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1、基本要求基本要求 掌握掌握：有关：有关概念。概念。熟悉：熟悉：药物代谢的酶；药物代谢的第药物代谢的酶；药物代谢的第生物转化。生物转化。了解：了解：药物代谢在药物研究中的作用。药物代谢在药物研究中的作用。第十四章第十四章 药物代谢反应药物代谢反应药物代谢反应第一节第一节 概述概述药物代谢药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外的过程。常系统排出体外的过程。 药物进入机体后，产生两方面作用药物进入机体后，产生两方面作用药物对机体：药效和毒性；药物对机体：药效和毒性；机体对药
2、物：药物的处置，包括吸收、分布、排机体对药物：药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。泄和代谢。 药物代谢反应药物的代谢通常分为两相：药物的代谢通常分为两相：第第相相-官能团化反应：官能团化反应：在酶的催化下对药物分在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团极性基团，如，如羟基、羧基、巯基和氨基等。羟基、羧基、巯基和氨基等。第第相相-结合反应，结合反应，将第将第相中产生的极性基团相中产生的极性基团与体内的与体内的内源性成分内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘，如葡萄糖
3、醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。易溶于水和易排出体外的结合物。药物代谢反应第二节第二节 药物代谢的酶药物代谢的酶药物代谢反应一、细胞色素细胞色素P P450450酶系酶系主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他物主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他物质代谢、去毒性中起到重要作用。质代谢、去毒性中起到重要作用。 存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶，需辅酶和分是一组血红蛋白偶联单加氧酶，需辅酶和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的子氧共
4、同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应氧化反应（失电子、脱氢和氧化反应）。（失电子、脱氢和氧化反应）。 药物代谢反应CYPCYP450主要是通过主要是通过“活化活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。的分子中引入氧。 药物代谢反应二、还原酶系二、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（得主要是催化药物在体内进行还原反应（得电子、加氢和脱氧反应），通常是使电子、加氢和脱氧反应），通常是使羰基羰基转变成羟基转变成羟基，将，将氮还原成胺氮还原成胺，
5、便于进入结，便于进入结合反应而排出体外。合反应而排出体外。主要是一些氧化主要是一些氧化-还原酶系。还原酶系。氧化和还原双重功能：氧化和还原双重功能：CYP450酶系；酶系；醛醛-酮还原酶，需酮还原酶，需NADPH或或NADH作为辅酶；作为辅酶； 谷胱甘肽氧化还原酶谷胱甘肽氧化还原酶醌还原酶醌还原酶 药物代谢反应三、过氧化物酶和单加氧酶三、过氧化物酶和单加氧酶过氧化物酶过氧化物酶属于血红蛋白，是和单加氧酶属于血红蛋白，是和单加氧酶最为类似的一种酶。最为类似的一种酶。以以过氧化物过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对进行电子转移，通常是对杂原子杂原子进行
6、氧化进行氧化（如（如N N- -脱烃基化反应）和脱烃基化反应）和1 1，4-4-二氢吡啶的二氢吡啶的芳构化。芳构化。还有前列腺素还有前列腺素- -内过氧化物合成酶、过氧化内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓氢酶及髓过氧化物酶过氧化物酶。药物代谢反应单加氧酶单加氧酶中除了中除了CYPCYP450450酶系外，还有酶系外，还有黄黄素单加氧酶素单加氧酶和多巴胺和多巴胺-羟化酶。羟化酶。FMOFMO和和CYPCYP450450酶系一起共同催化药物分酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但子在体内的氧化，但FMOFMO通常催化含通常催化含N N和和S S杂原子的氧化杂原子的氧化，而不发生杂原子的，而不发生杂
7、原子的脱烷基化反应。脱烷基化反应。 药物代谢反应四、水解酶四、水解酶主要参与主要参与酯和酰胺酯和酰胺类药物的水解代谢类药物的水解代谢多存在于血浆、肝、肾和肠中，尽管其它多存在于血浆、肝、肾和肠中，尽管其它组织中也有水解酶，但是药物在组织中也有水解酶，但是药物在肝脏、消肝脏、消化道及血液化道及血液中更易被水解。中更易被水解。酯水解酶：酯水解酶：主要：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。主要：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等。萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等。药物代谢反应是指对药物分子进行是指对药物分子进
8、行官能团化官能团化的反应，主的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。入新的官能团及改变原有的官能团。氧化反应氧化反应还原反应还原反应脱卤素反应脱卤素反应水解反应水解反应第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化药物代谢反应一、氧化反应一、氧化反应（一）（一）芳环及碳芳环及碳- -碳不饱和键碳不饱和键的氧化的氧化1 1、含芳环药物的代谢：、含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在含芳环药物的氧化代谢主要是在CYPCYP450450酶系催化下进行
9、的。酶系催化下进行的。 药物代谢反应含芳环药物的氧化代谢是含芳环药物的氧化代谢是以以酚酚的代谢产物为主：的代谢产物为主：供电供电基使反应容易进行，生基使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；对位或邻位；吸电吸电基削弱反应进行，生成基削弱反应进行，生成酚羟基在取代基的间位。酚羟基在取代基的间位。芳环的氧化代谢部位也受芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，发生到立体位阻的影响，发生在位阻较小的部位。在位阻较小的部位。 药物代谢反应如含有两芳环，一般只有如含有两芳环，一般只有一个芳环一个芳环发生氧化代谢。发生氧化代谢。若两个芳环上取代基不同时，一般是若两个芳环
10、上取代基不同时，一般是电子云较丰富电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪氯丙嗪易氧化生成易氧化生成7-7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。2 2、含烯烃和炔烃药物的代谢：、含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于由于烯烃烯烃化合物比芳香烃的化合物比芳香烃的 键活性高，因此烯烃键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平。药物卡马西平。 药物代谢反应烯烃烯烃经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二二羟基化合物羟基化合
11、物，或者将体内生物大分子如蛋白质、，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等核酸等烷基化烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。致癌作用。例如例如黄曲霉素黄曲霉素B1B1代谢生成环氧化合物，该环氧化代谢生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与合物会进一步与DNADNA作用生成共价键化合物，是该作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。化合物致癌的分子机制。 炔烃炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。的产物也不同。如炔雌醇
12、会发生这类酶去活化作用。如炔雌醇会发生这类酶去活化作用。 药物代谢反应（二）饱和碳原子的氧化（二）饱和碳原子的氧化1 1、含脂环和非脂环结构药物的氧化：、含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃烷烃类类药物经药物经CYPCYP450450酶系氧化后先生成含酶系氧化后先生成含自由基自由基的的中间体，再经转化生成羟基化合物。中间体，再经转化生成羟基化合物。长链烷烃长链烷烃常在碳末端甲基氧化生成羟基，进一常在碳末端甲基氧化生成羟基，进一步氧化生成羧基，称步氧化生成羧基，称为为-氧化氧化；氧化发生在；氧化发生在碳末端倒数第二位碳上，称碳末端倒数第二位碳上，称-1-1氧化氧化。例如例如抗癫痫药丙戊酸钠抗癫痫药
13、丙戊酸钠。 药物代谢反应除除-和和-1-1氧化外，还在有氧化外，还在有支链的碳支链的碳上氧上氧化，生成羟基化合物。化，生成羟基化合物。如异戊巴比妥的氧化。如异戊巴比妥的氧化。取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的己基的C C3 3及及C C4 4上氧化生成羟基化合物，并有上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。顺、反式立体异构体。如降血糖药。如降血糖药。药物代谢反应（三）含氮化合物的氧化（三）含氮化合物的氧化 主要发生在两个部位：主要发生在两个部位：在在和氮原子相连接的碳和氮原子相连接的碳上，发生上，发生N N- -脱烷基化和脱脱烷基化和脱氨反
14、应；氨反应；发生发生N N- -氧化氧化反应。反应。 2 2、和和spsp2 2碳原子相邻碳原子的氧化：碳原子相邻碳原子的氧化：如如羰基的羰基的 碳、碳、苄位碳及烯丙位的碳苄位碳及烯丙位的碳原子，受到原子，受到spsp2 2碳原子作用，碳原子作用，使其活化反应性增强，在使其活化反应性增强，在CYPCYP450450酶系的催化下，易酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。发生氧化生成羟基化合物。 如镇静催眠药如镇静催眠药地西泮地西泮。药物代谢反应1 1、N N- -脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应：是胺类化合物氧：是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是化代谢过程的两个不同方面，本
15、质上都是碳碳- -氮氮键的断裂。键的断裂。如如受体阻滞剂普萘洛尔的代谢有两条不同途径。受体阻滞剂普萘洛尔的代谢有两条不同途径。 胺类胺类化合物氧化：化合物氧化：N N- -脱烷基化的基团通常脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含丙基和苄基，以及其他含 - -氢原子的基团。氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。取代基的体积越小，越容易脱去。叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。药物代谢反应胺类胺类药物代谢脱药物代谢脱N N- -烷基化后，通常会产生活性烷基化后，通常会产生活性更强更强的药物。
16、如丙米嗪经生成地昔帕明有抗抑的药物。如丙米嗪经生成地昔帕明有抗抑郁活性。郁活性。或产生或产生毒副毒副作用。如异丙甲氧明代谢生成甲氧作用。如异丙甲氧明代谢生成甲氧明，引起血压升高，临床上用于升高血压。明，引起血压升高，临床上用于升高血压。 2 2、N-N-氧化反应：胺类药物在体内氧化生成稳定的氧化反应：胺类药物在体内氧化生成稳定的N-N-氧化物，主要以氧化物，主要以叔胺和含氮芳杂环居多叔胺和含氮芳杂环居多，伯胺和仲胺，伯胺和仲胺比较少。比较少。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。药物代谢反应叔胺经叔胺经N-氧化后，生成较稳定的氧化后，生成较稳定的N-氧化物，氧化物
17、，而不再进一步发生氧化反应。而不再进一步发生氧化反应。如胍乙啶，生成如胍乙啶，生成N-氧化物。氧化物。 赛庚啶赛庚啶：代谢产生：代谢产生 - -N N- -氧化物氧化物，没有，没有-N N- -氧氧化物，由于立体选择性的结果。化物，由于立体选择性的结果。如果在正常情况下，用如果在正常情况下，用过氧化氢过氧化氢氧化赛庚啶，氧化赛庚啶，则可以得到则可以得到 - -和和-两种两种N N- -氧化物。氧化物。 药物代谢反应芳香伯胺和仲胺在芳香伯胺和仲胺在N N- -氧化后，形成的氧化后，形成的N N- -羟基胺羟基胺会在会在第第相转化中结合成相转化中结合成乙酸酯或硫酸酯乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯。由于
18、乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，形成的酯易和基和硫酸酯基是比较好的离去基团，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、生物大分子如蛋白质、DNADNA及及RNARNA反应生成反应生成烷基化烷基化的的共价键，产生共价键，产生毒副作用毒副作用。 酰胺类药物也会经历酰胺类药物也会经历N N- -氧化代谢：只有氧化代谢：只有伯胺和仲胺伯胺和仲胺形成的酰胺才得到的是形成的酰胺才得到的是N N- -羟基化合物；而羟基化合物；而叔胺的酰叔胺的酰胺胺不进行不进行N N- -氧化反应。氧化反应。芳香胺的酰胺芳香胺的酰胺，生成的，生成的羟胺羟胺中间体会被活化，然后中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生和生物大分子
19、反应，产生细胞毒和致癌细胞毒和致癌的毒性。的毒性。药物代谢反应（四）含氧化合物的氧化（四）含氧化合物的氧化 以醚类药物为主，在微粒体混合功能酶的催化以醚类药物为主，在微粒体混合功能酶的催化下，进行下，进行O O- -脱烷基化脱烷基化反应。机制和反应。机制和N N- -脱烷基化脱烷基化的机制一样分两步：的机制一样分两步：氧原子的氧原子的-碳原子上进行氧化羟基化反应碳原子上进行氧化羟基化反应C CO O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。以及羰基化合物。 药物代谢反应（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化 含硫原子的药物较少，主要经历三
20、个含硫原子的药物较少，主要经历三个氧化代谢反应：氧化代谢反应：S S- -脱烷基脱烷基氧化脱硫氧化脱硫S S- -的氧化。的氧化。药物代谢反应1 1、S-S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在通常在CYP450CYP450酶系的作用下，经氧化酶系的作用下，经氧化S-S-脱烷基脱烷基生成生成巯基和羰基巯基和羰基化合物。如化合物。如6-6-甲巯嘌呤经氧化代甲巯嘌呤经氧化代谢脱谢脱6-6-巯嘌呤。巯嘌呤。 2 2、氧化脱硫：、氧化脱硫：是指对碳是指对碳- -硫双键（硫双键（C=SC=S）和磷）和磷- -硫硫双键（双键（P=SP=S）的化合物经氧化代谢后生成碳）的化合物经氧化代
21、谢后生成碳- -氧双氧双键（键（C=OC=O）和磷）和磷- -氧双键（氧双键（P=OP=O）。）。这些这些S-S-氧化物不稳定，较活泼，易脱硫生成氧化物不稳定，较活泼，易脱硫生成羰基羰基化合物化合物，通常见于，通常见于硫代酰胺和硫脲硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫的代谢。如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥。喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥。药物代谢反应3 3、S S- -氧化反应：氧化反应：硫醚类药物还会氧化生成硫醚类药物还会氧化生成亚砜，进一步氧化生成砜。亚砜，进一步氧化生成砜。如抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后如抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪，其抗精神失常生成亚砜化合物美索哒嗪
22、，其抗精神失常活性比硫利达嗪高活性比硫利达嗪高1 1倍倍。药物代谢反应（六）醇和醛的氧化（六）醇和醛的氧化 醇脱氢氧化得到相应的羰基化合物。醇脱氢氧化得到相应的羰基化合物。伯醇伯醇易被易被氧化生成醛，但醛不稳定，进一步氧化生成羧氧化生成醛，但醛不稳定，进一步氧化生成羧酸；酸；仲醇仲醇中的一部分可被氧化生成中的一部分可被氧化生成酮酮，也有不，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。排出体外。药物代谢反应二、还原反应二、还原反应（一）羰基的还原（一）羰基的还原：生成仲醇。脂肪族和芳香族不对：生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立
23、体专一性还原生成一个手称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是性羟基，主要是S-S-构型。构型。如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成S-S-（ ）- -代谢代谢物为主。物为主。 药物代谢反应（二）硝基的还原（二）硝基的还原 还原生成芳香氨基。还原生成芳香氨基。还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。细胞毒。 药物代谢反应（三）偶氮基的还原（三）偶氮基的还原 偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。两个氨基。 例如，柳氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成例如，柳氮
24、磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成磺胺磺胺吡啶和吡啶和5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸。后两者均有抗菌作用。后两者均有抗菌作用。 药物代谢反应三、脱卤素反应三、脱卤素反应许多药物是含卤素的烃类许多药物是含卤素的烃类( (全身麻醉药全身麻醉药) )，在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内经历了各种不同的生物代谢过程。一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外体外; ;其余的在体内经氧化脱卤素和还原脱卤素反应。其余的在体内经氧化脱卤素和还原脱卤素反应。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产间
25、体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。生毒性。 药物代谢反应四、水解反应四、水解反应具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径: :在体在体内代谢生成相应的酸及醇或胺：内代谢生成相应的酸及醇或胺：可在酯酶和酰胺酶的催化下进行可在酯酶和酰胺酶的催化下进行也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶水解。也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶水解。 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时，只
26、水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。药物代谢反应第第相生物转化又称相生物转化又称结合反应结合反应，是在酶的催，是在酶的催化下将内源性的化下将内源性的极性小分子极性小分子如葡萄糖醛酸、如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子药物分子中或第中或第相的药物代谢产物中相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 第四节第四节 第第相的生
27、物转化相的生物转化药物代谢反应结合反应分两步结合反应分两步内源性的小分子物质被活化，变成活性形内源性的小分子物质被活化，变成活性形式式; ;经转移酶的催化与药物或药物在第经转移酶的催化与药物或药物在第相的相的代谢产物结合，形成代谢结合物。代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。 药物代谢反应对于有多个可结合基团的化合物，可进行对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸。对氨基水杨酸。 药物代谢反应一、葡萄糖醛酸的结合
28、一、葡萄糖醛酸的结合和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。体外。葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型O-，N-，S-和和C-的的葡萄糖醛酸苷化。葡萄糖醛酸苷化。 药物代谢反应二、硫酸酯化结合二、硫酸酯化结合硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。体外。是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸是在磺基转移酶的催化
29、下，由体内活化型的硫酸化剂化剂3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5磷酰硫酸（磷酰硫酸（PAPS）提供活性）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。硫酸基，使底物形成硫酸酯。 药物代谢反应参与硫酸酯化结合过程的基团主要有参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基羟基、氨基和羟氨基 acetaminophen 酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamolsalbutamol），），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，结构中有三个羟基，其中只有
30、酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。解成为起始物。 药物代谢反应三、氨基酸的结合三、氨基酸的结合含含羧酸类羧酸类药物在体内的主要结合反应。包药物在体内的主要结合反应。包括芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。括芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。氨基酸为内源性的氨基酸或是从食物中的氨基酸为内源性的氨基酸或是从食物中的氨基酸，以甘氨酸的结合反应最为常见。氨基酸，以甘氨酸的结合反应最为常见。 药物代谢反应在有些情况下，羧酸和辅酶在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发
31、挥活性的形式。具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。也有的直接参与体内的某些转化反应。如如布洛芬布洛芬其其S-（+）-异构体有效，异构体有效，R-（ ）-异构异构体无活性。在体内辅酶体无活性。在体内辅酶A选择性地和选择性地和R-（ ）-异异构体结合，不和构体结合，不和S-（+）-异构体结合。异构体结合。Ibuprofen 药物代谢反应四、谷胱甘肽结合四、谷胱甘肽结合谷胱甘肽是含有硫醇基团的三肽化合物。硫谷胱甘肽是含有硫醇基团的三肽化合物。硫醇基（醇基（SHSH）具有较好亲核作用，在体内起到）具有较好亲核作用，在体内起到清除代谢产生的清除代谢产生的有害亲电性物质
32、有害亲电性物质的作用。的作用。此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。及代谢物的转变起到重要的作用。谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（SN2SN2）、）、MichaelMichael加成反应及还原反应。加成反应及还原反应。药物代谢反应五、乙酰化结合五、乙酰化结合乙酰化反应是乙酰化反应是含伯氨基含伯氨基、氨基酸、磺酰胺、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。代谢途径。前面的几类结合反应都是使亲水性增加、极前面的几类结合反应都是
33、使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应是体内外来物的乙酰化反应是体内外来物的去活化去活化反应。反应。 药物代谢反应乙酰化反应是以乙酰辅酶乙酰化反应是以乙酰辅酶A A作为辅酶，作为辅酶，在在酰基转移酶酰基转移酶的催化下进行的。的催化下进行的。药物代谢反应六、甲基化结合六、甲基化结合甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些途径，但是对一些内源性物质内源性物质如肾上腺素、如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。褪黑激素等的代谢非常重要。甲基化反应多是甲基化反应多是降低降低被结合物的极性和亲被结合物的极性和亲水性。水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是合排泄，而是降低这些物质的生物活性降低这些物质的生物活性。 药物代谢反应甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S S- -腺苷腺苷-L-L-甲硫氨酸为辅酶进行的反应。甲硫氨酸为辅酶进行的反应。 SAM 药物代谢反应药物代谢反应
