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1、Chapter5. Chapter5. 细胞因子细胞因子及其受体及其受体(Cytokines and their (Cytokines and their receptorreceptor) )主要内容主要内容l1.CKs1.CKs的概念和作用特点的概念和作用特点l2.CKs2.CKs结构结构、产生和生物学活性产生和生物学活性 3.CKs3.CKs的受体的受体l4.CKs4.CKs及其受体检测及其受体检测1.CK1.CK定义：定义： 由机体免疫细胞分泌由机体免疫细胞分泌的、能调节细胞功能的小的、能调节细胞功能的小分子多肽。分子多肽。1.CKs1.CKs的概念和作用特点的概念和作用特点2.CK介
2、导免疫细胞间的通讯介导免疫细胞间的通讯(1)(1)直接直接( (directdirect):):表面分子表面分子(2)(2)间接间接( (indirectindirect):):CKsCKs 一一.细胞因子分类和命名细胞因子分类和命名：（一）根据产生分类（一）根据产生分类(1)单核因子单核因子(monokine)(2)淋巴因子淋巴因子(lymphokine)(3)(3)非淋巴细胞、非单核巨噬细胞非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的产生的CKCK白细胞介素白细胞介素Interleukin, ILInterleukin, IL肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis tumor necro
3、sis factor, TNFfactor, TNF转化生长转化生长因子因子家族家族Transforming growth factor Transforming growth factor family, T GF- familyfamily, T GF- family干扰素干扰素interferon, IFNinterferon, IFN集落刺激因子集落刺激因子Colony-stimulating factor, CSFColony-stimulating factor, CSF趋化性趋化性CKCKChemokineChemokine其他其他CKCK( (二二) )根据根据CKCK的结构和
4、主要功能分类的结构和主要功能分类二二.CK的作用特点的作用特点1.1.是低分子量（是低分子量（25kD25kD）的蛋白或糖蛋白）的蛋白或糖蛋白. .2.2.功能与调节免疫应答、造血功能和炎功能与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关症反应有关3.3.作用方式作用方式: :自分泌自分泌、旁分泌和内分泌旁分泌和内分泌4.4.高效能作用：高效能作用：pmol/L(10pmol/L(10-12-12mol/L)mol/L) 二二.CK的作用特点的作用特点5.5.受体与配体结合模式受体与配体结合模式. .6.6.可多细胞产生可多细胞产生7.7.多效性多效性: :多调节性多调节性8.8.重叠性：重叠性：9.
5、9.网络性网络性10.10.与激素、神经肽、神经递质组成信号系统与激素、神经肽、神经递质组成信号系统3.3.2.CKs2.CKs结构、产生结构、产生和生物学活性和生物学活性1 1. .白白 细细 胞胞 介介 素素( (I IL L) )2.2.干扰素干扰素(IFN)(IFN)3.3.肿瘤坏死因子超家族肿瘤坏死因子超家族(TNF)(TNF)4.4.集落刺激因子集落刺激因子(CSF)(CSF). .生长因子生长因子(GF)(GF). .趋化性趋化性CK(chemokineCK(chemokine) )1.Gery(1972)1.Gery(1972)发现发现由单核巨噬细胞、由单核巨噬细胞、T T淋巴
6、细胞所分淋巴细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子和在炎症反应中起作用的因子 目前已经有目前已经有IL1IL12929以上以上. .一一. .白细胞介素（白细胞介素（ILIL） ILIL产生细胞产生细胞AAAAMWMW（kDakDa) )主要生物学活性主要生物学活性IL-1IL-1单核单核/ /巨噬细胞巨噬细胞IL-1159IL-1159IL-1153IL-115317.517.517.517.5（1 1）促进胸腺细胞、）促进胸腺细胞、T T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化（2 2）增强）增强CTLCTL和和NKNK杀伤活性杀伤活性（
7、3 3）协同）协同IL-4IL-4刺激刺激B B细胞增殖、分化和细胞增殖、分化和IgIg产生产生（4 4）协同）协同CSFCSF促进造血功能促进造血功能（5 5）刺激干细胞产生）刺激干细胞产生SCFSCFIL-2IL-2活化活化T T13313315.515.5（1 1）促进活化）促进活化 T T细胞增殖、分化和细胞因子产生细胞增殖、分化和细胞因子产生（2 2）增强）增强CTLCTL、NKNK和和LAKLAK杀伤活性杀伤活性（3 3）促进）促进B B细胞增殖、分化和抗体分泌细胞增殖、分化和抗体分泌（4 4）活化巨噬细胞）活化巨噬细胞IL-3IL-3活化活化T T1331331515（1 1）促
8、进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和分化分化（2 2）促进）促进T T细胞增殖细胞增殖（3 3）增强外周血）增强外周血PMNPMN、MoMo、EoEo的数量，促进的数量，促进EoEo的的ADCCADCC 2.IL-12.IL-1与临床与临床l（1 1）发热：）发热：IL-1IL-1是一种内源性热原质是一种内源性热原质（endogenous endogenous pyrogenpyrogen), ), 引起发热与内毒素引起发热与内毒素不同，不同，IL-1IL-1对热
9、敏感，反复注射不产生耐受。对热敏感，反复注射不产生耐受。lIL-1IL-1引起发热的机理之一可能是引起发热的机理之一可能是IL-1IL-1促进单核促进单核- -巨噬细胞释放巨噬细胞释放PGE2PGE2，刺激下丘脑体温调节中，刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热和感染性休克。枢，引起发热和感染性休克。l阿斯匹林阿斯匹林、消炎消炎痛等抑制痛等抑制PGE2PGE2的合成，可作为的合成，可作为解热剂。解热剂。 l（2）促进肝细胞合成急性期蛋白）促进肝细胞合成急性期蛋白（acutephaseprotein)：如：如C-反应蛋白、反应蛋白、酸性糖蛋酸性糖蛋白（白（-acidglycoprotein，AGP）以
10、及某些）以及某些补体的组分，有利于机体抵抗病原微生物，是补体的组分，有利于机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之一非特异性防御因素之一.l（3）对间质细胞和其它细胞的作用：）对间质细胞和其它细胞的作用：类风湿关节炎关节囊内巨噬细胞受到刺激类风湿关节炎关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后可分泌和活化后可分泌IL-1，刺激滑膜，刺激滑膜/软骨软骨/成纤维成纤维细胞分泌大量细胞分泌大量PGE2、胶原酶和中性蛋白酶等，、胶原酶和中性蛋白酶等，从而使关节中的胶原组织降解，骨质从而使关节中的胶原组织降解，骨质吸收吸收，局，局部血管通透性增加，直接参与关节的部血管通透性增加，直接参与关节的病理病理损伤。损伤。
11、 （4 4）抗肿瘤作用：由于）抗肿瘤作用：由于IL-1IL-1能协同能协同IL-2IL-2、IFN-IFN-诱导诱导CTLCTL和和NKNK细胞的杀伤活性，促进杀伤细细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞胞IL-2IL-2受体的表达以及成纤维细胞分泌受体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6IL-6，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用因此具有抗肿瘤作用。临床已试用IL-1IL-1治疗肿治疗肿瘤。瘤。l（5 5）抗放射作用（）抗放射作用（radioprotectiveradioprotective) )：小鼠：小鼠注射注射IL-1100ngIL-1100ng在在950R950R照射条件下可提高白细照射条件下可提高白
12、细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的骨胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。临床上已试用髓抑制。临床上已试用IL-1IL-1治疗骨髓移植。最治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现近在动物实验中发现IL-1IL-1能降能降低血糖低血糖水平，有水平，有可能成为治疗可能成为治疗糖尿病糖尿病的新药。的新药。 疾病疾病LL-1LL-1的作用的作用慢性风湿性关慢性风湿性关节炎和节炎和LymeLyme病病发热，促骨滑膜细胞增殖，破坏软发热，促骨滑膜细胞增殖，破坏软骨和骨髓骨和骨髓骨质疏松症骨质疏松症促进骨吸收促进骨吸收川崎病川崎病损伤血管内皮细胞损伤血管内皮细胞中毒性休克综中毒性休克综合症合症损伤
13、血管内皮细胞损伤血管内皮细胞痛风痛风尿结晶引起局部产生尿结晶引起局部产生IL-1IL-1，致炎症，致炎症肾小球肾炎肾小球肾炎肾小球细胞增殖，诱导产生肾小球细胞增殖，诱导产生PGE2PGE2肉芽肿肉芽肿促进肉芽肿形成促进肉芽肿形成与与IL-1IL-1有关的疾病有关的疾病 产产生生1.1.体外体外(in vitro):(in vitro):LPS,PHA,CSFLPS,PHA,CSF刺激产生刺激产生2.2.体内：体内：IL-1,GM-CSFIL-1,GM-CSF等刺激巨噬细胞，滑膜细胞等等刺激巨噬细胞，滑膜细胞等基基因因1.1.第号染色体第号染色体2.2.启动子：启动子：TATATATA盒和盒和N
14、F-B,AP-1,NFIL-1bANF-B,AP-1,NFIL-1bA结合点结合点3.3.编码产物：编码产物：17KDa17KDa多肽多肽, ,加糖基（加糖基（22-2522-25）作作用用1.1.与与IL-1IL-1竞争性结合竞争性结合IL-RIL-R2.2.抑制抑制IL-1IL-1刺激滑膜细胞刺激滑膜细胞PGE2PGE2产生和软骨产生和软骨胶原酶胶原酶合成，合成，抑制胸腺细胞的增殖及粒细胞与内皮细胞的粘附。抑制胸腺细胞的增殖及粒细胞与内皮细胞的粘附。3.3.抑制抑制IL-1IL-1引起的引起的发热发热。阻止。阻止LPSLPS引起的家兔休克性死亡，引起的家兔休克性死亡，减轻免疫复合物所诱导的
15、炎症，抑制小鼠骨髓移植后减轻免疫复合物所诱导的炎症，抑制小鼠骨髓移植后GVHRGVHR的发生的发生表表4-4-IL-2RaIL-2Ra IL-2 19761976年年MorganMorgan等发现小鼠脾等发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持子能促进和维持T T细胞长期培养，细胞长期培养，称为称为T T细胞生长因子（细胞生长因子（t cell t cell growth growth factor,TCGFfactor,TCGF）， 19791979年统一命名为白细胞介年统一命名为白细胞介素素2
16、2（interleukin 2,IL-2)interleukin 2,IL-2)。 组成组成亲和力（亲和力（KdKd) )细胞分布举例细胞分布举例链（链（p55,CD25)p55,CD25)低，低，1010-8-8M M抗原刺激抗原刺激T T细胞细胞链链（p70,CD122)+p70,CD122)+链链中，中，1010-9-9M M静止静止T T，NKNK细胞细胞链链+链链+链链高，高，1010-11-11M MPHAPHA刺激母细胞刺激母细胞表表4-24-2三种亲和力三种亲和力IL-2RIL-2R的组成的组成 IL-2RIL-2RIL-2RIL-2RIL-2IL-2RIL-2R SLE(SL
17、E(系统红斑狼疮系统红斑狼疮) )RARA（类风湿关节炎）（类风湿关节炎）何杰金病何杰金病型糖尿病型糖尿病AIDS活动性内脏利什曼病活动性内脏利什曼病尖锐湿疣尖锐湿疣成年人成年人T细胞白血病细胞白血病与与IL-2IL-2产生和表达异常有关的疾病产生和表达异常有关的疾病 IL-2IL-2RIL-2R成年人成年人T T细胞白血病发生机制细胞白血病发生机制 4.IL-2的生物学作用的生物学作用lIL-2IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特点，如人的下无约束性的特点，如人的IL-2IL-2能促进小鼠能促进小鼠T T细胞的增殖，而小鼠的细胞的增殖，而
18、小鼠的IL-2IL-2不能维持人不能维持人T T细胞细胞的生长。的生长。IL-2IL-2体内的半衰期只有体内的半衰期只有6.96.9分钟。分钟。l（1 1）ThTh、TcTc细胞都是细胞都是IL-2IL-2的反应细胞：的反应细胞： l 胸腺细胞和胸腺细胞和T T细胞经抗原、有丝分裂原或细胞经抗原、有丝分裂原或同种异体抗原刺激活化后有在同种异体抗原刺激活化后有在IL-2IL-2存在的条件存在的条件下进入下进入S S期，维持细胞的增殖。期，维持细胞的增殖。 4.IL-24.IL-2的生物学作用的生物学作用l（2 2）诱导）诱导CTLCTL、NKNK和和LAKLAK等多种杀伤细胞的分化等多种杀伤细胞
19、的分化和效应功能，并诱导杀伤细胞产生和效应功能，并诱导杀伤细胞产生IFN-IFN-、TNF-TNF-和增强和增强CTLCTL细胞穿孔素（细胞穿孔素（perforinperforin) )基因的表达。基因的表达。l（3 3）直接作用于）直接作用于B B细胞，促进其增殖、分化和细胞，促进其增殖、分化和IgIg分泌。分泌。l（4 4）活化巨噬细胞。）活化巨噬细胞。 (1)IL-2(1)IL-2的的 抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：A.A.在体外诱导在体外诱导PBMCPBMC或肿瘤浸润淋巴细胞（或肿瘤浸润淋巴细胞（TILTIL）成为淋巴因子激活的杀伤细胞（成为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAKLAK）。）。B.L
20、AK/IL-2B.LAK/IL-2对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋淋巴瘤巴瘤、结肠、结肠直肠癌直肠癌有较明显疗效，对有较明显疗效，对肝癌肝癌、卵巢卵巢癌癌、头颈部鳞癌、头颈部鳞癌、膀胱癌膀胱癌、肺癌肺癌等有不同程度的等有不同程度的疗效。疗效。C.C.近年来已开始采用近年来已开始采用IL-2IL-2基因治疗对黑素瘤、肾基因治疗对黑素瘤、肾细胞癌及神经母细胞瘤等肿瘤等进行临床验证。细胞癌及神经母细胞瘤等肿瘤等进行临床验证。 (1)IL-2(1)IL-2的的 抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：（2）治疗感染性疾病：）治疗感染性疾病：IL-2对某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，对
21、某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，需增强细胞免疫功能的病人有一定疗效。需增强细胞免疫功能的病人有一定疗效。IL-2本身无直接抗病毒活性，它是通过增强本身无直接抗病毒活性，它是通过增强CTL、NK活性以及诱导活性以及诱导IFN-产生而介导抗病毒感产生而介导抗病毒感染的。目前用染的。目前用IL-2治疗活动性治疗活动性肝炎肝炎已显示出可喜的已显示出可喜的苗头，对于单纯疱疹病毒感染、苗头，对于单纯疱疹病毒感染、AIDS病（已进入病（已进入期临床验证）、结节性麻风、结核杆菌感染等也期临床验证）、结节性麻风、结核杆菌感染等也有一定疗效。如有一定疗效。如rIL-2明显延长结核杆菌明显延长结核杆菌H37RV
22、株株感染小鼠和豚鼠的半数死亡时间，降低死亡率，减感染小鼠和豚鼠的半数死亡时间，降低死亡率，减少感染动物脾、肺组织内的结核杆菌数。少感染动物脾、肺组织内的结核杆菌数。 (1)IL-2(1)IL-2的的 抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：（3 3）免疫佐剂作用（）免疫佐剂作用（adjuvanticity):IL-2adjuvanticity):IL-2作为佐剂与免疫原性弱的亚单位作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应疫苗联合应用，可提高机体保护性免疫应答水平。用，可提高机体保护性免疫应答水平。最近最近发现发现IL-2IL-2具有降具有降低血压低血压作用，作用，IL-2IL-2治疗治疗高血高血压压已进入已进入
23、期临床验证。期临床验证。（4 4）采用）采用IL-2IL-2白喉毒素白喉毒素融合蛋白治疗类风湿融合蛋白治疗类风湿性关节炎进入性关节炎进入/期临床验证，期临床验证，74%74%患者病患者病情得到改善，情得到改善，IL-2IL-2融合毒素主要作用于融合毒素主要作用于CD4CD4阳阳性淋巴细胞，有较好的选择性性淋巴细胞，有较好的选择性。 (1)IL-2(1)IL-2的的 抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：(5)rIL-2(5)rIL-2体内大剂量使用毒性作用较大，体内大剂量使用毒性作用较大，可引起毛细血管渗漏综合征（可引起毛细血管渗漏综合征（capillary capillary leak syndromel
24、eak syndrome，CLSCLS）。）。IL-2IL-2半衰期短，有半衰期短，有时还可在体内诱导产生一定抗体。时还可在体内诱导产生一定抗体。美国美国ImmunexImmunex应用抗应用抗IL-2RIL-2R链链McAbMcAb预防预防骨髓移植后骨髓移植后GVHRGVHR进入进入期临床试验。期临床试验。 ILIL产生细胞产生细胞AAAAMWMW（k kDaDa) )主要生物学活性主要生物学活性IL-4IL-4活化活化T T细胞细胞（Th2)Th2)1291292020（1 1）促活化）促活化B B增殖增殖、IgIg产生和转换为产生和转换为IgEIgE和和IgG1IgG1（2 2）T T细
25、胞生长因子细胞生长因子（3 3）促进肥大细胞增殖）促进肥大细胞增殖（4 4）增强巨噬细胞功能）增强巨噬细胞功能（5 5）协同）协同CSFCSF刺激造血细胞刺激造血细胞IL-5IL-5活化活化T T细胞细胞（Th2)Th2)1151152 24545（1 1）诱导）诱导B B细胞分化为抗体分泌细胞、细胞分化为抗体分泌细胞、IgAIgA合成合成（2 2）协同）协同IL-2IL-2促进促进CTLCTL分化分化（3 3）促进人）促进人EoEo激活、增殖和分化激活、增殖和分化IL-6IL-6单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞成纤维细胞成纤维细胞1841842626（1 1）刺激）刺激T T、B B细胞、杂
26、交瘤细胞和干细胞增殖细胞、杂交瘤细胞和干细胞增殖（2 2）促进）促进B B细胞细胞IgIg产生产生（3 3）促进）促进CTLCTL、NKNK干细胞和巨核细胞分化干细胞和巨核细胞分化IL-7IL-7骨髓和胸腺骨髓和胸腺中基质细胞中基质细胞1521522525（1 1）刺激）刺激B B细胞前体、前细胞前体、前B B细胞的增殖细胞的增殖（2 2）促进前）促进前T T细胞、胸腺细胞和细胞、胸腺细胞和T T细胞增殖细胞增殖（3 3）诱导）诱导LAKLAK活性活性 IL-8IL-8单核细胞单核细胞内皮细胞内皮细胞69,72,77,69,72,77,79798-108-10趋化中性、嗜碱性粒细胞趋化中性、嗜
27、碱性粒细胞IL-9IL-9活化活化T T12612614.214.2（1 1）T T细胞生长因子细胞生长因子（2 2）协同）协同IL-3IL-3刺激肥大细胞刺激肥大细胞IL-10IL-10活化活化Th2Th22 216016035354040（1 1）抑制）抑制Th1Th1细胞分泌细胞分泌CKCK（2 2）促进胸腺和肥大细胞增殖）促进胸腺和肥大细胞增殖（3 3）协同）协同IL-2IL-2促进促进CTLCTL分化分化IL-11IL-11基质纤基质纤维样维样1781782323（1 1）促进）促进B B细胞抗体分泌细胞抗体分泌（2 2）促进浆细胞瘤生长）促进浆细胞瘤生长（3 3）协同）协同IL-3
28、IL-3等刺激骨髓干细等刺激骨髓干细胞和巨核细胞生长胞和巨核细胞生长 IL-12IL-12B B细胞细胞197/306197/30635/4035/40（1 1）协同）协同IL-2IL-2促促CTLCTL、NKNK、LAKLAK分化分化（2 2）促进）促进PHAPHA活化活化T T细胞增殖细胞增殖（3 3）促进）促进B B细胞细胞IgIg产生和类型转换产生和类型转换IL-13IL-13活化活化T T1321321717（1 1）刺激）刺激B B细胞增殖和细胞增殖和CD23CD23表达表达（2 2）抑制单核）抑制单核- -巨噬细胞炎症性细胞巨噬细胞炎症性细胞因子产生因子产生IL-14IL-14活
29、化活化T T468468- -（1 1）刺激活化）刺激活化B B细胞增殖细胞增殖（2 2）抑制丝裂原诱导）抑制丝裂原诱导B B细胞细胞IgIg的分泌的分泌 二二. .集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)(colony stimulating factor,CSF)刺激多能或不同分化阶段的刺激多能或不同分化阶段的造血干细胞和增殖分化，在半固造血干细胞和增殖分化，在半固体培养基形成相应细胞集落体培养基形成相应细胞集落（colony）的）的CK。 M增加MCSFCSF临床临床治疗治疗疾病疾病使用情况使用情况 外显子外显子/ /内含子内含子人与鼠同源人
30、与鼠同源性（性（% %）人与鼠活性人与鼠活性交叉交叉G-CSFG-CSF（CSF-CSF-）增加化疗作用，增加化疗作用，艾滋病艾滋病，白血病，白血病，再生障碍性贫血再生障碍性贫血、癌症癌症，骨髓移植，骨髓移植FDAFDA已批准已批准5/45/47373+ +M-CSFM-CSF（CSF-1CSF-1）期临床期临床8080+ +GM-GM-CSFCSF（CSF-CSF-，CSF-2CSF-2）二次化疗所致中二次化疗所致中性粒细胞减少症，性粒细胞减少症，异体和自体骨髓异体和自体骨髓移植，再生障碍移植，再生障碍性贫血，烫伤骨性贫血，烫伤骨髓功能衰竭，血髓功能衰竭，血小板减小小板减小FDAFDA已批准
31、已批准4/34/35454- -IL-IL-3 3（multi-multi-CSF)CSF)、期临期临床试验床试验5/45/42929_ _EPOEPO贫血贫血FDAFDA已批准已批准5/45/48080+ +SCFSCF癌症癌症期临床期临床8080 三三. .肿瘤坏死因子和淋巴毒素肿瘤坏死因子和淋巴毒素(tumor necrosis (tumor necrosis factor,TNFfactor,TNFlymphotoxin,LTlymphotoxin,LT) )（1 1）定义：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤发）定义：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤发生出血坏死的物质（生出血坏死的物质（Garwel
32、l,1975Garwell,1975）（2 2）类型：）类型：TNF Super FamilyTNF Super Family，种种, , Garwell(1975) TNF-TNF-：恶液质素（：恶液质素（cachectincachectin）LTLT（TNF-TNF-）：）：淋巴毒素淋巴毒素( (lymphotoxinlymphotoxin) ) (3). .名称名称产生细胞产生细胞TNF-TNF- 单核巨噬细胞单核巨噬细胞，TNK细胞细胞LTLTTB细胞细胞CD40LCD40L活化活化T,NK,B和肥大细胞和肥大细胞FasLFasL活化活化T细胞细胞 (4)TNF(4)TNF的的生物学作
33、用生物学作用lA.A.杀瘤、抑制瘤杀瘤、抑制瘤lB.B.免疫调节作用免疫调节作用lC.C.促进炎症反应促进炎症反应lD.D.抗病毒作用抗病毒作用lE.E.致热作用致热作用lF.F.引发恶液质引发恶液质 l（1 1）脓毒血症（）脓毒血症（sepsissepsis）/ /感染性休克感染性休克： 革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-TNF-，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，
34、其甚至引起死亡，其TNFTNF水平与病死率正相关。水平与病死率正相关。 其发病机理可能是其发病机理可能是TNFTNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血。损伤和凝血。TNFTNF也是急性肝坏死的重要因素。也是急性肝坏死的重要因素。 目前有关目前有关TNFTNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为认为TNFTNF能促进前能促进前凝血酶凝血酶原活性物质生成，抑制内皮细胞凝原活性物质生成，抑制内皮细胞凝血酶调节毒素休克。血酶调节毒素休克。TNFTNF抗体（抗血清或单克隆抗体）在小抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔和狒狒体内均有
35、效地阻止致死性内毒素体克的发鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗生。应用抗TNfTNf McAbMcAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入治疗脓毒症和化脓性休克已进入期期临床试验，抗临床试验，抗TNFTNF嵌合抗体治疗细菌性感染也已开始嵌合抗体治疗细菌性感染也已开始期临期临床试验。床试验。 (5)TNF(5)TNF与临床与临床 l（2 2）恶液质：）恶液质：TNF-TNF-又称恶液素（又称恶液素（cachectincachectin) )，可诱发机体发生恶液质。可诱发机体发生恶液质。l（3 3）TNFTNF与病毒复制的关系：与病毒复制的关系：TNFTNF还有还有IFNIFN抗
36、病毒作抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与复制，并与TNF-TNF-和和TNF-TNF-协同抗病毒作用协同抗病毒作用;TNF;TNF诱诱导导HIV-HIV-基因在基因在T T细胞中表达。细胞中表达。TNFTNF和和HIVHIV感染的感染的CD4+CD4+细胞中活化或诱导细胞中活化或诱导NF-NF-BB，NF-NF-BB结合于结合于HIVHIV的长末端重复序列（的长末端重复序列（LTRLTR）的增强子部位，活化）的增强子部位，活化HIVHIV基因，可能与基因，可能与艾滋病艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细发病有关。艾滋病患者单核
37、细胞胞TNF-TNF-产生增加，血清中产生增加，血清中TNF-TNF-水平升高。水平升高。(5)TNF(5)TNF与临床与临床 生物学性质生物学性质IL-1IL-1TNFTNFIL-6IL-6内源性热原质引起发热内源性热原质引起发热+ + + +肝急性期蛋白肝急性期蛋白+ + + +T T细胞活化细胞活化+ + + +B B细胞活化细胞活化+ + + +B B细胞免疫细胞免疫球蛋白球蛋白合成合成+ +- -+ +成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖+ + +- -干细胞活化干细胞活化+ +- -+ +非特异性抗感染非特异性抗感染+ + + +抗放射抗放射+ + +- -滑膜细胞活化滑膜细胞活化+ + +- -内皮细胞活化内皮细胞活化+ + +- -休克综合征休克综合征+ + +- -诱导诱导IL-1IL-1、TNFTNF、IL-6IL-6和和IL-8IL-8+ + +- -表表4-84-8IL-1IL-1、IL-6IL-6和和TNFTNF的生物学性质比较的生物学性质比较
