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1、肿瘤标志物及其临床应用1定义：定义：是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质。1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。1979年确认并开始使用 肿瘤标记物肿瘤标记物(Tumor Marker(Tumor Marker，TM )TM )概念概念2第一阶段，1846年1928年，发现本周蛋白第二阶段，1929年1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段，1963年1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物 ，AF
2、P、CEA第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125 、CA19-9等肿瘤标记物发展的历史肿瘤标记物发展的历史3TMTM的临床用途的临床用途肿瘤的早期发现 肿瘤筛查肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断 4灵敏度高，能早期发现，早期诊断肿瘤；特异性好，鉴别良恶肿瘤达到100准确；能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性；血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后；半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移；测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。 理想理想 的肿瘤标志物的特点的
3、肿瘤标志物的特点 5 一些评价肿瘤标一些评价肿瘤标记物的指标记物的指标6评价肿瘤标记物的指标评价肿瘤标记物的指标7敏感性(sensitivity)即某种TM 检测肿瘤患者时的阳性率特异性(specificity) 某种TM 在检测非肿瘤患者(包括正常人) 时阴性率阳性预测价值(positive predictive value）指TM 阳性者中肿瘤患者的百分比阴性预测价值(negative predictive value)指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比这些指标的概念及含义这些指标的概念及含义8有效性(efficiency) 指该TM 能准确区分肿瘤与非肿瘤患者的能力。阳性似然比( pos
4、itive likelihood ratio) 指该TM 真阳性率与假阳性率之比,反映其正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数,越大越好。阴性似然比(negative likelihood ratio) 指该TM 假阴性率与真阴性率之比,反映其错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数,越小越好。 9肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如角蛋白成分Cyfra21-1，多胺类物质 。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，
5、如：VCA-Ig-A、EA -Ig-A 。 肿瘤标记物的来源肿瘤标记物的来源 10胚胎抗原蛋白类标记物糖类标记物酶类标记物激素类标记物基因类标记物其他肿瘤标记物 肿瘤标志物的肿瘤标志物的性质性质分类分类11 许多只应在胚胎期才具有的蛋白质随胎儿出生而逐渐停止合成和分泌，但在肿瘤状态时，机体中一些基因被激活，使机体重新生成和分泌这些胚胎期和胎儿期的蛋白。这些蛋白尽管与肿瘤组织不一定具相关性，但与肿瘤的发生有着内在联系，是一类较常见的肿瘤标志物。甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP） 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 癌胚铁蛋白 胰癌胚抗原-癌胚抗原 肿瘤
6、胚胎抗原类标记物肿瘤胚胎抗原类标记物 12甲胎蛋白（甲胎蛋白（甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：）：）：）：一种肝细胞和生殖细胞（非精原 细胞）恶性肿瘤的标志物，在胚胎发育期由卵黄囊和肝 脏大量合成，是胎儿循环中的主要蛋白之一。婴儿出生 后水平下降，至18月降至正常人水平。 肿瘤胚胎抗原类标记物-AFP 13 正常成人：血清10g/L； 母体妊娠：14周起上升至 23 g/L，逐渐下降，足 孕时达高峰。婴儿出生后AFP迅速下降。 良性肝病：可见AFP升高，但多500g/L：多见于原发性肝癌，与肿瘤组织 大小相关。 肿瘤胚胎抗原类标记物-AFP 14 诊断肝癌诊断肝癌在我国6070的肝癌病人存
7、在AFP高于正常值。 正常人血清AFP值为1030g/L，凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100。 肿瘤胚胎抗原类标记物-AFP 15在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400g/L。3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺
8、癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。 肿瘤胚胎抗原类标记物-AFP 16 良性病变中的良性病变中的AFP升高升高一般是散在的和暂时的肝炎病人，10升高，水平50g/L肝硬化病人，30升高，水平 500g/L。 肿瘤胚胎抗原类标记物-AFP 17 缺点缺点对原发性肝癌的敏感性只有70左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测-GT、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊 肿瘤胚胎抗原类标记物-AFP 18 癌胚抗原（癌胚抗原（癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）: : 一种酸性蛋白，胚胎期在小 肠、肝脏、
9、胰腺合成，成人血清含量极低。 肿瘤状态CEA进入血和淋巴循环，使血清CEA上升。 最早用于直肠癌检查,其后发现是广谱肿瘤标志物. 肿瘤胚胎抗原类标记物-CEA 19 肿瘤胚胎抗原类标记物-CEA n 正常群体CEA值：3g/L；吸烟者20g/L：结肠癌、直肠癌、胃、肺癌、乳腺癌 癌肿浸润、转移时CEA明显升高，手术后6周CEA水平 可恢复正常。 持续升高：预后不良 不同来源的体液中检测CEA，可判断不同组织的癌肿。 如：胰液、胆汁：胰腺或胆道癌；尿液：膀胱癌20 良性肿瘤升高：良性肿瘤升高： 肝硬化（45%） 肺气肿（30%） 直肠腺癌（5%） 良性乳房疾患（15%） 溃疡性结肠炎（15%）
10、肿瘤胚胎抗原类标记物-CEA n 恶性癌肿升高：恶性癌肿升高： 直肠癌 70% 胰腺癌 55% 肺癌 45% 卵巢癌 25% 胃肠癌 50% 膀胱癌 40% 乳腺癌 40%21CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。 CEACEA的优势的优势 22只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。 CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 。CEACEA的局限性的局限性231
11、、不宜作筛查：假阳性和假阴性2、临床分期：与发展和转移有关3、治疗评估：监测作用，是否复发4、乳癌：判断是否肺部或骨转移5、肺癌：辅助区分小细胞肺癌 肿瘤胚胎抗原类标记物-CEA 临床应用临床应用 1、10者 平均间隔10个月； 2、术后3-4周测定,判定预后，治 疗计划的参考； 3、后每2-3月测1次。术后随访术后随访24 正常细胞在恶变过程中必将伴随着细胞表型及基因型的改变，导致某些与肿瘤相关的基因出现异常的高表达，有些表达的蛋白还可分泌进入宿主体液中。当肿瘤快速分化、增值时，一些在正常组织中不表达的蛋白类型或组分可大量出现，如作为细胞支架的角蛋白，可作为肿瘤标记物。 肿瘤蛋白类标记物25
12、组织多肽抗原组织多肽抗原（tissue polypeptide antigentissue polypeptide antigen，TPATPA）分子量在1700045000之间分子结构和细胞骨架蛋白相类似增值活跃的细胞，包括正常细胞和癌细胞，均能分泌这种蛋白 ，因此TPA不仅可作为一种细胞增值的指标，也可视为一种肿瘤标记物 肿瘤蛋白类标记物- TPA26TPA是鳞状上皮细胞的标记物，在基底细胞中无表达可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增值及凋亡状况 在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可达60，胃肠道肿瘤的阳性率为54。 肿瘤蛋白类
13、标记物- TPA27 不含糖或脂的多肽体现了肿瘤共有的增值特性 肿瘤蛋白类标记物- TPA鉴别诊断胆管癌（TPA升高）和肝细胞癌（TPA不升高）和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移特点特点临床应用临床应用器官特异性较差属广谱肿瘤标记物28 细胞角蛋白（细胞角蛋白（cytokeratincytokeratin，CKCK）是细胞体间的中间丝，存在于所有的正常上皮细胞及上皮性癌细胞中，在细胞中起支架作用，支撑细胞及细胞核，根据其生化特性，可分为20多种不同的类型。作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19 肿瘤蛋白类标记物-CK29主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰
14、管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮，这些细胞癌变时，CK19含量可增加。CK19是分子量为40 000的酸性蛋白Cyfra21-1是角蛋白CK19的一种可溶性片段 ，根据该蛋白的抗原性，现已制备成2种抗CK19的特异性单克隆抗体（Ks19-1，BM19-21） 肿瘤蛋白类标记物-CK1930敏感性与肿瘤组织学类型存在一定相关性，如肺鳞癌敏感性为最高达76.5、腺癌为47.8、小细胞肺癌仅42.1血清中Cyfra21-1含量与肺鳞癌患者病程呈正相关，根据肺癌的TNM分期，期患者的敏感性分别为60.0、88.8、80和100Cyfra21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性为76、特异性为96。 肿
15、瘤蛋白类标记物-CK1931 鳞癌相关抗原鳞癌相关抗原（squamous cell carcinoma ssociated squamous cell carcinoma ssociated antigenantigen，SCCAgSCCAg）由14种蛋白片断组成，每一片断的相对分子量在42 00048 000之间通过等电聚焦电泳法可把SCCAg分为中性和酸性两个亚组分恶性和正常鳞状上皮细胞中均含中性组分，而酸性组分仅见于恶性细胞 肿瘤蛋白类标记物-SCCAg32在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg 升高。 牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺
16、的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升高此外汗液的污染也可引起假阳性结果。 肿瘤蛋白类标记物-SCCAg33 临床应用临床应用早期肿瘤SCCAg 很少升高，不适用于肿瘤的普查SCCAg在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高， SCCAg的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌连续动态检测SCCAg水平可以作为一项监测肺及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标。 肿瘤蛋白类标记物-SCCAg34 2微球蛋白（微球蛋白（2-microglobulin, 2M）从肾病患者尿中分离出的一种蛋白质分子量仅为1.2kD，电泳时显于2M区带，故被命名为2微球蛋白2M是人类白细胞抗
17、原（HLA）的轻链部分，链内含有一对二硫键，2M可与HLA 类分子的重链非共价的结合，而存在于细胞膜上。 肿瘤蛋白类标记物- 2M35 来源来源2M是人体有核细胞，主要是浆细胞，产生的一种由100个氨基酸组成的单链多肽低分子蛋白。体内来源于人体间质上皮和造血系统的正常细胞及恶性细胞均能合成2M。 肿瘤蛋白类标记物- 2M36 临床应用临床应用淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中升高尤为明显检测脑脊液中的2M的水平有助于对脑膜白血病的诊断在78的胆管癌、53的原发性肝癌、48的胃癌、45的大肠癌、35的肺癌、33的食管癌和33的膀胱癌中也可见有
18、升高在一些非肿瘤性疾患如肾脏疾病、肝炎、肝硬化、风湿性关节炎以及一些传染病中也可见有2M的升高。 肿瘤蛋白类标记物- 2M37 糖类抗原糖类抗原糖类抗原糖类抗原（carbbohydrate antigen,CA)carbbohydrate antigen,CA) 肿瘤细胞表面的抗原为糖蛋白或糖酯者，一般称为糖类抗原，即肿瘤标志物的CA系列。这类抗原是应用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系（株）的肿瘤细胞膜表面结构成分中鉴定出来的，故在肿瘤辅助诊断方面有较高的价值，比天然分泌的标志物（如酶和激素）更敏感。 肿瘤糖类抗原标记物- CA38 糖类抗原糖类抗原糖类抗原糖类抗原12-512-512-512-5（
19、CA125CA125CA125CA125） 是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物 正常人血清中CA125的临界值为35U/ml 半衰期仅4.8天，在血中很快代谢，所测结果能反映 肿瘤近期的变化状态 肿瘤糖类抗原标记物- CA12539CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。CA125在子宫内膜异位症、1%的健康妇女、3%的良性卵巢疾病妇女及其他非肿瘤患者也可见到升高。 肿瘤糖类抗原标记物- CA12540 临床应用临床应用n卵巢癌的辅助诊断n观察病情及判断预后血清CA125升高（或降低）2倍的患者中80%以上的病例为病情进展（或消退）CA1
20、2535U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在n早期复发的监测 75%的患者在肿瘤复发前一年左右时CA125的水平就已升高 肿瘤糖类抗原标记物- CA12541 糖类抗原糖类抗原糖类抗原糖类抗原19-919-919-919-9（CA199CA199CA199CA199） CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。 癌组织中的浓度要高于正常组织或炎性组织；是胰腺 癌诊断较好的指标。 伴有黄疸的良性疾病患者也可出现CA199升高。 肿瘤糖类抗原标记物- CA19942 胰腺癌中的应用胰腺癌中的应用CA199在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针对胰腺癌的一种肿瘤标记物。早期胰腺癌CA19-9
21、敏感性较低， T1期为60.7、T2期为78.4 检测胰腺癌的治疗效果及术后复发情况 肿瘤糖类抗原标记物- CA19943CA50来自抗直肠腺癌细胞系（COLO205）抗体，可识别含两个碳水化合物的抗原决定簇，这一抗原在血清中存在形式是糖蛋白。CA50升高最多见于消化道癌症，CA19-9和CA50有互补作用，同时测定，可以提高检测的特异性和敏感性。 CA50在消化系统的良性病变如胰腺炎、胆管病、肝病中也有一定的阳性率。 肿瘤糖类抗原标记物- CA5044CA 242是胰腺和直肠癌的标志，CA 242的决定水平为 20kUL 。良性疾病如直肠、胃、肝、胰和胆道病 CA242可升高 肿瘤糖类抗原标
22、记物-24245CA72-4是胃癌和卵巢黏液性囊腺癌首选在胃癌的应用价值与CA199和CEA近似，早期患者阳性率不如CA199高，但晚期阳性率高于CA199和CEA 肿瘤糖类抗原标记物- CA72-446 肿瘤发生时，机体酶的活性常会发生较大的变化，这是因为：肿瘤细胞或组织本身诱导其它细胞或组织产生异常含量的酶。肿瘤细胞代谢旺盛，细胞通透性增加，使得肿瘤细胞内的酶进入血液。肿瘤使得某些器官功能出现障碍，从而导致各种酶的灭活及排泄障碍。肿瘤组织压迫某些空腔而使得某些通过这些空腔排出的酶返流而进入血液。 肿瘤酶类标记物47 酶类标志物有如下特点：酶类标志物有如下特点：存在广泛，肿瘤的发生、发展涉及
23、全身多种酶类；许多脏器在其损伤、炎症和功能改变时都能引起酶的异常，因而总体来说酶类标志物特异性不高；正常时，组织中酶的浓度是血清中的许多倍，酶类标志物的敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标志物的应用，目前主要用于肿瘤治疗和预后监测；同工酶分析的应用提高了酶标志的敏感性和脏器特异性；目前临床上主要测定酶的活性，酶的活性受多种因素影响和干扰，稳定性较差，不少学者建议测定酶质量代替测定酶活性。 肿瘤酶类标记物48 根据来源可分为两类：组织特异性酶：组织特异性酶：因组织损伤或变化使储存在细胞中的酶释放（如前列腺特异性抗原）非组织特异性酶：非组织特异性酶：主要是肿瘤细胞代谢加强，特别是无氧酶酵解增强，大
24、量释放入血液中（如已糖激酶） 肿瘤酶类标记物49 碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（alkaline phosphatasealkaline phosphatase，ALPALP）正常存在于肝脏、胎盘和骨组织异常可见于原发及继发性肝癌、胆管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤可分成胎盘型、小肠型和肝型3种同工酶ALP与其同工酶相结合，可提高诊断的敏感性和特异性 肿瘤酶类标记物- ALP50 胎盘型胎盘型ALPALP正常胎盘大量表达，同时在宫颈、睾丸等组织也可出现不同程度的表达 精原细胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可观察到不同程度的异常升高。精原细胞瘤患者中，80以上可见胎盘型ALP的升高，仅
25、有20存在HCG的升高吸烟者胎盘型ALP可比正常人高10倍以上 肿瘤酶类标记物- ALP51 肝型肝型ALPALP肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中阳性率达14.324.0肝型ALP协助判断肝癌转移较优可以作为AFP阴性肝癌诊断的辅助指标 肿瘤酶类标记物- ALP52 骨型骨型ALPALP大多出现在有骨转移肿瘤患者中，尤其见于某些高钙型的肿瘤患者单独测定ALP在早期很难反映肿瘤的转移。单独测定骨型ALP无法区分正常人、前列腺肥大和前列腺癌对晚期骨转移的前列腺癌具有重要的诊断价值。ALP急剧升高常意味着成骨细胞的破坏；ALP缓慢升高意味着溶骨性损伤，常见于乳腺癌的骨转移 肿瘤酶类标记物- A
26、LP53 前列腺特异性抗原（前列腺特异性抗原（PSAPSA） PSA是前列腺的特异性标记物属于器官特异性抗原，不 具备肿瘤特异性 PSA属于酶类肿瘤标记物，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶 的活性 PSA在正常男性含量小于4g/L 肿瘤酶类标记物- PSA54 肿瘤酶类标记物- PSA游离PSA在正常男性含量小于1g/L前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清PSA升高血清 PSA在男性其他正常组织中和患其他癌肿时都不会升高55 PSA PSA的临床应用的临床应用50岁以上男性每年普查1次治疗前治疗中治疗后 肿瘤酶类标记物- PSA 第一年每年4次第二年每年2次第35年每年1次56PSA
27、的两种主要形式的两种主要形式游离PSA结合PSA (PSA-ACT)-1-antichymotrypsin（抗胰凝乳蛋白酶）抗原结合部位PSAPSAACT 肿瘤酶类标记物- PSA57 F-PSA（游离）和T-PSA（总）比例具有重要诊断价值 特别是当T-PSA在4.010.0g/L时，血清中F-PSA/T-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值0.15时前列腺癌的可能性较大。PSA浓度越高，F-PSA/T-PSA比值越小，前列腺癌的可能性就越大。临床上常用血清中F-PSA/T-PSA的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤。 肿瘤酶类标记物- PSA58绝大多数的前列腺癌患者
28、血中PSA上升PSA被广泛用来诊断前列腺癌 F-PSA+PSA：提高特异性 F-PSA/PSA比值：鉴别诊断良恶性 肿瘤酶类标记物- PSA59 -L-L-岩藻糖苷酶（岩藻糖苷酶（-L-fucosidase-L-fucosidase，AFUAFU）是水解糖蛋白或糖脂中-L-岩藻糖苷键的酶 存在于多种细胞的溶酶体中，肝癌患者血清中AFU平均含量显著高于正常 肿瘤酶类标记物- AFU60 AFUAFU升高的原因升高的原因肿瘤细胞合成AFU的功能亢进。正常肝细胞变性和坏死可使肝摄取和清除AFU的能力下降。肝细胞和肿瘤细胞的坏死使溶酶体中的AFU大量释放入血。肿瘤细胞可能分泌某种抑制因子，抑制肝细胞对
29、AFU的清除或分泌某些刺激因子促进肝细胞或肿瘤细胞合成AFU。 肿瘤酶类标记物- AFU61 诊断肝癌的价值诊断肝癌的价值 AFU对肝癌诊断的灵敏度和特异度分别为75和91， 且与AFP的浓度无明显的相关性 AFP阴性肝癌和小肝癌患者血清中AFU阳性率分别为76.1 和70.8，在小肝癌中AFU阳性率高于AFP的阳性率 转移性肝癌和良性肝脏占位性病变AFU的假阳性率仅为 17.6 肿瘤酶类标记物- AFU62 神经原特异性烯醇化酶（神经原特异性烯醇化酶（神经原特异性烯醇化酶（神经原特异性烯醇化酶（NSENSENSENSE） 同功酶类肿瘤标志物，正常仅存于神经组织和红细胞中 小细胞肺癌、神经母细
30、胞瘤和神经内分泌肿瘤及脑损伤 时升高 待测标本绝对禁止溶血，溶血可出现NSE血清含量升高 肿瘤酶类标记物- NSE63NSENSE的临床意义的临床意义NSE在小细胞肺癌中的阳性率明显高于对照组，可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物。NSE重新升高是癌症复发的早期标志，尤其是存在胸腔、肝、骨骼、脑、脊髓转移时。NSE升高的癌症患者5年存活率仅为5%12%。 肿瘤酶类标记物- NSE64NSENSE的临床应用的临床应用10093.7特异性(%)43.043.0敏感性(%)鉴别小细胞肺癌与良性肿物鉴别小细胞与非小细胞肺癌NSE参参 数数 肿瘤酶类标记物- NSE65 肿瘤激素类标记物原位激素
31、原位激素 由内分泌腺体的肿瘤导致相应的激素的过量分泌，往往在未检出肿瘤前，血清中相应的激素水平即可升高，导致机体出现某些功能亢进。异位激素异位激素 是指在正常情况下不产生激素的细胞恶性转化后形成的肿瘤细胞合成和分泌的激素或激素样物质。 66 判定异位激素的条件判定异位激素的条件由非内分泌腺体的细胞合成的激素某种内分泌腺体的细胞分泌的是其它内分泌腺体的激素肿瘤患者应伴有相应的内分泌异常综合征肿瘤细胞在体外培养时也能产生激素肿瘤切除或经治疗消退时，血清中激素水平下降，内分泌综合征症状改善 肿瘤激素类标记物67 激素类肿瘤标记物的特点：激素类肿瘤标记物的特点：除良性肿瘤外，恶性肿瘤异位激素分泌的量较
32、少，且不恒定，临床上应用较多的是HCG。除少数肿瘤外，大部分肿瘤和激素的关系并不固定，有时同一种肿瘤可分泌多种激素，同一激素也可有多种肿瘤分泌。肺癌分泌激素的种类最多。肿瘤发生时，激素本身并不增加，只是相应的激素受体增加。如乳腺癌病人雌激素和孕激素水平并不增加或增加很少，但其受体数量可明显增加。 肿瘤激素类标记物68 人绒毛膜促性腺激素（人绒毛膜促性腺激素（人绒毛膜促性腺激素（人绒毛膜促性腺激素（HCGHCGHCGHCG）在妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白含145个氨基酸，分子量45kD，半衰期1220小时HCG由和两个亚基组成，亚基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲
33、状腺素（TSH）的组成部分，亚基仅存在于HCG中 肿瘤激素类标记物-HCG69 -HCG-HCG的临床应用的临床应用的临床应用的临床应用早孕诊断可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的标记物100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌-HCG异常升高，可达100万IU/L 70的非精原细胞性睾丸癌-HCG低度升高（常和AFP同时升高）10的精原细胞瘤-HCG也有升高。 肿瘤激素类标记物-HCG70乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可见有HCG轻度升高肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也可见升高此外，由于-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现-HCG，并且
34、和血清中-HCG的比例超过1：60，常预示着出现脑转移 肿瘤激素类标记物-HCG71 一批在成年期关闭的基因由于种种原因发生突变，成为有活性的癌基因，在一些癌基因（至少3种一种）共同作用下，正常细胞转化为恶性细胞，异常生长、分化，导致了肿瘤的发生。目前，肿瘤癌基因的异常表达已公认是肿瘤发生的起因。 肿瘤基因类标记物72 肿瘤基因类标记物 Ras基因蛋白 myC基因蛋白 erbB-2基因蛋白 p53抑癌基因蛋白 Bc1基因蛋白73 多胺 唾液酸 抗EB病毒相关抗原的抗体 其他肿瘤标记物74多胺（多胺（polyaminespolyamines）腐胺（putrecine）精脒（spermidine）
35、精胺（spermine）尸胺（cadaverine） 多胺可与核酸结合，增强核酸和蛋白质的合成，促进细胞增值。细胞快速生长促使多胺生成增加，而多胺的增加又为细胞快速生长提供了条件。 其他肿瘤标记物- polyamines75非癌性患者如细菌感染、创伤或骨愈合以及失血或贫血恢复期也可见有尿中多胺的升高 癌症患者尿中多胺明显高于正常人 ，其中尿中三类多胺（腐胺、精脒、精胺）全部升高是恶性肿瘤所独有的 ，精脒和腐胺的阳性率分别为78和52 只有用高效液相色谱（HPLC）荧光衍生法才能测定，难以推广 其他肿瘤标记物- polyamines76 血清唾液酸和唾液酸酰基转移酶血清唾液酸和唾液酸酰基转移酶唾
36、液酸（sialic acid，SA）在生物组织和体液中大量分布，是细胞膜糖蛋白的重要组成部分，与生物体的许多生物学功能有关，且与细胞恶变、肿瘤浸润、转移、失去接触性抑制、细胞粘附性降低以及肿瘤的抗原性密切相关。唾液酰基转移酶（saliva transacylase，ST）是神经节苷脂的成分之一，能催化唾液酸转移至糖蛋白或糖脂受体上，与细胞膜的形成和正常功能的维持有关，在调节细胞生长及细胞间信息的沟通上起重要的作用。 其他肿瘤标记物- SA、ST77在中晚期乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌及淋巴瘤中，血清总唾液酸的浓度（TSA）可显著升高。 检测总唾液酸（TSA）中的脂质结合唾液酸（LSA）对恶性
37、肿瘤的诊断更敏感、更特异，应用更多。 其他肿瘤标记物- SA、ST78 唾液酰基转移酶唾液酰基转移酶脂质唾液酰基转移酶（LASA）糖蛋白结合酰基转移酶（GPSA）游离唾液酰基转移酶（FSA） 目前临床上常测定的唾液酰基转移酶多为LASA和GPSA的混合物，称为唾液酸酶 其他肿瘤标记物- SA、ST79TSA、LSA、LASA、GPSA的临床价值近似，都是广谱肿瘤标记物肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道肿瘤、鼻咽癌、血液系统肿瘤病人的血清和尿中的TSA和LASA的浓度均可见升高阳性率在6180之间假阳性率在1221之间，假阳性主要见于风湿性关节炎等胶原系统疾病和肝脏的一些疾病 其他肿瘤标记物- SA
38、、ST80 抗抗EBEB病毒相关抗原的抗体病毒相关抗原的抗体EB病毒与伯基特淋巴瘤、何杰金病和鼻咽癌的关系十分密切。 伯基特淋巴瘤和鼻咽癌患者外周血中都含有高滴度的抗EB病毒相关抗原的抗体，如抗壳抗原（VCA）和早期抗原（EA）的抗体。为EB病毒感染后机体免疫系统的反应性产物 其他肿瘤标记物81 临床意义：临床意义：用于诊断 正常人VCA-IgA阳性率为8，鼻咽癌患者的阳性率为90；EA-IgA诊断鼻咽癌的特异性为98，敏感性为50。临床上通常将二者联合应用高危人群的检测 以VCA-IgA滴度 1:5或VCA-IgA滴度1:40或在定期检查中抗体的水平持续上升者列入鼻咽癌的高危人群监测疗效 V
39、CA-IgA抗体滴度与鼻咽癌病程相关 其他肿瘤标记物82一般人群筛选一般人群筛选 有限有限在有症状的人群中作辅助诊断在有症状的人群中作辅助诊断 可以可以肿瘤分期肿瘤分期 有限有限预测预后预测预后 可以可以监测治疗效果监测治疗效果 可以可以追踪疾病的复发追踪疾病的复发 可以可以 肿瘤标记物检测的临床意义83肿瘤标记物的现实肿瘤标记物的现实：1.肿瘤标记物非常之多 2.单个标记物的敏感性或特异性偏低，不能满足临床要求。3.理论上和实践上都提倡一次同时测定多种标记物，以提高敏感性和特异性。 多种肿瘤标记物联合应用多种肿瘤标记物联合应用 84肿瘤首选标志物补充标志物肺癌CEA 、 NSE TPA 、
40、SCC 、 ACTH 、降钙素、 TSA肝癌AFPAFU 、 - GT 、 CEA 、 ALP乳腺癌CA15-3 、 CEACA549 、 hCG 、降钙素、铁蛋白胃癌CA72-4CEA 、 CA19-9 、 CA242前列腺癌PSA 、 F-PSAPAP结肠直肠癌CEACA19-9 、 CA50胰腺癌CA19-9CA50 、 CEA 、 CA125卵巢癌CA125CEA 、 hCG 、 CA19-9睾丸肿瘤AFP 、 hCG宫颈癌SCCCA125 、 CEA 、 TPA膀胱癌无TPA 、 CEA骨髓瘤本-周蛋白、2-M 肿瘤标记物合理应用85 有关标志物联合检测 - 提高特异性 阳性标志物动态观察 - 提高准确性 不应以单项、单次检测结果下诊断 肿瘤标记物合理应用86谢谢 谢谢2011-08-1587
