其DNADNA或或RNARNA为模板，通过转录和为模板，通过转录和( (或或) )逆转录、逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制翻译等复杂的生化过程，复制DNADNA或或RNARNA，合成蛋白质
7、，通过组装产生更多，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。的病毒颗粒。3.3.生活周期生活周期： 吸附（吸附（adsorptionadsorption）并穿透（）并穿透（penetrationpenetration）侵）侵入易感细胞。入易感细胞。 脱壳（脱壳（uncoatinguncoating）。）。 合成核酸多聚酶。合成核酸多聚酶。 合成核酸（合成核酸（nucleic acid synthesisnucleic acid synthesis）。）。 合成蛋白质及翻译后修饰（合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslational posttranslational processing
8、processing）。）。 各部分组装（各部分组装（packaging and assemblypackaging and assembly）成病）成病毒颗粒。毒颗粒。 从宿主细胞释放出更多的病毒体。从宿主细胞释放出更多的病毒体。 病毒的复制病毒的复制Viral replicative cycle and the main targets of antiviral drugs currently available posttranslational processingnuceicacid synthesisviral protein synthesisuncoatingpenetrati
9、onvirionadsorptionmorevirionreleasezanamivir ,oseltamivirinterferon,Amantadineprotease inhibitorsinterfironpurineor pyrimidinenucleoside analogs, reverse transcriptase inhibitorsamantadineantibodiespackaging and assemblyhost cellposttranslational processingnuceicacid synthesisviral protein synthesis
10、uncoatingpenetrationvirionadsorptionmorevirionreleasezanamivir ,oseltamivirinterferon,Amantadineprotease inhibitorsinterfironpurineor pyrimidinenucleoside analogs, reverse transcriptase inhibitorsamantadineantibodiespackaging and assemblyhost cell抗病毒药的作用机制和分类抗病毒药的作用机制和分类1.1.按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗按病毒种类分类：广
11、谱抗病毒药、抗RNARNA病毒药病毒药和抗和抗DNADNA病毒药。病毒药。2.2.按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。3.3.按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。药物、生物制剂。4.4.按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆
12、转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。（神经酰胺酶抑制药）等。 第二节第二节 广谱抗病毒药广谱抗病毒药 一、一、 嘌呤或嘧啶核苷类似药：嘌呤或嘧啶核苷类似药： 利巴韦林利巴韦林Ribavirin Ribavirin 二、二、 生物制剂生物制剂 干扰素干扰素 Interferon Interferon 胸腺肽胸腺肽1 1 Thymosin Thymosin1 1
13、转移因子转移因子 Transfer factor Transfer factor 利巴韦林利巴韦林Ribavirin 又名又名病毒唑（病毒唑（virazolevirazole），是人工合成的鸟，是人工合成的鸟嘌呤类似物。嘌呤类似物。 OHONHONNHOH2NO干扰素干扰素 Interferon，IFN性质与基本药理作用性质与基本药理作用1.1.性质与种类：性质与种类：蛋白质，为一类强有力蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的用的IFNsIFNs有三种，即有三种，即IFN-IFN-、和和。2.2.产生：产生：几乎所有细胞均能在病毒感染几乎所
14、有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生及多种其他刺激下产生IFNIFN和和；而；而IFN-IFN-的产生仅限于的产生仅限于T T淋巴细胞和自然淋巴细胞和自然杀伤细胞。杀伤细胞。干扰素干扰素 Interferon，IFN性质与基本药理作用性质与基本药理作用3.3.药理作用：药理作用：IFNsIFNs具有抗病毒、免具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。疫调节和抗增生作用。 IFN- IFN-和和具有抗病毒和抗增生作用，可刺具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。细胞的细胞毒性作用。IFN-IFN-的抗的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫
15、调病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强。节作用较强。干扰素干扰素 Interferon，IFNTherapeutic use临床用于多种病毒感染性疾病临床用于多种病毒感染性疾病n慢性肝炎慢性肝炎n疱疹性角膜炎疱疹性角膜炎n带状疱疹带状疱疹n广泛用于抗肿瘤。广泛用于抗肿瘤。第三节第三节 抗抗RNA病毒药病毒药 一、 抗艾滋病病毒药抗艾滋病病毒药 二、二、 抗流感病毒药抗流感病毒药HIV & AIDS1.Human immunodeficiency virus（ HIV，人免疫缺陷病毒）可引起人类acquired immunodeficiency syndrome（AIDS，获得性免疫缺陷综合
16、征，简称艾滋病）2.HIV属于逆转录病毒(retrovirus)。3.目前发现的HIV有HIV-1和HIV-2两种。Key emzymes in HIV replication 1.1.逆转录酶（逆转录酶（reverse transcriptasereverse transcriptase）2.2.蛋白酶（蛋白酶（proteaseprotease）3.3.整合酶（整合酶（integraseintegrase）4.4.RNARNA酶酶H H。 这些酶是研究开发抗这些酶是研究开发抗HIVHIV新药的可能新药的可能靶点，而目前体外筛选抗靶点，而目前体外筛选抗HIVHIV药物的靶药物的靶酶主要是酶主要
17、是HIVHIV逆转录酶和逆转录酶和HIVHIV蛋白酶。蛋白酶。一、一、 抗艾滋病病毒药抗艾滋病病毒药 目前已批准临床用于抗HIV的药物有三类： ( (一一) )核苷类逆转录酶抑制药核苷类逆转录酶抑制药 ( (二二) ) 非核苷类逆转录酶抑制药非核苷类逆转录酶抑制药 ( (三三) HIV) HIV蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药 齐多夫定齐多夫定Zidovudine, ZDV 又称叠氮胸苷又称叠氮胸苷（azidothymidine, azidothymidine, AZTAZT），为胸苷类似物，），为胸苷类似物，对多种逆转录病毒有对多种逆转录病毒有抑制作用。抑制作用。齐多夫定齐多夫定Zidovudine
18、, ZDV 临床应用与疗效临床应用与疗效 ZDVZDV为治疗为治疗HIVHIV感染的感染的首选药首选药，可减轻，可减轻或缓解或缓解AIDSAIDS相关症状，减缓疾病进展，延相关症状，减缓疾病进展，延长长AIDSAIDS病人生存期。为增强疗效、防止或病人生存期。为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIVHIV药合用。药合用。 （二）非核苷类逆转录酶抑制药（二）非核苷类逆转录酶抑制药 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs1.1.奈韦拉平奈韦拉平nevirapinenevirapin
19、e2.2.地拉夫定地拉夫定delavirdinedelavirdine3.3.efavirenzefavirenz4.4.为人工合成化合物，其化学结构迥然不同。为人工合成化合物，其化学结构迥然不同。非核苷类逆转录酶抑制药非核苷类逆转录酶抑制药 Non-nucleoside reverse transcriptase Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsinhibitors，NNRTIsNNRTIs1.1.它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶构象而抑制该酶活性。构象而抑制该酶活性。2.2
20、.此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段。阶段。3.3.此类药物的特点有：此类药物的特点有： 不需要磷酸化；不需要磷酸化； 仅对仅对HIV-1HIV-1有效，对有效，对HIV-2HIV-2无效；无效； 对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用；对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用； 易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。 奈韦拉平奈韦拉平Nevirapine药理作用与临床应用药理作用与临床应用1.1.特异性抑
21、制特异性抑制HIV-1HIV-1逆转录酶，对逆转录酶，对HIV-2HIV-2逆转录酶和动逆转录酶和动物细胞物细胞DNADNA聚合酶无抑制作用。聚合酶无抑制作用。2.2.体外抑制体外抑制HIV-1HIV-1复制的复制的ICIC5050为为0.0020.0020.27g/mL0.27g/mL。3.3.极易产生耐药毒株，但与极易产生耐药毒株，但与ZDVZDV无交叉耐药现象。无交叉耐药现象。4.4.常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗HIV-1HIV-1成人成人和儿童患者。和儿童患者。5.5.最近一项研究表明，用最近一项研究表明，用nevirapinenevirapin
22、e、ZDVZDV和双脱氧和双脱氧肌苷三药合用治疗肌苷三药合用治疗HIV-1HIV-1成年患者，成年患者，5252的患者血的患者血浆浆HIV-1 RNAHIV-1 RNA低于每毫升低于每毫升400400个拷贝。个拷贝。（三）（三）HIV蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药1.1.沙奎那韦（沙奎那韦（saquinavirsaquinavir）2.2.利托那韦（利托那韦（ritonavirritonavir）3.3.奈非那韦（奈非那韦（nelfinavirnelfinavir）4.4.英地那韦（英地那韦（indinavirindinavir）5.5.安泼那韦（安泼那韦（amprenaviramprenavir）
23、6.6.lopinavirlopinavir。HIV蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药共同特点共同特点1. 1. 选择性抑制选择性抑制HIVHIV蛋白酶，前蛋白酶，前4 4药选择性抑制药选择性抑制HIV-1HIV-1蛋白酶，后两者对蛋白酶，后两者对HIV-1HIV-1和和HIV-2HIV-2蛋白酶蛋白酶均有抑制作用，它们对均有抑制作用，它们对HIV-1HIV-1病毒复制均有很病毒复制均有很强的抑制作用，单药治疗强的抑制作用，单药治疗4 41212周可使患者血周可使患者血浆浆HIV-1 RNAHIV-1 RNA水平下降水平下降10010010001000倍。本类药物倍。本类药物对人细胞蛋白酶的亲和力很弱。
24、对人细胞蛋白酶的亲和力很弱。2. 2. 干扰病毒复制的晚期，与干扰病毒复制的晚期，与NRTINRTI合用可产生协合用可产生协同作用。同作用。3. 3. 病毒易产生耐药性，但比病毒易产生耐药性，但比NNRTIsNNRTIs慢。慢。4. 4. 均被细胞色素均被细胞色素P-450P-450（CYP3A4CYP3A4或或CYP3ACYP3A）代谢，）代谢，可使很多药物的血药浓度明显增高或降低。可使很多药物的血药浓度明显增高或降低。5. 5. 不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、高躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、
25、高血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等。血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等。HIV蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药共同特点共同特点二、二、 抗流感病毒药抗流感病毒药1.金刚烷胺和金刚乙胺金刚烷胺和金刚乙胺 Amantadine and Rimantadine 2.扎那米韦扎那米韦 Zanamivir 金刚烷胺和金刚乙胺金刚烷胺和金刚乙胺 Amantadine and Rimantadine amantadinerimantadine扎那米韦扎那米韦 Zanamivir 第四节第四节 抗抗DNA病毒药病毒药 一、抗疱疹病毒药一、抗疱疹病毒药 阿昔洛韦阿昔洛韦 Acyclovir Acyclovir 伐昔洛
26、韦伐昔洛韦 Valacyclovir Valacyclovir 碘苷碘苷 Idoxuridine Idoxuridine 阿糖腺苷阿糖腺苷 Vidarabine Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒药二、抗乙型肝炎病毒药 拉米夫定拉米夫定 Lamivudine Lamivudine 泛昔洛韦泛昔洛韦FamciclovirFamciclovir和喷昔洛韦和喷昔洛韦 Penciclovir Penciclovir 阿昔洛韦阿昔洛韦 Acyclovir 又名无环鸟苷，是人工合成的无环鸟苷类似物又名无环鸟苷，是人工合成的无环鸟苷类似物碘苷碘苷 Idoxuridine1.1.又名疱疹净，是一种脱氧碘化
27、尿嘧啶核苷。又名疱疹净，是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷。2.2.抑制抑制DANDAN复制，因此本药选择抑制复制，因此本药选择抑制DNADNA病毒，而病毒，而对对RNARNA病毒无效。病毒无效。3.3.临床用于单纯疱疹病毒引起的急性疱疹性角膜临床用于单纯疱疹病毒引起的急性疱疹性角膜炎，对浅层上皮角膜炎效果好，对更深层的基炎，对浅层上皮角膜炎效果好，对更深层的基质感染无效。质感染无效。4.4.全身应用毒性大，限于短期局部使用。全身应用毒性大，限于短期局部使用。5.5.长期用药可影响角膜正常代谢。点眼可致局部长期用药可影响角膜正常代谢。点眼可致局部痛痒、眼睑过敏、睫毛脱落和角膜损伤等。痛痒、眼睑过敏、睫毛
28、脱落和角膜损伤等。阿糖腺苷阿糖腺苷 Vidarabine1.1.为人工合成的嘌呤核苷类衍生物，在细胞内转变为人工合成的嘌呤核苷类衍生物，在细胞内转变为具有活性的三磷酸为具有活性的三磷酸vidarabinevidarabine，抑制病毒的，抑制病毒的DNADNA多聚酶而干扰多聚酶而干扰DNADNA合成。合成。2.2.临床静滴用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外临床静滴用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外用于疱疹病毒性角膜炎。用于疱疹病毒性角膜炎。3.3.其静滴用途现大多已被静滴其静滴用途现大多已被静滴acycloviracyclovir所取代。所取代。4.4.不良反应有眩晕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，
29、偶不良反应有眩晕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，偶见骨髓抑制、白细胞和血小板较少等。有致畸作见骨髓抑制、白细胞和血小板较少等。有致畸作用，孕妇忌用。用，孕妇忌用。二、二、 抗乙型肝炎病毒药抗乙型肝炎病毒药 1.1.肝炎病毒有很多种类，较常见有甲、乙、丙肝炎病毒有很多种类，较常见有甲、乙、丙型肝炎病毒。其中乙型肝炎病毒型肝炎病毒。其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virushepatitis B virus，HBVHBV）对人类健康危）对人类健康危害最大，在我国害最大，在我国HBVHBV感染者和携带者高达感染者和携带者高达1.21.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约有亿人，其中慢性乙型肝炎患者约有
30、3 0003 000万。万。2.2.临床用于抗乙型肝炎病毒药物有临床用于抗乙型肝炎病毒药物有IFN-IFN-、拉、拉米夫定、胸腺肽米夫定、胸腺肽1 1 、泛昔洛韦和喷昔洛韦、泛昔洛韦和喷昔洛韦等。等。 拉米夫定 Lamivudine药理作用1.1.为胸苷类似物，具有抑制为胸苷类似物，具有抑制HBV DNAHBV DNA多聚酶作用。多聚酶作用。2.2.经过被动扩散进入细胞内，在细胞内酶类作用下转经过被动扩散进入细胞内，在细胞内酶类作用下转化为三磷酸型，进而竞争性抑制化为三磷酸型，进而竞争性抑制HBV DNAHBV DNA多聚酶，多聚酶，并引起并引起DNADNA链延长反应终止。链延长反应终止。3.3.本药细胞内本药细胞内t t1/21/2约为约为101019 h19 h。4.4.HBVHBV对本药可产生耐药性。对本药可产生耐药性。5.5.本药对人类本药对人类和和DNADNA多聚酶亲和力很低，对多聚酶亲和力很低，对型型中等，对中等，对型较高。型较高。6.6.还可抑制还可抑制HIVHIV逆转录酶（见本章第三节）。逆转录酶（见本章第三节）。
