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1、LOGO骨髓增生异常综合征的骨髓增生异常综合征的诊断分型与治疗诊断分型与治疗1.骨髓增生异常综合征的诊断分型骨髓增生异常综合征的诊断分型1骨髓增生异常综合征的预后判断骨髓增生异常综合征的预后判断2骨髓增生异常综合征的治疗骨髓增生异常综合征的治疗3骨髓增生异常综合征的疗效标准骨髓增生异常综合征的疗效标准42 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 ( (Myelodysplastic Syndrome, MDS)MDS) MDS: MDS: 源于源于造血干细胞水平损伤造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。的克隆性疾病。 疾病特征：疾病特征：骨髓无效造血、外周血中血细胞
2、数量减少以及功骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功 能异能异常。常。约有约有50%50% MDS MDS患者存在因干细胞损伤导致的患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常。染色体结构异常。 30%30%的患者会最终进展为的患者会最终进展为AMLAML（急性髓细胞性白血病）（急性髓细胞性白血病）发病率：且老年男性多见发病率：且老年男性多见MDSAMLMMNHL发病率发病率5/10万万70y 22-45/10万万2.8/10万万3.24.7/10万万9.3/10万万亚太地区占有全球亚太地区占有全球50% 50% 以上以上MDSMDS人口！人口！3MDS的诊断分型临床表现 MDS一般起病比较缓
3、慢，往往在起病数周甚至数月后方始就诊。患者的症状和体征主要是各类血细胞减少的反映。低危患者以顽固性贫血的相关表现为主，出血与感染并发症较为少见。一般无肝、脾、淋巴结肿大。高危患者则除贫血表现以外还可有出血和感染并发症 4MDS的诊断分型病态造血的形态学特点红系：计数100个有核红细胞,巨幼样变和(或)核出芽和(或)多核细胞3%,或核碎裂细胞5%;粒系:计数100个中性粒细胞,胞浆内无颗粒和(或)少颗粒和(或)假Pelger-Het异常和(或)假Pelger-Het异常相似的低分叶或高分叶核细胞3%；巨核系：至少计数25个巨核细胞，10%的细胞为小巨核细胞。也有作者将红系发育异常定义为计数25个
4、红系细胞,有形态改变者50%,或将粒系发育异常定义为有形态改变的细胞10%。最近WHO分型诊断标准中划分标准为10%。 5MDS的诊断分型病态造血的形态学特点(1)红细胞生成异常（dyserythropoiesis） 外周血中大红细胞增多，红细胞大小不均，可见到巨大红细胞（直径2个红细胞）、异形红细胞、点彩红细胞，可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变，幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞浆小突起、Howell-Jolly小体，可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外周血。 6MDS的诊断分型(2)粒细胞生成异常（dysgranulopoiesis） 外周血中中性
5、粒细胞颗粒减少或缺如，胞浆持续嗜碱，假性Pelger-Het样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞（型，型），幼粒细胞核浆发育不平行，嗜天青颗粒粗大，消退延迟，中性颗粒减少或缺如，幼粒细胞巨型变，可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞形态改变同外周血。 异型原粒细胞形态特征如下：型的形态特征与正常原粒细胞基本相同，但大小可有较大异常，胞浆中无颗粒，核仁明显。型的形态特征同型，但胞浆中有少数(20个)嗜天青颗粒。 7MDS的诊断分型(3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞,这类巨核细胞其直径25m或面积50%)(50%), ,有助于
6、有助于MDSMDS指导治疗和预后指导治疗和预后Dsseldorf Registry: 10801080例例MDSMDS患者染色体异常的发生率患者染色体异常的发生率goodintermediatepoor11法、美、英法、美、英MDSMDS分型系统分型系统 FAB 1982 FAB 1982世界卫生组织世界卫生组织 MDSMDS分型系统分型系统 WHO 2001 WHO 2001和和20082008国际预后评分系统国际预后评分系统 IPSS 1997 IPSS 1997世界卫生组织预后评分系统世界卫生组织预后评分系统 WPSS 2005WPSS 2005MDACCMDACC预后评分模型预后评分模
7、型 20082008MDSMDSMDSMDS疾病分型疾病分型疾病分型疾病分型12FABFABFABFAB分型分型分型分型MDS 亚型外周血细胞中原始细胞%骨髓中原始细胞%环形铁粒幼细胞外周血中单核细胞骨髓中Auer小体 MDS诊断%中位生中位生存时间存时间 年年难治性贫血难治性贫血 (RA)1%5%15%无10-40%4难治性贫血难治性贫血伴伴* *环铁粒幼环铁粒幼细胞细胞增多增多(RARS)1%15%无10-35%4.5难治性贫血难治性贫血伴原始细胞伴原始细胞增多增多 (RAEB)5%21-29%有/无10-30%6月慢性粒慢性粒- -单核单核细胞白血病细胞白血病(CMML)5%1109/L
8、无10-20%3* *环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。13亚型亚型外周血外周血骨髓骨髓难治性贫血伴单系难治性贫血伴单系异常异常 (RCUD)*单系或双系血细胞减少1个细胞系中10%的细胞发育不良；原始细胞 5%难治性贫血伴环形难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多铁粒幼细胞增多(RARS)贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞15%仅红系发育不良；原始细胞5%难治性贫血伴多系难治性贫血伴多系异常（异常（RCMD）血细胞减少，单核细胞1x109 /L2个以上髓细胞系10%的细胞发
9、育不良；环形铁粒幼细胞 15%；原始细胞 5%伴环形铁粒幼细胞伴环形铁粒幼细胞增多增多RCMD （RCMD-RS）血细胞减少，单核细胞1x109 /L2个以上髓细胞系10%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞 15%；原始细胞 5%难治性贫血伴原始难治性贫血伴原始细胞增多细胞增多-1 (RAEB-1)血细胞减少；原始细胞2-4%；单核细胞1x109 /L单系或多系发育不良；原始细胞5%-9%；无Auer小体难治性贫血伴原始难治性贫血伴原始细胞增多细胞增多-2 (RAEB-2)血细胞减少；原始细胞5-19%；单核细胞1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞10%-19%；Auer小体（）骨髓增生异常
10、综合骨髓增生异常综合症，未分类症，未分类（MDS-U）血细胞减少单系发育不良或发育正常，但是符合MDS细胞遗传学特征，原始细胞5%#MDS伴单纯伴单纯del(5q)贫血；血小板正常或升高红系单系发育不良；单纯del(5q)，原始细胞1x109/L，原始细胞5%1种造血细胞系发育不良，原始细胞1x109/L，原始细胞5-19%或有Auer小体1种造血细胞系发育不良，原始细胞10-19%或有Auer小体非非典典型型慢慢性性髓髓细细胞胞 白白 血血 病病（CML），Bcr-Abl 1阴性阴性WBC 13x109/L，中性粒细胞前体10%，原始细胞20%细胞过多，原始细胞1x109/L，原始细胞1x1
11、09/L，原始细胞20%lMDS/MPN， 未未分分类类（重重叠叠综综合合症）症）发育异常+骨髓增殖性特征m。无MDS或MPN病史（no prior MDS or MPN）发育异常+骨髓增殖性特征16 伴有伴有骨髓骨髓发育不良相关改变的发育不良相关改变的AML WHO分类分类 继发于继发于MDS或或MDS/MPN之后的之后的AML 伴有伴有MDS相关细胞遗传学异常的相关细胞遗传学异常的AML 伴有多系发育不良的伴有多系发育不良的AML17 国际预后积分系统国际预后积分系统国际预后积分系统国际预后积分系统 IPSSIPSSIPSSIPSS危险度评分危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转
12、化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危低危019%9.45.7中危中危-1-10.5 1.030%3.33.5中危中危-2-21.5 2.033%1.11.2高危高危2.545%0.20.4预后参数预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞骨髓原始细胞 （% %）5%5-10%11-20%21-30%染色体核型染色体核型* *良好良好中间中间不良不良血细胞减少血细胞减少# #0 1 系系2 3 系系 注: * 预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ;* 预后不良核型:复杂核型异常( 3种异常) , 7号染色体异常; * 预后中间核型: 除上述2类以外的其他核型
13、异常# 血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白30.4793PLTS300.418330-4950-1990.2700.18421Hgb20.2672WBC200.2582% BM blasts5-100.222111-290.2602Age60-64650.1790.33612Prior Transf.Yes0.1071Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61 1993-2005年 MDACC，1915名MDS-CMML; 研究组 vs 对照组: 958 vs 957例 包括初治、之前接受过治疗
14、、继发性MDS, 以及CMML20CG：染色体7 abn or complex 3：7号染色体异常或复杂型号染色体异常或复杂型 3种异常种异常PS：形态% BM blasts：骨髓原始细胞：骨髓原始细胞Prior Transf：输血史：输血史21 MDS MDS MDS MDS疾病预后评分模型疾病预后评分模型疾病预后评分模型疾病预后评分模型MDACCMDACCMDACCMDACC生存率生存率评分评分No. (%)中位值中位值 (月月)3-y 生存率生存率 %0-4157(16)54635-6227(24)25347-8233(24)14169341(36)64Kantarjian. Cance
15、r 2008 Sep 15;113(6):1351-61评分与生存评分与生存IPSS评分的局限性：未考虑年龄，输血依赖的因素低估细胞遗传学以及血小板减少症的影响IPSS主要适用于原发性MDS,未经治疗的MDS患者，不包括CMML22MDS的诊断分型MDS的WHO诊断分型的争议： 存在无法分类的现象？ 是以骨髓异常为主，还是以外周血血细胞减少为主？ 形态学异常的探讨？23MDS的诊断分型MDSMDS最低诊断标准最低诊断标准 A 必备条件（下面两个条件必须同时具备，缺一不可） 下列细胞系别中一系或多系持续性减少（6个月）b 红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；巨核细
16、胞系（PLT100109/L） 排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血组织疾患C B 确定条件 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系任何一系细胞中至少 10有发育异常表现，或环状铁粒幼细胞15 骨髓涂片中原始细胞占到519 典型的染色体异常（常规核型分析法或FISH）d C 辅助条件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表现其他方面的典型临床特征，如输血依赖性大细胞贫血) 流式细胞术检测骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红系和（或）髓系细胞祖群 HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如RAS突变）有单克隆细胞祖群的明确分子征象 CFU检测骨髓和（或
17、）循环中祖细胞集落（集丛）形成显著而持久性减少24MDS的诊断分型MDSMDS最低诊断标准最低诊断标准说明：a 符合所有两个“必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊为MDS；若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需参考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有MDS，或是存在“高度疑似(highly suspective,HS)MDS”b 如果同时有染色体核型异常，可6个月c 由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患者即使查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的诊断仍能成立。对于这类情况须加以说明d 典型的染色体异常是指在MDS中常常出现的+8，-7，5q-，20q-
18、等；若只有核型异常这一个“确定条件”，则应认为是“HS-MDS”e “辅助条件”无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用为标准，如果没有这些条件，对可疑患者应予随诊并反复定期监测，以便确立MDS的诊断25MDS的诊断分型MDSMDS最低诊断标准最低诊断标准 2006年维也纳MDS工作会议提出一个“意义未定的特发性血细胞减少，Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS”的术语。髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续6个月：HGB110g/L；ANC1.5109/L和（或）PLT100109/L；经全面检查，不
19、能达到MDS最低诊断标准；排除一切能引起血细胞减少的原因。26MDSMDS如何如何诊断诊断？血细胞血细胞减少，减少， 疑似疑似MDS?* EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生。初始评估检查初始评估检查： 病史和体格检查 全血细胞计数,网织 红细胞计数 外周血涂片检查 EPO*（RBC输注前） 红细胞叶酸和B12 血清铁蛋白铁，总铁结合力（TIBC） 骨髓穿刺:涂片+活检+细胞遗传学检查 输血史详细记录 可选择检查可选择检查： HSCT候选者，须行HLA配型提示PLT支持治疗，须行HLA配型HLA-DR15配型临床需要可行HIV检测评价CMM
20、L患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFR基因重组 对伴有PLT增多的患者行JAK2突变的分子检测 应用流式细胞术评价是否存在PNH克隆或大颗粒淋巴细胞(LGL)疾病 对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查根据形态根据形态学和临床学和临床诊断标准诊断标准确诊确诊MDS27MDSMDS预后判断预后判断28MDSMDSMDSMDS治疗目标及治疗手段的演变治疗目标及治疗手段的演变治疗目标及治疗手段的演变治疗目标及治疗手段的演变输血抗生素目标支持治疗1990之前支持治疗低甲基化药物移植免疫抑制剂目标改变疾病的自然进程延缓疾病进展促进总生存期低甲基化药物组蛋白乙酰化抑制剂法尼基转移酶抑制剂血管内皮生
21、长因子拮抗剂联合治疗目标改善生活质量促进总生存期终止疾病进展?治愈?生长因子:Epo,G-CSF低剂量化疗目标解除症状1995之后2004至今未来29MDS的治疗MDS的治疗策略： 是以国际预后积分系统（IPSS）危变分组（表1）为依据，总的说来，对于低危和中危患者，主要是刺激残存正常造血干/祖细胞的造血能力和/或改善MDS异常造血克隆的造血效率，从而改善患者的生活质量，对于中危和高危患者，则是根除MDS异常造血克隆恢复正常造血。30MDS的治疗推荐等级分类推荐等级分类A A级级: :基于至少一个高质量而且结果一致的随机对照实验所作出的特别推基于至少一个高质量而且结果一致的随机对照实验所作出的
22、特别推荐意见荐意见B B级级: :基于对列研究和病例基于对列研究和病例- -对照研究但没有关于推荐意见的随机对照实验对照研究但没有关于推荐意见的随机对照实验的推荐意见的推荐意见C C级级: :基于设计良好的非实验性描述研究中获得的证据基于设计良好的非实验性描述研究中获得的证据D D级级: :基于专家委员会的报告和基于专家委员会的报告和( (或或) ) 权威的临床经验的证据权威的临床经验的证据31MDS的治疗 支持治疗支持治疗1 红细胞输注和祛铁治疗 现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白80g/L时应考虑红细胞输注，（推荐等级D）
23、。当患者接受的铁超过5g(约25单位红细胞)而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗，祛铁胺（desferrioxamine）,20-40mg/kg, 皮下输注12小时，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至铁蛋白浓度1000ug/L,当铁蛋白浓度1109/L(推荐等级B)。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。32MDS的治疗造血生长因子造血生长因子 有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平200U/L的RA、RAEB患者应首先单独用rHuEpo，10000U/d, 连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF（推荐等级A/B）。rHuEpo+ G-CSF可作为有贫血症状、红细
24、胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平500U/L的RAS患者的首选治疗(推荐等级A/B)。G-CSF用量按从75g/d150g/d300g/d每周递增，使白细胞计数维持在（610）109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周三次，rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每周5-4-3天至维持最佳疗效的最低用量。33MDS的治疗免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗 需进行治疗的低危或中危患者，如果不适合进行化疗或造血干细胞移植(SCT)，应接受一疗程ATG 或Cy-A治疗（推荐等级B）,特别是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15单倍体患者（推荐等级A）。34MDS的治疗小剂量单药化疗
25、小剂量单药化疗 高危（中危），特别是有克隆性染色体异常患者，年龄75岁但不适合SCT或AML样化疗者，应接受一疗程decitabine或azacytidine（推荐等级B）。建议采用小剂量治疗方案（decitabine不要超过130mg/m2, azacytidine不要超过335mg/m2）（推荐等级C）。35MDS的治疗AML方案化疗方案化疗 年龄55岁的中危或高危患者，如不适合SCT应采用AML方案化疗（推荐等级A）。属中危或高危组的年龄在55岁至65岁患者，如果体能状况好（ECOG 0-1）,也可以采用AML方案化疗（推荐等级D）。建议采用标准或大剂量Ara-C联合蒽环类或氟糖胞苷（f
26、ludarabine）方案（推荐等级B）。 36MDS的治疗异基因造血干细胞移植（异基因造血干细胞移植（allo-SCT） 年龄55岁的中危、中危或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体allo-SCT（推荐等级B）。年龄 5%, 或转变为较治疗前更轻的FAB亚型 不考虑细胞增生程度和形态学。 (疗效须维持4 周)47MDS的疗效标准改变疾病自然病史改变疾病自然病史骨髓完全缓解 骨髓: 原始粒细胞5% , 且较治疗前减少50%。 外周血: 如果达血液学进步(H I) , 应与骨髓完全缓解同时注明。稳定 未达到PR 的最低标准, 但至少有8 周以上无疾病进展证据。失败 治疗期间死亡或病情进展,
27、患者表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞% 增高或进展为较治疗前更晚期的FAB亚型。CR 或PR 后复发 有下列1 项: 骨髓原始细胞% 回升至治疗前水平 粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降50%或以上 血红蛋白下降15g/L 或依赖输血。48MDS的疗效标准改变疾病自然病史改变疾病自然病史疾病进展 具有以下情况的患者:（骨髓） 原始细胞 5% 原始细胞5% 10%: 原始细胞增高50% , 达到10% 原始细胞10% 20%: 原始细胞增高50% , 达到20% 下列任何一项（周血） 粒细胞或血小板数较最佳缓解/疗效时下降50% 血红蛋白下降20g/L 依赖输血49MDS的疗效标准细胞遗传学疗
28、效细胞遗传学疗效 ( (用常规细胞遗传学技术需分析用常规细胞遗传学技术需分析2020个中期分裂象个中期分裂象) )完全反应（完全反应（显效）显效）原来有异常者无可检出的细胞遗传学异常原来有异常者无可检出的细胞遗传学异常部分反应（轻效）部分反应（轻效）异常核型减少异常核型减少50%或以上。或以上。 50MDS的疗效标准血液学进步血液学进步(HI)(HI)红系反应(治疗前 110g/L ) 血红蛋白升高15 g/L 红细胞输注单位减少, 与治疗前8 周输注单位数相比, 每8 周输注单位数至少减少4 个。只有那些治疗前血红蛋白90g/L 而需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估。血小板反应 (治疗前 20109/L 的患者, 血小板计数净增值30109/L 从 20109/L 且至少增高100%中性粒细胞反应(治疗前 100% 增高和绝对值增高 0. 5109/LH I 后进展或复发 以下1 项: 中性粒细胞或血小板数较最佳疗效时下降50% 血红蛋白下降15 g/L 输血依赖51LOGO52.
