第6次课 临床试验设计

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1、临床试验设计第8章1临床试验临床试验可定义为在人为的条件控制下，以特定的患病人群和/或健康人群为受试对象，以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性和安全性，以及为证实其有效性和安全性相关的药物吸收、分布、代谢和排泄的研究。2临床试验设计进行临床试验研究之前，需要根据研究目的制定一个完善的计划，以便指导实验顺利进行下去，并确保以较少的人力、物力、财力和时间得到准确可靠的实验结果。这样的计划通常被称为临床试验设计 38.1临床试验前 的 必 要 准备48.1.1临床试验必须符合法规要求临床试验必须符合法规要求新药临床试验在开始前，必须得到药品监督管理部门的批准，批准的标志是获得“新

2、药临床研究批件”。临床试验的组织实施，也必须符合相关的法规要求。表13-1给出了中国、美国、欧盟和日本的管理当局、具体管理部门和主要相关法规：58.1.2 临床试验需要符合相关指临床试验需要符合相关指导原则要求导原则要求药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice, GCP）是临床试验的重要指导原则。我国最新的GCP由国家食品药品监督管理局于1999年7月23日正式发布实施。我国的GCP和ICH-GCP大体相同，略有差异。68.1.3 临床试验必须符合道德规范临床试验必须符合道德规范我国GCP要求在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科

3、学性和可靠性。伦理委员会与知情同意书(informed consent)是保障受试者权益的主要措施，它们的实施要遵循赫尔辛基宣言。78.1.4 需要做哪些临床试验需要做哪些临床试验临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，通常应当进行I、II、III期临床试验；IV期临床试验在新药上市后进行。 8I期临床试验期临床试验I期临床试验：初步的临床药理学期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。力学，为制定给药方案提供依据。9II期临床试验II期临床试

4、验：治疗作用初步评价阶段。期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。种形式，包括随机盲法对照临床试验。10III期临床试验期临床试验III期临床试验：治疗作用确证阶段。期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应其目的是进一步验证药物

5、对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试为具有足够样本量的随机盲法对照试验。验。11IV期临床试验期临床试验IV期临床试验：新药上市后由申期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系特殊人群中使用的利益与风险关系以

6、及改进给药剂量等。以及改进给药剂量等。 128.1.5 在哪里进行临床试验在哪里进行临床试验药品注册管理办法药品注册管理办法要求，要求，“药物药物临床试验批准后，申请人应当从具有临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构担药物临床试验的机构”。这些具有。这些具有资格的机构被称为资格的机构被称为“国家药品临床试国家药品临床试验机构验机构”，每个机构都包括数量不等，每个机构都包括数量不等的具有资格的专业，详细信息可以从的具有资格的专业，详细信息可以从国家食品药品监督管理局获得。国家食品药品监督管理局获得。138.2 8.2

7、药物药物期期 临床试验临床试验148.2 药物药物I期临床试验期临床试验药物I期临床研究的任务是对新药进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学测定，其目的是为新药II期临床研究确定合适的剂量，用药间隔和疗程方案提供依据。因此，它是首创的新药进行临床研究必不可少的第一步试验。15人体耐受性试验：人体耐受性试验：根据动物试验的有效量、耐受量和中根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂毒量，估算出符合安全要求的最小剂量及最大剂量，采用剂量递增方案，量及最大剂量，采用剂量递增方案，在人体在人体(主要是健康志愿者主要是健康志愿者)进行不同进

8、行不同剂量给药，考察人体对该药的耐受性，剂量给药，考察人体对该药的耐受性，找出人体可耐受的剂量，了解在此剂找出人体可耐受的剂量，了解在此剂量下的不良反应，为量下的不良反应，为期临床研究推期临床研究推荐合适的剂量。荐合适的剂量。16人体药物代谢动力学试验：人体药物代谢动力学试验：根据人体耐受性试验确定的三个剂量，根据人体耐受性试验确定的三个剂量，在人体在人体(主要是健康志愿者主要是健康志愿者)测定血中测定血中药物浓度的历时性变化，进行药物代药物浓度的历时性变化，进行药物代谢动力学分析，计算有关参数。了解谢动力学分析，计算有关参数。了解新药的吸收、分布、消除的特点，为新药的吸收、分布、消除的特点，

9、为期临床研究提供合适的给药方案。期临床研究提供合适的给药方案。178.3 药物期 临床试验188.3 药物药物期临床试验期临床试验II期临床试验是治疗作用初步评价期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为也包括为III期临床试验研究设计和期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。给药剂量方案的确定提供依据。198.3.1 临床试验设计的基本类型临床试验设计的基本类型在临床试验设计方案中在临床试验设计方案中, 统计设计类统计设计类型的选择是至关重要的型的选择是至关重要的,

10、因为它决定因为它决定了样本含量的估计、研究过程及其质了样本含量的估计、研究过程及其质量控制。因此，研究者应根据试验目量控制。因此，研究者应根据试验目的和试验条件的不同，选择不同统计的和试验条件的不同，选择不同统计设计方案。新药临床试验设计中常用设计方案。新药临床试验设计中常用以下四种统计设计方案：以下四种统计设计方案：20（1）随机平行对照设计）随机平行对照设计随机平行对照设计指将受试者随机地分配到试验随机平行对照设计指将受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验。平行对照不一定只的各组，同时进行临床试验。平行对照不一定只有试验组与对照组两个组别，可为试验药设置多有试验组与对照组两个组别，

11、可为试验药设置多个对照组，试验药也可按若干剂量分组。对照组个对照组，试验药也可按若干剂量分组。对照组的选择应符合设计方案的要求。本设计的优点是的选择应符合设计方案的要求。本设计的优点是贯彻随机化的原则，有效地避免非处理因素对观贯彻随机化的原则，有效地避免非处理因素对观测结果的影响，增强试验组和对照组的均衡可比测结果的影响，增强试验组和对照组的均衡可比性，控制或降低试验误差和偏性，更重要的是满性，控制或降低试验误差和偏性，更重要的是满足统计学假设检验的要求。足统计学假设检验的要求。21（2）交叉设计交叉设计是一种特殊的自身对照设计，使每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理(试

12、验药或对照药)。这种设计可以控制个体间的差异，减少受试者人数。最简单的交叉设计是22形式，对每个受试者安排二个试验阶段，分别接受两种药物处理，而第一阶段接受何种处理是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种处理。 22（3）析因设计）析因设计析因设计析因设计(factorial design)是通过是通过试验用药品剂量的不同组合，对两个试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用药品同时进行评价，不或多个试验用药品同时进行评价，不仅可检验每个试验用药品各剂量间的仅可检验每个试验用药品各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药品间差异，而且可以检验各试验用药品间是否存在交互作用是否存在交互

13、作用(interaction)，或，或探索两种药物不同剂量的最佳组合。探索两种药物不同剂量的最佳组合。23（4）成组序贯设计）成组序贯设计成组序贯设计成组序贯设计(group sequential design)是把整个试验分成若干个连贯的分析阶段，是把整个试验分成若干个连贯的分析阶段，每个分析阶段受试人数相等，且试验组与每个分析阶段受试人数相等，且试验组与对照组的受试人数比例与总样本中的比例对照组的受试人数比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析阶段，即对主要变相同。每完成一个分析阶段，即对主要变量量(包括有效性和安全性包括有效性和安全性)进行分析，一旦进行分析，一旦可以做出结论可以做出结论

14、(差异有统计学意义差异有统计学意义)即停止即停止试验，否则继续进行。如果到最后一个分试验，否则继续进行。如果到最后一个分析阶段差异仍无统计学意义，则结束试验。析阶段差异仍无统计学意义，则结束试验。 248.3.2 临床试验设计的基本原临床试验设计的基本原则则对照、随机、重复、均衡和盲法是临床试验的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。25（1）对照为了评价一个新药的疗效和安全性，必须有供比较的对照组。对照组与试验组唯一的差别是试验组接受新药治疗，对照组则接受对照药物的治疗。设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化（如体征、症状、死亡、复发、疗效、不良反应等）是由试验药物，而不

15、是其它因素（如病情的自然发展过程或者受试者机体内环境的变化）引起的，对照组的设置还能科学地回答如果未服用试验药物会发生什么情况。26（2）随机随机是指参加临床试验的每一个受试者都有相同机会进入试验组或对照组。随机化能够避免试验组和对照组之间的系统差异，使得各种影响因素，不论是已知的还是未知的影响因素，在两组中分布趋于相似，从而组间具有可比性，为统计分析提供有利的基础。27（3）重复重复是指临床试验中各组的受试者应达到一定的数量（样本含量），以尽量减少临床试验的偏倚。我国药品注册管理办法要求期临床试验治疗组不得少于100例。 样本含量每组取100例，考虑临床20%脱落率，每组确定为120例。 2

16、8（4）均衡均衡是指试验组与对照组之间除了所用的药物不同外，其他任何可能影响观测结果的因素在组与组间均衡一致。29在试验设计时，似乎有了随机和对在试验设计时，似乎有了随机和对照两个原则，就可确保试验组与对照两个原则，就可确保试验组与对照组之间具有高度的可比性，其实照组之间具有高度的可比性，其实不然。有时因样本含量不足够大，不然。有时因样本含量不足够大，完全随机分组的结果并不能确保两完全随机分组的结果并不能确保两组受试对象在某些重要非试验因素组受试对象在某些重要非试验因素方面均衡一致。方面均衡一致。 30（5）盲法进行设盲的临床研究，其主要目的就是为了克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的

17、偏倚。盲法可分为单盲法(single-blind)和双盲法 不设盲的试验称为开放试验(open-label) 318.3.3 多中心临床试验多中心临床试验多中心临床试验是指由一个或几个主多中心临床试验是指由一个或几个主要研究者总负责，多个研究单位合作要研究者总负责，多个研究单位合作,按同一临床研究方案同时进行的临床按同一临床研究方案同时进行的临床试验。主要研究者所在的单位为组长试验。主要研究者所在的单位为组长单位。单位。328.3.4 盲法和双盲临床试验盲法和双盲临床试验的操作步骤的操作步骤盲法的实施应符合有关法规的要求。如条件许可，应采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果

18、双盲不可行，则应考虑单盲试验。 双盲临床试验的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。从随机数的产生、编制盲底(blind codes)、试验用药品的编码、受试者入组用药、研究者记录试验结果和作出评价、监察员进行检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监察员必须自始至终地处于盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。33双盲试验需要申办者、研究者、生双盲试验需要申办者、研究者、生物统计学专业人员、药品监督管理物统计学专业人员、药品监督管理的行政人员制定严格的操作规范。的行政人员制定严格的操作规范。双盲临床试验通常按照以下步骤操双盲临床试验通

19、常按照以下步骤操作：作：34（1）处理编码的产生 处理编码：又称为盲法编码，是用随机化方法写出的受试者所接受处理（在交叉试验中为处理顺序）的随机安排。处理编码又称为盲底。在双盲临床试验中，如果两组病例数相等，应采用两级设盲方法，即设置两级盲底，一级盲底列出受试者编号对应的A组或B组，二级盲底给出A组和B组所对应的治疗方法。如果两组病例数不等，应如果两组病例数不等，应采用一级设盲方法，即设置一级盲底，直接列出采用一级设盲方法，即设置一级盲底，直接列出受试者编号对应的的治疗方法。受试者编号对应的的治疗方法。35（2）药品准备首先，在申办者所准备的药物中（试验药与阳性对照药或安慰剂）进行随机抽样，提

20、供相应的药检报告。关于安慰剂的内容包括：外观、形状、大小和颜色等是否与试验药物一样；鉴别两者的真伪；崩解度、重量等有无差异；测定是否符合质量标准等。其次，申办者按试验方案中受试者访视间隔时间分装药品，根据试验需要可多加23天的附加量，以备受试者不慎将药片遗落毁损，或者不能赶上下一次随访之补充，多余药品需在下一次随访时收回，点数，并在病例报告表上作出记录。36（3）标签与药盒准备标签上面印制的内容主要有药物的临床研究用药、规格、用法、试验批准文号、生产厂家，还需有药品编号一栏供编制处理编码时填写。受试者分为几次就诊发放药物，则包装几个受试药瓶（盒），每一受试者的全部试验药应有一个大包装（药盒）。

21、大小包装上均需有标签。每次访视发药量有所变化，还需在药瓶标签上列出第几次访视时发放的字样。标签上不应出现A、B、甲、乙或具体药物名称。37（4）应急信件的准备信封上印有药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲的规定。如果拆阅，需注明拆阅者、拆阅日期、原因等，并在病例报告表中记录。信纸上印有药物临床研究、药品编号及分组。信纸装入相应的信封后密封，随药物发往各个临床试验中心，在试验结束后统一收回。信纸上写明该药盒所放置的具体药物名称、处理方法及应立即汇报的单位和地址。38（5）按处理编码对药物进行包装和编号由与本次临床试验无关人员，根据已形成的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药盒中

22、，并写上相应的处理编码，大药盒内的分装药瓶（盒）上也需写上该编码。当各次访视所发放药物不相同时，还需填上第几次访视时发放。整个过程需要有人监督和质控。39（6）处理编码和药品分装的编盲记录全部药品编码过程应由编盲者书写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一保存。其内容应包括：申办者药品的准备、药品的包装、用法、储存要求、药品发放办法；随机处理编码的产生；对试验药与安慰剂的检验报告；按每个受试者包装的药盒、应急信件、盲底的保存、揭盲的规定和各个临床试验中心分配药盒的编号等。40（7）包装后药盒的分发将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应药品编号的应急信件一起送往各个临床试验中

23、心。41（8）盲底的保存全部处理编码所形成的盲底连同产生随机数的初值、分段的长度等参数，一式两份密封后分别交本次临床研究主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办单位妥善保存，试验期间盲底不得折阅。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。42（9）应急信件与紧急揭盲从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件(emergency envelope)，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况，如严重不良事件(seri

24、ous adverse event)，或病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号受试者将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表（case report form, CRF）中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回，以便试验结束后进行盲态审核。43（10）盲态审核与揭盲规定盲态审核是指最后一个病历报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库数据进行的核对和评价。当所有病例报告表经双份输入并核对无误后，由数据管理员写出数据库检查报告，其内容包括试验完成情况（含脱落受试者清单）、入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性

25、检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等。44在盲态审核会议上，由主要研究者、申办者、监察员、数据管理员和生物统计专业人员对受试者签署知情同意书、试验过程盲态保持情况和试验过程的紧急揭盲情况等做出审核，对数据库检查报告中提出的问题做出决议，并写出盲态审核报告。数据库同时将被锁定。45数据库锁定后由保存盲底的工作人员进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个受试者所属的处理组别(如A组或B组)而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析，同时将标明A或B所属组别的资料作为盲底再次封存。当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标

26、明即A、B两组中哪一组为试验组。当试验方案的试验组和对照组例数不相等时，只有一次揭盲。468.3.5 临床试验方案临床试验方案 临床试验方案是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也是决定新药临床试验能否取得成功的主要因素。 47通常临床试验方案中应涉及的项目有：通常临床试验方案中应涉及的项目有：首页、方案摘要、研究背景资料、试首页、方案摘要、研究背景资料、试验目的、试验设计、受试者的选择和验目的、试验设计、受试者的选择和退出、治疗方案、临床试验步骤、不退出、治疗方案、临床试验

27、步骤、不良事件的观察、观察指标、数据管理、良事件的观察、观察指标、数据管理、期中分析（无）、统计分析、试验的期中分析（无）、统计分析、试验的质量控制和保证、伦理学要求、资料质量控制和保证、伦理学要求、资料保存、参考文献、主要研究者签名和保存、参考文献、主要研究者签名和日期。日期。 481)首页 A脂胶囊与洛伐他丁胶囊对照治疗高脂血症有效性和安全性评价的随机双盲多中心平行对照期临床试验研究492)试验目的初步评价“A脂”的有效性和安全性；评价“A脂”10mg/次和20mg/次用量的临床有效性和安全性差异。503)试验设计总体设计：采用随机、双盲、多中心、平行对照临床试验设计方法。对照设计：采用1

28、:1:1平行对照设计方法，分为洛伐他丁组、A脂低剂量组和A脂高剂量组。51样本含量：根据预试验结果，A脂低剂量试验组能够使LDL-C平均降低1.40mmol/L，A脂高剂量试验组能够使LDL-C平均降低1.59mmol/L，对照组能够使LDL-C平均降低1.38mmol/L，取=0.05，=0.2，双侧检验，经统计学计算，每组需要90例样本，没有超过国家要求，因此根据药品注册管理办法的要求，三组各100例；考虑不超过20%的退出率，总病例确定为360例，对照组（即“洛伐他丁”20mg剂量组）120例，A脂低剂量试验组（即“A脂”10mg/次剂量组）120例，A脂高剂量试验组（即“A脂”20mg

29、/次剂量组）120例。52随机分组：采用分层分段随机化方法。按临床试验中心进行分层，选取合适分段长度。借助RandA统计软件，给定种子数，产生360例受试者所接受处理的随机安排，即列出流水号为001-360所对应的治疗分配方案（即随机编码表）。整个过程由4所医院协同完成，每个临床试验中心90例，各组例数的分配比例为30:30:30例。53设盲方法：依据随机编码表，双盲试验的设盲工作由临床研究负责单位、申办者和统计人员共同完成，采用两级设盲法。揭盲规定：病例收集结束，建立数据库并锁定数据后进行两级揭盲，先明确各编号对应组代号进行统计分析，统计分析完成后再明确各代号对应的处理。544)受试者的选择

30、和退出诊断标准：（略）入选标准：符合高脂血症诊断者；LDL-C3.5mmol/L；年龄在18-65岁；签署知情同意书；育龄期妇女必须有有效的避孕措施。排除标准：其他疾病导致的血脂异常；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；过敏体质者；血清转氨酶大于正常值的1.5倍者；妊娠、哺乳期妇女；近三月内参加其他药物临床试验者。55受试者退出试验的条件及步骤：研究者决定的退出：受试者退出试验是指已经入选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况下，研究者决定该病例退出试验。例如，试验中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受试验；试验中，受试者依从性差，使

31、用药物达不到规定量的80%或超过规定量的120%；试验中，破盲或紧急揭盲的病例；试验中，使用了方案规定的禁用药品。56受试者自行退出试验：根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。例如，自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。无论何种原因，对退出试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果结转为最终结果，以备对其疗效和不良反应进行全面分析。57中止试验的条件：试验中止是指临床试验尚未按计划结束

32、，中途停止全部试验。试验中止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。例如，试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验；试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，应中止试验，一方面避免延误受试者的有效治疗，同时避免不必要的经济损失；在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应，或者一项设计较好的方案，在实施中发生了重要偏差，再继续下去，难以评价药物效应；申办者要求中止（如经费原因、管理原因等）；行政主管部门撤消试验等。58剔除病例标准：严重违反纳入标准的病例或纳入后未曾用药或无任何可评价记录的病例。595)治疗方案试验药物：（略）治疗方法：A脂低剂量

33、组10mg/次，1次/日；A脂高剂量组20mg/次，1次/日；洛伐他丁组20mg/次，1次/日。疗程：6周。合并用药：试验期间禁用一切治疗高脂血症的中西药品。606)观察指标疗效性指标：a)主要疗效指标：LDL-Cb)次要疗效指标：TC、TG、HDL、血液流变学、临床症状。安全性指标：a)不良事件b)血尿便常规、心电图、肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Cr）。618.3.6 临床试验病历报告表临床试验病历报告表我国药品临床试验管理规范(GCP)将它定义为：“指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。”628.3.7 临床试验数据管理临床试验数据管理在临床试验研

34、究中，数据收集要及时、准确和完整，数据管理要科学合理。这是获取和保证临床试验资料真实性的重要一环，也是临床试验结论真实性和可靠性的重要保证。63盲态审核盲态审核是指最后一个病历报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库数据进行的核对和评价。当所有病例报告表经双份输入并核对无误后，由数据管理员写出数据库检查报告，其内容包括试验完成情况（含脱落受试者清单）、入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等。在盲态审核会议上，由主要研究者、申办者、监查员、数据管理员和生物统计专业人员对受试者签署的知情同意书、试验过程盲态保持情况和试验过程

35、的紧急揭盲情况等做出审核，对数据库检查报告中提出的问题做出决议，并写出盲态审核报告。数据库同时将被锁定。648.3.8 临床试验统计分析临床试验统计分析临床试验自始至终需有生物统计专业人员参与，包括试验方案的制定和修订、病例报告表的设计和数据管理等；负责制定统计分析计划；完成临床试验资料的统计分析；提供试验结果的统计学分析报告和解释；协助主要研究者完成临床试验的总结报告。参与研究的生物统计学专业人员必须保证临床试验方案、病例报告表、临床试验总结报告中所涉及的统计学方法、分析结果与解释、以及术语的准确性。65（1）统计检验类型差异性检验：检验目的是推断药物间的差别是否有统计学意义。当新药的均数或

36、有效率大于对照药时，如差异性检验结果为P0.05则可作出新药优于对照药的推断（推断错误的可能性小于5%）。如差异性检验结果为P0.05，此时不能作出总体上新药优于对照药的推断。66非劣性检验：检验目的是推断新药的临床疗效是否不差于有效参比药。非劣性检验应先根据专业知识确定非劣差异下限。该下限一般是一个有临床意义的具体数值，当难以确定时，也可以参照用平均数的90%到95%作为非劣差异下限。67等效性检验：检验目的是推断新药的临床疗效是否与有效参比药等效。等效性检验应先根据专业知识确定等效界限，该等效界限一般是有临床意义的具体数值，当难以确定时，也可以参照用平均数的95%到105%或平均数的90%

37、到110%作为等效界限。等效性检验推荐用置信区间来评价。68（2）统计数据集意向性分析数据集（intention-to-treat analysis set, ITT）：对所有经随机化分组的、以合理的方法剔除最少病例（严重违反纳入标准的病例、纳入后未曾用药或无任何可评价记录的病例）之后的全部病例，将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果（last observation carry forwerd, LOCF）。69符合方案数据集（per-protocol set, PPS）：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁用药物、完成CRF规定主要填写内容的病例

38、，或服用试验用药数量在80%-120%者。70安全性数据集（safety set, SS）：所有经随机化分组，只要服用过1次研究药物并进行了至少1次安全性评估的患者，构成本研究的安全性数据集。71（3）统计分析计划和报告统计分析计划书初稿由统计人员撰写，与临床研究负责人共同商讨、修改，并经双方认可。在盲态审核后，再次审查，当数据锁定时，统计分析计划书也被确定。在第一次揭盲前以文件形式由临床研究负责人及统计人员签名确认。统计分析计划书至少应包括以下内容：确定统计分析的指标；确定统计软件；确定统计分析数据集；确定统计分析方法；制定有关图表格式。728.3.9 临床试验总结报告临床试验总结报告，临床

39、试验总结报告至少应当包括以下七方面内容：报告封面、签名页、报告目录、缩略语、伦理学问题、报告摘要和报告正文。 73报告正文报告正文是核心内容，按照前言、试验目的、试验方法、试验结果、讨论和结论的框架进行论述。试验方法方面通常需要详细介绍总体设计、随机化设计、盲法设计、研究对象、对照方法及其依据、治疗过程、疗效评价指标与方法、安全性评价指标与方法、质量控制与保证、数据管理、统计学分析等方面内容；试验结果必须包括受试人群分析、疗效分析和安全性分析内容。748.4 药物期 临床试验758.4 8.4 药物药物期临床试验期临床试验III期临床试验是药物治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应

40、症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 768.5 结果报告778.5 结果报告临床试验总结报告的撰写可以参照本章“8.3.9临床试验总结报告”和国家相关指导原则撰写。 788.6 案例辨析79案例案例8-1 某制药企业开发了一个治疗抑郁症的新药，欲与安慰剂对照，进行期临床试验，初步评价新药的临床疗效和安全性。按药品注册管理办法要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为240例，治疗组和对照组各120例。这样确定样本含量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？10%可以吗？80案例辨析案例辨析 样本含量不能简单地按照药品注册管

41、理办法所要求的最低样本含量来确定；不估算，根据不足。81正确做法正确做法 （1）样本含量应当经过统计学计算。（2）尽可能进行样本含量估算。（3）如果经过统计学计算，样本含量多于药品注册管理办法的规定，按照计算结果确定。（4）如果经过统计学计算，样本含量少于药品注册管理办法的规定，按照国家要求确定。（5）新药临床试验，特别是期临床试验，通常考虑20%脱落率，但是，如果有比较详实的预试验资料，可以参考预试验确定脱落率。82案例案例8-2 某制药企业开发了一个治疗糖尿病的新药，欲与二甲双胍对照，在四个临床试验中心进行期临床试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安全性。样本含量为240例，每个中心

42、60例；经抽签决定，第一、四中心负责观察新药组，第二、三中心负责观察对照组。这样进行随机化是否正确？应当怎样做？83案例辨析案例辨析 以上几个问题都是很基本的，应该从概念和方法上弄清楚。正确做法正确做法 多中心临床试验的随机化原则是整体随机，即从整体上来讲，这是一个试验，而不是四个试验，需要把中心看作是分层因素（stratify），同时考虑分段，因为是两组，段的长度应当是2的倍数并大于等于2。具体随机化方法可以利用大型统计软件（如SAS、SPSS）的随机程序实现。84案例案例8-3 某制药企业开发了一个治疗感冒的中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照，进行期临床试验。如何设计双盲？85案例辨析案例辨析 这是一个非常实际的问题，可用下面的方法来解决。正确做法正确做法 药品注册管理办法要求新药期临床试验尽量采用双盲方法。虽然两药品剂型不同，但是，我们可以采用“双模拟”方法，以达到双盲的目的。准备与抗感胶囊同等数量的抗感胶囊安慰剂，准备与感冒清热颗粒同等数量的感冒清热颗粒安慰剂。治疗组服用抗感胶囊和感冒清热颗粒安慰剂，对照组服用感冒清热颗粒和抗感胶囊安慰剂，这种方法被称为“双盲双模拟法”。86谢 谢 !87