BNP检测的临床应用实用教案

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1、钠尿肽大事记上世纪中叶(zhngy)，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄1981年Kuroski de Bold清楚的阐述了心脏的内分泌功能1983年心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分离提纯同年Flynn发现ANP是由28个氨基酸组成的环状结构，包含一个二硫键1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）1995年Hunt首先报道了NT-proBNP测定2002年11月19日，FDA批准罗氏Elecsys NT-proBNP上市2005年ESC/AHA心

2、衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标2007年写入中国心衰诊疗指南2008年2月NT-proBNP国际共识问世第1页/共53页第一页，共54页。BNP:心衰定量(dngling)标志物促进(cjn)排尿利钠抑制(yzh)RAAANPBNP=CNP体积 压力 左室收缩功能障碍+左室舒张功能障碍+瓣膜功能障碍+右室功能障碍降低外周血管抵抗(降低血压)IwanagaY etal. JACC. 2006;47:742-8.第2页/共53页第二页，共54页。ANP、BNP、CNP来源(liyun)及储存ANP和BNP都是起源于心肌细胞，CNP起源于内皮细胞。所有的三种钠尿肽的代谢(dixi)都是通过钠

3、尿肽C-受体清除或是通过中性肽链内切酶降解。不同的是ANP主要储存在心房和心室，BNP主要储存在心室当中，是一种在心室当中合成的神经激素。第3页/共53页第三页，共54页。BNP来源来源(liyun)134个氨基酸的preproBNP先分解为含26个氨基酸的信号(xnho)氨基酸和108个氨基酸的proBNP（前体BNP），在心室肌细胞压力增高的基础上，proBNP再裂解为含32个氨基酸的BNP和76个氨基酸的N-terminal-proBNP(NT-proBNP)。因而BNP和NT-proBNP在评估心脏事件时较其他钠尿肽要好。第4页/共53页第四页，共54页。Pre-Pro-BNP1-13

4、426-氨基信号序列N-端端Pro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2=18分钟室壁张力增加t1/2=60-120分钟NT-proBNP的合成(hchng)与分泌第5页/共53页第五页，共54页。BNP与NTproBNPBNPNTproBNP氨基酸氨基酸3276分子量分子量(kd)3.58.5半衰期半衰期(min)2260-120清除清除主要主要中性内肽酶中性内肽酶肾脏肾脏清除受体清除受体NPR-C肾脏肾脏血液透析血液透析不能不能不能不能床旁即时检测床旁即时检测有有有有与与GFR相关性相关性轻微轻微严重严重生物活性生物活性有有没有没有检测范围检测范围(pg/ml)

5、0-5,0000-35,000第6页/共53页第六页，共54页。BNP较NT-BNP更好的反应左室收缩功能(gngnng)减退第7页/共53页第七页，共54页。BNP生理(shngl)作用具有利尿、利钠、扩张血管、抑制肾素血管紧张 素醛固酮系统和交感神经系统以及抗血管平滑肌细胞(xbo)、内皮细胞(xbo)的增值等作用。在心衰情况下，除有利尿、利钠作用外，可能 通过心室充盈作用而减轻体液负荷过重及静脉充血。可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前后负荷增加和肾脏钠潴留，增加每搏输出量指数及心脏指数，对心率及动脉压影响甚微。第8页/共53页第八页，共54页。BNP心脏负荷应急(yngj)

6、救援分子心脏功能受损时，BNP不仅分泌的速度快、数量大，而且对血容量、心脏功能调节发挥重要作用。因此，有人称BNP为“心脏负荷(fh)应急救援分子”第9页/共53页第九页，共54页。BNP病理(bngl)生理学意义作为心力衰竭的血浆标志物，用于心力衰竭的诊断、严重程度的判断、治疗、预后评估，指导(zhdo)正确、有效地治疗心衰。第10页/共53页第十页，共54页。BNP及NTproBNP和指南(zhnn)对于每种新的诊断或治对于每种新的诊断或治疗方式，指南常常滞后疗方式，指南常常滞后于最新的临床实践于最新的临床实践令人鼓舞的是，仅仅在令人鼓舞的是，仅仅在介绍到临床实践几年之介绍到临床实践几年之

7、后，后，BNP的使用已经被的使用已经被所有主要所有主要(zhyo)的指的指南所推荐南所推荐可疑急性HF评估症状和体征心脏病?ECG/BNP/X-ray?正常用B超或其他影像评估功能异常异常异常HF，用B超评估选择试验(血管造影术，血液动力学监控，PAC)表现形式和严重程度考虑其他诊断European Heart J.2005;26:385-6.NEEDMORECOMPLETECITATION第11页/共53页第十一页，共54页。国内外新颁布(bnb)的CHF指南1.美国心衰学会（HFSA）指南（2006年）2.加拿大心血管学会心衰诊治指南（2006年）3.美国心脏协会/心脏学会（ACC/AHA

8、）成人CHF诊断和治疗指南（2005年）4.欧洲(uzhu)心脏学会（ESC）急性心衰诊治指南（2005年）CHF诊断和治疗指南（2005年）5.中国CHF诊断和治疗指南（2007年）年2月NT-proBNP国际共识问世第12页/共53页第十二页，共54页。美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭(xnlshuiji)诊断和治疗指南关于脑钠肽（BNPBNP）的建议：大样本人群研究表明，血清BNPBNP水平和临床NYHANYHA心功能分级相一致。对于心衰失代偿患者，经强化治疗，BNPBNP水平会下降。但对于某些患者还不能把BNPBNP水平作为调整药物治疗的有效(yuxio)(yuxio)指标

9、。第13页/共53页第十三页，共54页。l一些服用最佳剂量药物(yow)(yow)的患者，BNPBNP水平持续 显著增高，而某些终末期心衰患者，BNPBNP水平却在正常范围l根据BNPBNP水平来调整药物(yow)(yow)剂量，并不比通过众多临床生存试验确定的目标剂量更有效l正在进行的多项临床试验有助于连续测量BNPBNP水平对诊治心衰的作用美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭(xnlshuiji)诊断和治疗指南第14页/共53页第十四页，共54页。l血浆BNPBNP升高可见于LVEFLVEF降低、左室肥厚、左室充盈升高和AMIAMI或心肌缺血患者，也可见于肺血栓栓塞症和COPDCO

10、PD患者l年龄、性别、体重、肾功能可影响(yngxing)BNP(yngxing)BNP水平美国ACC/AHA2005年成人(chngrn)慢性心力衰竭诊断和治疗指南第15页/共53页第十五页，共54页。lBNPBNP水平在女性或6060岁以上的非心衰人群中会有所升高，鉴别此类人群呼吸困难是否为心源性所致，对BNPBNP升高的意义须慎重考虑。l在诊断不明确时，BNPBNP升高更有助于心衰的诊断，但不能单独(dnd)(dnd)用来诊断或排除心脏病。美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭诊断和治疗(zhlio)指南第16页/共53页第十六页，共54页。l用于排除心衰时，BNPBNP具有很好的

11、阴性预测值。l各种临床因素如肾衰、败血症等可影响BNPBNP水平。l如果血浆BNPBNP水平上升，需作进一步诊断性检查。l对于确诊心衰患者，BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP有重要预后价值。lBNPBNP在心衰诊断处理(chl)(chl)中的价值还需全面研究。美国ACC/AHA2005年成人(chngrn)慢性心力衰竭诊断和治疗指南第17页/共53页第十七页，共54页。2005年欧洲(u zhu)ESC慢性心力衰竭和治疗指南l利钠肽及其前体，尤其BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在心衰诊断中有很好的价值(jizh)(jizh)。l未经治疗的病人若BNPBNP水

12、平正常，其症状一般与心衰无关。lBNPBNP和NT-proBNPNT-proBNP具有一定的预后价值(jizh)(jizh)。lBNPBNP有助于急诊室对急性心源性和肺源性呼吸困难的鉴别诊断，其对心衰的预测准确性等同或好于其他临床检查手段，包括胸部X X线检查。第18页/共53页第十八页，共54页。u多项临床研究已得出明确证据，用BNPBNP作初筛，与心脏专家根据现有临床资料制订的金标准，一致性非常好。阴性预测准确性97%97%，阳性预测值亦高达70%70%。临床和流行病学研究表明，BNPBNP水平上升与心功异常有直接关系。uBNPBNP和NT-proBNPNT-proBNP在心衰患者的初查中

13、有较高价值，怀疑为心衰的患者约1/31/3最后(zuhu)(zuhu)确诊为心衰。2005年欧洲ESC慢性心力衰竭和治疗(zhlio)指南第19页/共53页第十九页，共54页。uBNPBNP对诊断舒张功能 不全有同样的价值。u其他引起BNPBNP升高的常见因素有：左室肥厚、瓣膜性心脏(xnzng)(xnzng)病、急性或慢性心肌缺血、高血压、肺栓塞等。非心脏(xnzng)(xnzng)原因亦可使BNPBNP升高，肾功能损害最为常见。u但需注意，BNPBNP和NT-proBNPNT-proBNP用于心衰诊断时若其水平“正常”并不能完全排除心脏(xnzng)(xnzng)疾病。2005年欧洲ESC

14、慢性心力衰竭和治疗(zhlio)指南第20页/共53页第二十页，共54页。未经治疗患者，若BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP正常或低于正常，则患者的症状(zhngzhung)(zhngzhung)一般与心衰无关。在当今的临床实践中BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP作为排除性检查，来除外严重的心脏疾病，若在初筛中BNPBNP正常通常无需再做心脏超声、X X线检查以及其他更为昂贵的心脏检查。2005年欧洲ESC慢性心力衰竭(xn l shui ji)和治疗指南第21页/共53页第二十一页，共54页。最重要的是，必须认识到BNPBNP或NT-proBNPNT-proB

15、NP水平升高是一个强的死亡和主要心脏事件预测因素，提示患者处于高危状态，需作进一步心脏检查，搞清病因(bngyn)(bngyn)。不过，BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP在心衰疗效监测中的价值还需进一步明确。2005年欧洲ESC慢性(mn xng)心力衰竭和治疗指南第22页/共53页第二十二页，共54页。加拿大心血管学会(xuhu)2006年心衰诊断及治疗建议血浆BNPBNP检测可广泛开展，对那些有呼吸困难而诊断不明的患者(hunzh)(hunzh)很有用，其浓度高低可作为确诊和排除心衰的有用指标。第23页/共53页第二十三页，共54页。“欧洲心脏学会”急性心力衰竭工作组欧洲急

16、性心力衰竭诊治(zhnzh)指南BNP（NT-proBNP）在急性心衰诊断中有价值。BNP已用于排除/或明确急性发作的呼吸困难症状(zhngzhung)是否与充血性心衰有关？日前推荐的BNP阈值是100pg/ml，NT-proBNP阈值是300pg/ml，但老年人群相关研究还不多。第24页/共53页第二十四页，共54页。中国慢性(mnxng)心力衰竭诊断和治疗指南（2007年）第25页/共53页第二十五页，共54页。血浆(xujing)脑钠肽（BNP）测定l有助于心衰诊断和预后判断lCHF包括症状和无症状性左室功能障碍患者血浆BNP水平均升高lBNP诊断心衰的敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预

17、测值分别为97%、84%、97%、70%l血浆BNP可用于鉴别心源性和肺源性呼吸困难(hxknnn)，BNP正常的呼吸困难(hxknnn)，基本可除外心源性第26页/共53页第二十六页，共54页。l血浆BNP水平(shupng)与年龄、性别和体重有关，老龄和女性升高，肥胖者降低，肾功能不全时升高。血浆(xujing)脑钠肽（BNP）测定第27页/共53页第二十七页，共54页。NT-proBNPl是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端片段，与BNP相比，半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的BNP释放，因此(ync)更能反映BNP通路的激活。l正常人血浆BNP和NT-pr

18、oBNP的浓度相似。第28页/共53页第二十八页，共54页。l在左室功能障碍时，血浆NT-proBNP的水平超过BNP水平可达4倍。l血浆NT-proBNP水平也随心衰程度加重而升高。l在伴急性(jxng)冠脉综合征、慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动（AF）时也会升高。BNP亦有类似改变。NT-proBNP第29页/共53页第二十九页，共54页。l5050岁以下的成人血浆NT-proBNPNT-proBNP浓度450pg/ml450pg/ml诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93%93%和95%95%；5050岁以上的人血浆浓度900pg/ml900pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性

19、分别为91%91%和80%80%。lNT-proBNPNT-proBNP300pg/ml300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值为99%99%。l心衰治疗后NT-proBNPNT-proBNP200pg/ml200pg/ml提示预后良好(lingho)(lingho)。肾功能不全，肾小球滤过率60ml/min60ml/min时，NT-proBNP 1200pg/mlNT-proBNP 1200pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为85%85%和88%88%NT-proBNP第30页/共53页第三十页，共54页。BNP/NT-proBNP的应用，首次在心衰管理中引入了一个生物标志物，具

20、有里程碑意义。各国指南中均肯定其价值BNP/NT-proBNP对于心衰的诊断、鉴别(jinbi)诊断、危险分层、治疗监测以及预后判断都有一定的临床价值。BNP/NT-proBNP vs心衰心衰第31页/共53页第三十一页，共54页。BNP和NT-proBNP反映心衰的严重(ynzhng)程度第32页/共53页第三十二页，共54页。对有心衰症状但未治疗过的患者，使用利尿(lnio)肽诊断心衰的流程图 体格检查，ECG, 胸片, Echo 钠尿肽BNP100pg/mlNT-proBNP400pg/mlNT-proBNP2000pg/ml 慢 性心衰 可 能不大 诊 断 (zhndun)不确定 慢性

21、(mn xng)心衰可能2008ESC心衰诊断治疗指南 第33页/共53页第三十三页，共54页。各国指南(zhnn)中存在的差异涉及BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在CHFCHF管理中价值大小、适用范围，认识上不尽一致。这种差异源于各国目前应用(yngyng)(yngyng)的普遍程度不同；源于循证医学证据还不够充分，不完全一致；还缺少大样本、前瞻性、随机对照、长期随访的临床试验。第34页/共53页第三十四页，共54页。对BNP/NT-proBNP中国(zhnu)指南的评价l十分肯定，十分积极(jj)(jj)l期望为中国心衰诊治发挥重要作用l基层在心衰诊治上仍存在困难第35

22、页/共53页第三十五页，共54页。问题也是清楚和明确的：缺少中国自己的可靠材料(cilio)(cilio)甚至正常值范围，各种状态下的变化阈值还不明了价格昂贵尚未进入公费、医保收费目录尚未列为卫生部规定的急诊和临床检验中心的常用检查项目对BNP/NT-proBNP中国(zhnu)指南的评价第36页/共53页第三十六页，共54页。Fitzgerald, ACC 2004 BNP: - 治疗过程中明显升高，不能反应体内分泌BNP浓度 - 治疗结束后2小时才低于基线(jxin) NT-proBNP - 治疗中12小时即可以明显低于基线(jxin)水平，反映治疗效果 - 治疗结束24小时可以达到最大程

23、度的降低在接受奈西立肽治疗的心衰患者(hunzh)中，对BNP和NT-proBNP变化的监测12hrs24hrsInfusion第37页/共53页第三十七页，共54页。国际氨基末端脑钠肽原始数据(急性( jxng)情况):300pg/ml,年龄无关99%敏感性60%特异性98%阴性预测值与年龄(ninlng)无关的“排除诊断”界值Januzzi, et al, Eur Heart J 2005第38页/共53页第三十八页，共54页。肥胖者低钠素肽的机制(jzh)增加降解BNP通过(tnggu)NPR-C(在人脂肪细胞大量表达)清除氨基末端脑钠肽原并非通过(tnggu)NPR-C清除降低合成神经

24、体液相互作用的改变?性激素?瘦体质产生的物质，能够抑制心肌细胞中产生的利钠肽的合成和释放Das SR et al. Circulation 2005;112:2163van Kimmenade R et al. JACC 2006;47:886第39页/共53页第三十九页，共54页。无论BMIBMI，NT-proBNPNT-proBNP仍然是诊断和预后(yhu)(yhu)的重要指标NT-proBNPNT-proBNP在在 1103 1103个个呼吸困难病人呼吸困难病人(bngrn)(bngrn)的测定的测定ICON ICON 试验在试验在BMIBMI分层后三重界值分层后三重界值阳性阳性(yng

25、xng)(yngxng)预测值等效预测值等效Bayes-Genis, et al, Arch Int Med, 2007第40页/共53页第四十页，共54页。Consider:Consider:IfonepeptideismoreaffectedthanIfonepeptideismoreaffectedthananotherbyrenaldysfunctionthenanotherbyrenaldysfunctionthenwithworseningCKD,theuni-variablewithworseningCKD,theuni-variablervaluecorrelationswil

26、lfallasGFRrvaluecorrelationswillfallasGFRworsens.worsens.无论肾功能异常的程度和左心室功能异常的类型，在肾脏疾病患者中BNP和NT-proBNP具有很强的相关性第41页/共53页第四十一页，共54页。CharacteristicCharacteristicPRIDE StudyPRIDE StudyRenal AnalysisRenal AnalysisBNP Study BNP Study Renal AnalysisRenal AnalysisReceiver operating characteristic analysesRece

27、iver operating characteristic analyses Area under the ROC curve for subjects with eGFR 60 Area under the ROC curve for subjects with eGFR 60 Area under the ROC curve for subjects with eGFR 60 Area under the ROC curve for subjects with eGFR 600.950.950.880.880.90-0.910.90-0.910.81-0.860.81-0.86Optima

28、l rule in cut pointsOptimal rule in cut points Optimal cut-point for those with eGFR 60 Optimal cut-point for those with eGFR 60 Sensitivity of optimal Sensitivity of optimal rule inrule in cut point for eGFR 60 cut point for eGFR 60 Specificity of optimal Specificity of optimal rule inrule in cut p

29、oint for eGFR 60 cut point for eGFR 60Optimal rule out cut pointsOptimal rule out cut points NPV of optimal NPV of optimal rule outrule out cut point when eGFR 60 cut point when eGFR 60 NPV of optimal NPV of optimal rule outrule out cut point when eGFR 60 cut point when eGFR 601200 pg/ml1200 pg/ml89

30、%89%72%72%100%100%94%94%“ “approx 200 pg/ml”approx 200 pg/ml”N.R.N.R.N.R.N.R.N.R.N.R.N.R.N.R.Natriuretic peptides and 60-d mortality riskNatriuretic peptides and 60-d mortality risk OR for death by 60 days associated with NT-proBNP OR for death by 60 days associated with NT-proBNP OR for death by 60

31、 days in those with eGFR 60 OR for death by 60 days in those with eGFR 601.57 (p=0.0004)1.57 (p=0.0004)1.61 (p=0.006)1.61 (p=0.006)N.R.N.R.N.R.N.R.N.R.= “Not Reported” ICON 的三重(sn zhn)界值无需根据肾功能对NT-proBNP界值进一步调整肾功能和钠素肽:肾功能对NT-proBNP的影响:虽然慢性肾病(CKB)患者NT-proBNP的水平比无慢性肾病(CKB)患者NT-proBNP的水平高但肾脏疾病对NT-proBN

32、P的水平的影响程度(chngd)远小于心力衰竭对NT-proBNP的水平的影响程度(chngd).因此研究结论指出NT-proBNP检测诊断急性心衰的三重界值无需根据肾功能调整，但对于特殊病人75 岁 (n=519)86%66%88%84%90%总计85%88%82%82%90%900 pg/ml所有 50-75 岁 (n=554)95%99%76%93%97%450 pg所有 50 岁 (n=183)精确度阴性预测值阳性预测值特异性敏感性合适界值年龄分层Januzzi, et al, Eur Heart J 2005*Very superior to single cut-point str

33、ategy in multivariable bootstrapping models诊断(zhndun)急性心力衰竭第43页/共53页第四十三页，共54页。病人因急性(jxng)呼吸困难来急诊病史(bn sh)采集, 体格检查, ECG, 胸片 + NTproBNP充血性心力衰竭(xn l shui ji) 高度不可能充血性心力衰竭 高度可能充血性心力衰竭不可能,其他检查NTproBNP450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 岁1800pg/mL 病人 75岁Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005第44页/共53页第四十四页，共54

34、页。诊断(zhndun)慢性充血性心力衰竭为了排除急性不稳定性心力衰竭，推荐NTproBNP 300 pg/mL。为了鉴定急性不稳定性心力衰竭，年龄独立的NTproBNP原截值900 pg/mL 与BNP = 100 pg/mL 有相似的敏感性/ 特异性/ 阳性预测值。NT-proBNP年龄分层降低了假阳性和假阴性，提高了阳性预测值，没有(mi yu)改变总体的敏感性和特异性。推荐使用高效的三界值 450/900/1800 pg/mL。第45页/共53页第四十五页，共54页。诊断(zhndun)慢性充血性心力衰竭为了排除急性(jxng)不稳定性心力衰竭，推荐氨基末端脑钠肽原300pg/mLNT

35、-proBNP年龄分层降低了假阳性和假阴性，提高了阳性预测值，并且没有改变总体的敏感性和特异性。推荐使用ICON试验中高效的三界值450/900/1800pg/mL450*2=900900*2=1800第46页/共53页第四十六页，共54页。BNP临床(lnchun)用途除具有( jyu)鉴别诊断呼吸困难病因外，测定BNP还具有( jyu)以下作用：第47页/共53页第四十七页，共54页。PrognosticMarkersforSuddenDeath（作为(zuwi)猝死的标志物）：有研究者进行了一个关于452位LVEF80pg/mL。这些研究表明，BNP有类似于死亡危险分级早期(zoq)窗口

36、的功能，能预测梗死面积的大小和反映左室代谢失调。第51页/共53页第五十一页，共54页。今后(jnhu)的工作对于BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在CHFCHF诊治中应用，我们与国外处在几乎同样的起跑点，有大量工作可以做：根据指南，推广应用开展临床研究，确定中国人群正常值范围，及 CHFCHF患者在各种病理状况下的诊断阈值开展前瞻性、随机对照临床研究，评估(pn (pn )其在治疗监测、危险分层和预后判断上的价值第52页/共53页第五十二页，共54页。感谢您的观看(gunkn)！第53页/共53页第五十三页，共54页。内容(nirng)总结钠尿肽大事记。BNP心脏负荷应急救援分子。根据BNP水平来调整药物剂量，并不比通过众多临床生存试验确定的目标剂量更有效。除具有鉴别诊断呼吸困难病因外，测定(cdng)BNP还具有以下作用：。PrognosticMarkersforSuddenDeath（作为猝死的标志物）：。PrognosticMarkersinAcuteCoronarySyndromes（ACS的预示标志物）：。感谢您的观看第五十四页，共54页。