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1、抗病毒药和抗真菌药抗病毒药和抗真菌药Antiviral Agents & Antifungal Agents内容提要内容提要抗病毒药 l抗HIV药 l抗疱疹病毒药l抗流感病毒药物l抗肝炎病毒药物抗真菌药 l抗生素类抗真菌药l唑类抗真菌药 l丙烯胺类抗真菌药l嘧啶类抗真菌药要要 求求掌握掌握抗抗HIV药、抗真菌药主要药物药、抗真菌药主要药物作用机制，临床应用，不良反应的作用机制，临床应用，不良反应的特点。特点。熟悉熟悉灰黄霉素，两性霉素、制霉菌灰黄霉素，两性霉素、制霉菌素、克霉唑、咪康唑、氟康唑、氟素、克霉唑、咪康唑、氟康唑、氟胞嘧啶等的抗真菌作用及临床应用。胞嘧啶等的抗真菌作用及临床应用。 第
2、一节第一节 抗病毒药抗病毒药Antiviral Agents彭丽媛出席彭丽媛出席2015年世界艾年世界艾滋病日主题宣传活动滋病日主题宣传活动 Getting to zero2011-2015行动起来，向行动起来，向零零艾滋迈进（艾滋迈进（12.1） 单正链双体单正链双体RNA反转录酶反转录酶(RNA依赖性依赖性DNA多聚酶多聚酶)产生产生DNA掺入宿主基因组掺入宿主基因组 大分子非功能肽大分子非功能肽小分子功能蛋白小分子功能蛋白转录、翻译转录、翻译HIV蛋白酶蛋白酶HIV: (human immunodeficiency virus)一、抗一、抗HIV 药药l核苷反转录酶抑制剂核苷反转录酶抑制
3、剂(nucleoside reverse transcrlptase inhibitors，NRTIs) l非核苷反转录酶抑制剂非核苷反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibltors，NNRTIs) l蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PIs) 抗抗HIV药药1、核苷反转录酶抑制、核苷反转录酶抑制NRTIs (nucleoside reverse transcriptase inhibitors)机制机制为嘧啶或嘌呤衍生物，进入宿主细胞为嘧啶或嘌呤衍生物，进入宿主细胞F磷酸化磷酸化三磷酸盐三磷酸盐(活
4、性型活性型) 与内源性核苷与内源性核苷三磷酸盐竞争三磷酸盐竞争反转录酶反转录酶，并插入病毒，并插入病毒 DNA，导，导致致DNA链合成终止。链合成终止。F宿主宿主DNA多聚酶多聚酶对宿主细胞有细胞毒对宿主细胞有细胞毒。|病毒病毒反转录酶基因突变反转录酶基因突变逐步产生耐药性逐步产生耐药性单单用更易发生用更易发生联合用药。联合用药。 齐多夫定齐多夫定 zidovudine1)治治疗疗艾艾滋滋病病( AIDS )的的首首选选药药。降降低低HIV感感染者的发病率，延长存活期。染者的发病率，延长存活期。2)减少减少HIV由感染孕妇向子宫由感染孕妇向子宫转移转移。3)生物利用度生物利用度50%以上，分布
5、广。以上，分布广。4)不不良良反反应应：骨骨髓髓抑抑制制，胃胃肠肠反反应应，头头痛痛，焦虑，精神错乱，肝毒性等。焦虑，精神错乱，肝毒性等。其他：其他：扎西他滨扎西他滨 司他夫定司他夫定 拉米夫定拉米夫定 去羟肌苷去羟肌苷 拉米夫定拉米夫定（1）常与）常与NRTIs(齐多夫定）合用治疗齐多夫定）合用治疗HIV感染。感染。 （2）目前治疗）目前治疗HBV（乙肝）感染（乙肝）感染最有最有效效的药物之一。用于治疗慢性乙肝。的药物之一。用于治疗慢性乙肝。2、非核苷反转录酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂 NNRTIs（1）机制：直接结合并抑制反转录酶）机制：直接结合并抑制反转录酶（2）与）与NRTIs和和P
6、I协同抑制协同抑制HIV复制复制（3）单用可迅速产生耐药性，）单用可迅速产生耐药性，从不单从不单用于用于HIV感染。感染。 （4）药物：）药物： 地拉韦定、奈韦拉平地拉韦定、奈韦拉平 3、蛋白酶抑制剂（、蛋白酶抑制剂（PI） （1）抑制）抑制HIV蛋白酶，阻止前体蛋白蛋白酶，阻止前体蛋白裂解，使无感染性的未成熟病毒颗粒裂解，使无感染性的未成熟病毒颗粒堆积，而产生抗病毒作用。堆积，而产生抗病毒作用。 （2）与）与NRTIs和和NNRTIs联合用药，联合用药，可显著减少可显著减少AIDS病人病毒量及减慢病病人病毒量及减慢病情进展。情进展。 （3）药物：）药物：利托那韦、奈非那韦、沙利托那韦、奈非那
7、韦、沙奎那韦、英地那韦、安普那韦奎那韦、英地那韦、安普那韦AIDS推荐疗法：推荐疗法：三药合用：三药合用：相加相加/协同作用协同作用增强持续抑制病毒复制增强持续抑制病毒复制延缓延缓/阻断耐药性阻断耐药性 “cocktail therapy” 齐多夫定、扎西他宾、一种齐多夫定、扎西他宾、一种PI 目前还没有一个预防艾滋病病毒感染有效的疫苗，而且在近期的未来也不太可能有。所以目前要想避免感染艾滋病只能通过行为的约束来实现， 20142014艾滋病治疗与预防的最新进展报告艾滋病治疗与预防的最新进展报告何大一教授何大一教授（美国艾伦戴蒙德艾滋病研究中心（美国艾伦戴蒙德艾滋病研究中心科研主任科研主任 ）
8、 ：阿昔洛韦（无环鸟苷）阿昔洛韦（无环鸟苷）单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒(HSV)感染的感染的首选药，对其他疱疹病毒首选药，对其他疱疹病毒也有效。也有效。伐昔洛韦、更昔洛韦、阿伐昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷（局部）：糖腺苷、碘苷（局部）： 均用于各种疱疹病毒感染。均用于各种疱疹病毒感染。抗疱疹病毒药抗疱疹病毒药抗流感病毒药抗流感病毒药金刚烷胺，金刚乙胺金刚烷胺，金刚乙胺体内过程：体内过程：口服，口服，t1/2=1218小时，鼻腔浓小时，鼻腔浓度高度高机制：机制：病毒包膜病毒包膜M2蛋白，阻止病毒脱壳等，蛋白，阻止病毒脱壳等，作用：作用：特异性抑制甲型流感病毒特异性抑制甲型流感病毒 Anti H
9、BV agentsLamivudine 拉米夫定拉米夫定The best drug for treatment of HBVInterferon 干扰素干扰素The first anti HBV drug approved by FDA真菌感染分为：真菌感染分为：表浅部真菌感染表浅部真菌感染各种癣菌引起，各种癣菌引起，侵犯侵犯皮肤、粘膜、指甲、毛发。皮肤、粘膜、指甲、毛发。 深部真菌感染深部真菌感染白色念珠菌、新型隐球白色念珠菌、新型隐球菌等引起，菌等引起，侵犯侵犯内脏、深部组织。内脏、深部组织。 第二节第二节 抗真菌药抗真菌药 Antifungal Agentsl根据化学结构不同根据化学结构
10、不同分类分类： l抗真菌药物(antifungal agents):具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物抗生素类抗生素类(antibiotic)：两性霉素：两性霉素B唑类唑类(azole)：酮康唑：酮康唑丙烯胺类丙烯胺类(allylamine)：特比萘芬：特比萘芬 嘧啶类嘧啶类(pyrimidine)：氟胞嘧啶：氟胞嘧啶一、抗生素类抗真菌药一、抗生素类抗真菌药 两性霉素两性霉素B(amphotericin B) l抗菌谱：抗菌谱：几乎所有真菌，为广谱抗真菌药。几乎所有真菌，为广谱抗真菌药。l抗菌机制：抗菌机制：选择性与真菌细胞膜中麦角固选择性与真菌细胞膜中麦角固醇结合醇结合改变膜通透性改变膜通透
11、性真菌细胞内小分真菌细胞内小分子物质子物质( (如氨基酸、甘氨酸等如氨基酸、甘氨酸等) )和电解质和电解质( (钾钾离子离子) )外渗外渗真菌生长停止或死亡。真菌生长停止或死亡。 临床应用 l深部真菌感染（iv drip）。 l真菌性脑膜炎时（ iv drip+鞘内注射）l肠道真菌感染（Po）。 l皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染（局部应用）。两性霉素两性霉素B B 不良反应 u较多，常见寒战、发热，可事先给予解热镇痛抗炎药等预防u定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等 制霉素制霉素 （多烯类）（多烯类）1、作用和机制同两性霉素、作用和机制同两性霉素B。2、毒性大，仅局部用于浅表真菌感染。、毒性
12、大，仅局部用于浅表真菌感染。 灰黄霉素灰黄霉素1、杀灭或抑制皮肤癣菌。、杀灭或抑制皮肤癣菌。2、干扰真菌的有丝分裂和、干扰真菌的有丝分裂和DNA合成。合成。3、口服用于皮肤癣菌。毒性大，已少用。、口服用于皮肤癣菌。毒性大，已少用。二、唑类抗真菌药二、唑类抗真菌药1、分类及药物、分类及药物咪唑类：酮康唑咪唑类：酮康唑(浅部真菌首选浅部真菌首选)、咪康唑、益、咪康唑、益康唑、克霉唑康唑、克霉唑 三唑类三唑类(深部真菌首选深部真菌首选)： 伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑2、机制：、机制：抑制真菌细胞抑制真菌细胞麦角固醇麦角固醇合成，使细合成，使细胞膜通透性增加。胞膜通透性增加。
13、 三唑类毒性较小，抗菌强，前景好。三唑类毒性较小，抗菌强，前景好。3、应用：、应用：酮康唑：酮康唑：广谱口服（广谱口服（1st），治疗深、浅部），治疗深、浅部感染，局部用药治疗表浅感染。口服感染，局部用药治疗表浅感染。口服不不良反应良反应多，胃肠道、皮疹、头晕、嗜睡、多，胃肠道、皮疹、头晕、嗜睡、畏光、肝毒性。畏光、肝毒性。咪康唑：咪康唑：局部应用于阴道、皮肤、指甲真局部应用于阴道、皮肤、指甲真菌感染。菌感染。克霉唑：克霉唑：广谱，局部用于浅部真菌感染。广谱，局部用于浅部真菌感染。伊曲康唑：伊曲康唑：口服应用同口服应用同酮康唑酮康唑，但抗菌更，但抗菌更广、更强广、更强(罕见真菌首选罕见真菌首选
14、)，不良反应率低。，不良反应率低。氟康唑：氟康唑：抗菌谱同酮康唑，但较强。口服抗菌谱同酮康唑，但较强。口服或静注用于或静注用于深部深部真菌感染。真菌感染。是艾滋病患是艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药。者隐球菌性脑膜炎的首选药。不良反应不良反应发生率低。发生率低。【小结小结】 抗真菌药应用抗真菌药应用仅深部真菌仅深部真菌：氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶：氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶仅浅部真菌仅浅部真菌：外用外用制霉素、咪康唑、益康唑、克霉唑、制霉素、咪康唑、益康唑、克霉唑、 联苯苄唑联苯苄唑外用或口服外用或口服特比萘芬特比萘芬深、浅部真菌均可深、浅部真菌均可： 两性霉素两性霉素B、酮康唑、伊曲康唑、酮
15、康唑、伊曲康唑深部真菌首选：深部真菌首选：伊曲康唑、氟康唑伊曲康唑、氟康唑抗寄生虫药抗寄生虫药Antiparasite Drugs 抗疟药抗疟药抗阿米巴病药抗阿米巴病药抗血吸虫病药抗血吸虫病药抗抗 疟疟 药药 抗疟药的分类主要用于控制症状 氯喹、奎宁、青蒿素等主要用于控制传播和防止复发 伯氨喹主要用于控制传播和预防 乙胺嘧啶主要作用于主要作用于红内期裂殖体红内期裂殖体，控制症状，作用弱控制症状，作用弱, 毒性大毒性大,主要用于耐药恶性疟主要用于耐药恶性疟,尤其脑尤其脑型疟型疟.奎宁（quininequinine）第一节 抗 疟 药 金鸡纳树金鸡纳树青蒿素（artemisinin）主主要要作作用
16、用于于红红内内期期滋滋养养体体，从从中中药药黄黄花花蒿蒿中中提提取取 临临床床用用于于治治疗疗间间日日疟疟和和恶恶性性疟疟,尤尤其其对对抗抗氯氯喹喹的的恶恶性性疟疟及及脑脑型型恶恶性性疟疟均有显著效果，但均有显著效果，但复发率复发率高。高。第一节 抗 疟 药 双氢青蒿素（dihydro-dihydro-artemisininartemisinin）黄花蒿黄花蒿青青 蒿蒿青蒿素青蒿素2015.12.112015.11抗疟药合理应用抗疟药合理应用u联合用药联合用药控制症状控制症状 氯喹敏感者首选氯喹敏感者首选 脑型疟：氯喹，奎宁，青蒿素类注射给药脑型疟：氯喹，奎宁，青蒿素类注射给药 耐氯喹恶性疟：奎宁，甲氟喹，青蒿素类耐氯喹恶性疟：奎宁，甲氟喹，青蒿素类休止期：乙胺嘧啶和伯胺喹合用休止期：乙胺嘧啶和伯胺喹合用病因性预防：乙胺嘧啶病因性预防：乙胺嘧啶症状性预防：氯喹症状性预防：氯喹u药物选择药物选择发作期：氯喹+伯胺喹休止期：乙胺嘧啶+伯胺喹
