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1、韦格纳肉芽肿的诊疗常规韦格纳肉芽肿的诊疗常规许漫龙概述概述l韦格纳肉芽肿(Wegenersgranulomatosis,WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉。l病理以血管壁的坏死性肉芽肿性炎症为特征。l主要侵犯上、下呼吸道和肾脏（称三联征）l通常以鼻粘膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。l临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、耳和皮肤，亦可侵及心脏及神经系统等。一、 历史及流行病学l1931年柏林大学的医学生HeinzKlinger首次报道两例因血管壁的炎症累及
2、全身导致败血症而死亡的患者。l1936年和1939年FriederichWegener医生分别描述了3例以累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者。l1954年，人们对这一综合征有了初步的认识，此病也因FriederichWegener医生而得名。l男性略多于女性。l可见于从儿童到老年人的任何年龄段，但通常以中年人多发，40-50岁是本病的发病高峰。l美国GaryS.Hoffman的研究，WG的发病率为每30,000-50,000人中有一人发病，我国的发病情况目前尚无统计资料。二、二、病因与发病机制病因与发病机制l病因至今未明l目前认为，WG的病因包括遗传易感性和环境因素。l遗传易感
3、性：有文献报道，WG可能和HLA-B50,B55,HLA-DR1以及HLA-DQw7有关。l环境因素：有研究认为WG可能和病毒感染以及细菌感染有关，如EB病毒、巨细胞病毒(CMV)以及金黄色葡萄球菌。发病机制发病机制lWG发病机制包括ANCA的作用、T细胞的作用、内皮细胞(endothelialcell,EC)及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用，提示体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病。l抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)：1.p-ANCA为核周型，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)2.c-ANCA为胞浆型，靶抗原为PR3，对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏感性及
4、特异性，其滴度与疾病的活动性相关。lc-ANCA(PR3-ANCA)对WG具有很高的特异性。三、三、病理改变病理改变l典型的韦格纳肉芽肿病理改变包括：坏死、肉芽肿形成以及血管炎。l镜下可见：小动脉、小静脉血管炎、动脉壁或动脉周围或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润，在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。l最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球。l肺部病变的特点是：坏死性肉芽肿性肺部炎症，偶尔可以是肺泡毛细血管炎。前者导致高密度的结节影，后者则引起弥漫性肺出血。l肾脏病变的特点是：局灶性坏死和不伴免疫球蛋白及补体沉积的新月体形成，亦称为微量免疫复合物的肾小球肾炎，有时
5、与显微镜下多血管炎的肾脏病变不易鉴别。三、三、病理改变病理改变四、四、临床表现临床表现1.一般症状一般症状l起初的症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变、皮疹或眼、耳、喉部感染等。l发热常见，有时是由鼻窦的细菌感染引起。l大约90%的患者以感冒、鼻窦炎或过敏样症状开始，且对通常的治疗措施无效。2、上呼吸道症状、上呼吸道症状l通常表现是持续地流鼻涕或其他感冒样的症状但对基本的治疗无效，而且不断加重。l主诉包括流鼻涕、鼻窦炎、鼻粘膜溃疡和结痴，因耳朵感染影响听力等。l严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。l部分患者可因声门下狭窄出现
6、声音嘶哑以及呼吸喘鸣。3、下呼吸道症状、下呼吸道症状l常见的症状：咳嗽、咯血、胸闷、气短以及肺内阴影。l有约7%的患者可出现慢性支气管狭窄，常为病情缓解后的慢性病变。l查体：可有叩诊时浊音，听诊呼吸音减低以及湿哆音等体征;其他还有肺实变以及胸膜炎的体征。l肺功能：可出现阻塞性通气功能障碍、限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。l肺部影像学检查：肺部结节影，结节内偶可含有空洞。l出现肺部表现的患者应及时除外肺部感染性疾病，以免采用免疫抑制治疗后出现肺部感染扩散以致患者死亡。lWG患者中有40%的严重感染源自肺部感染，并成为WG主要的死亡原因。4、肾脏损害、肾脏损害lWG患者根据是否出现肾脏病变进行
7、分类，无肾脏受累者称为局限型。l20%的患者在起病时具有肾脏的病变，在整个病程中则有约80%的患者肾脏受累。l表现：蛋白尿、红、白细胞及管型尿，病情严重时伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭。5、眼受累、眼受累l眼受累的比例最高可至50%以上，其中约15%的患者为首发症状之一。l可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、巩膜表层炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。l眼部病变多缺乏特异性，但因眶内肿物引起的眼球突出有助于诊断。6、皮肤粘膜、皮肤粘膜l下肢高出皮面的紫癜、多形红斑、斑疹、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见
8、。l病理类型为白细胞破碎性血管炎，常与肾脏受累同时出现。双足紫癜 高出于体表的紫癜高出于体表的紫癜背部紫癜7、神经系统、神经系统l约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。l以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。l肌电图以及神经传导检查有助于诊断。l颅神经受累、中枢神经系统受累8、关节病变、关节病变l发病时约30%，总计约70%。l关节疼痛、肌痛及关节炎。l关节炎（30%）：单关节或多关节的肿胀和疼痛;可为对称性、非对称性以及游走性。l约有半数类风湿因子检测阳性。l与RA的区别：无关节破坏以及关节畸形。9、其他、其他l心脏：心包炎、心肌炎。l胃肠道
9、：腹痛、腹泻、出血等。可有脾脏受损。l泌尿生殖系统(肾除外)：较少见，如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等。10、并发症、并发症l常见并发症为：大量咯血、急性呼吸衰竭、急性肾功能衰竭、耳聋、失明以及神经系统病变。五、五、实验室检查实验室检查1.常规检查2.抗体检查3.影像学检查1、常规检查、常规检查l血常规：中性粒细胞计数以及血小板计数增多、正细胞正色素贫血。lESR和CRP水平增高。lRF阳性、血清免疫球蛋白增高l尿常规：监测是否有肾脏受累，镜下血尿(RBC5/高倍视野)或出现红细胞管型，后者对肾小球肾炎有诊断意义。2、抗体检查、抗体检查1.ANCA：c-ANCA（+）：90%以上病情活动的患者及40
10、%病情静止的患者。c-ANCA是对WG有特异性的抗体，且与WG的活动性有关。2.抗内皮细胞抗体（AECA）：在WG的阳性率为55%-80%AECA滴度的消长与疾病的活动性相关，故可借此将疾病本身的活动与并发的感染、肾功能不全、或药物的副作用等情况相区别。3、影像学检查、影像学检查1.X线检查双肺多发性病变，以双下肺多见，病灶以结节影最为常见，约50%可以伴有空洞形成。特点：呈戏剧性改变、迁移性，也可自行消失。出现弥漫的毛玻璃样透亮度下降，提示肺泡出血可能。粟粒样、局灶性浸润，肺不张，肺间质病变，还可见气管狭窄。纵隔病变以及胸膜病变少见。2.CT检查主要为伴或不伴空洞的结节影和气道的实变影，后者
11、常见于双侧的或弥漫性肺出血。肺间质病变气管狭窄等4、病理活检、病理活检l上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成。l肺及皮肤小血管的类纤维蛋白变性;血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎。l肾：局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎;免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。六、诊断及鉴别诊断六、诊断及鉴别诊断1、诊断：1990年美国风湿病学会(ACR)对韦格纳肉芽肿的分类诊断标准。共4条，符合2条或2条以上时即可诊断WG敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。l对有以下情况者应反复进行活组织检查:l不明原因的发热伴有呼吸道症状;l慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生;l眼、口
12、腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿;l肺内有可变性结节状阴影或空洞;l皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。2、鉴别诊断、鉴别诊断1、显微镜下多血管炎MPA常见坏死性肾小球肾炎以及肺的毛细血管炎，很少累及上呼吸道。检验多为p-ANCA阳性，一般无肉芽肿形成。2、Churg-Strauss综合征(变应性肉芽肿性血管炎)CSS常有过敏史和有重度哮喘;肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜酸性粒细胞增高。WG常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成。3、淋巴瘤样肉芽肿病是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要
13、累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。4、肺出血-肾炎综合征(Goodpasturesyn-drome)以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象。多缺乏上呼吸道病变。肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。七、七、治治疗疗l治疗又可分为3期：诱导缓解、维持缓解、控制复发l糖皮质激素加CTX联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。l85%90%的患者对CTX治疗有反应，75%的患者获得完全缓解。获得缓解的中位时间是12个月。l在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎。1、糖皮质激素、糖皮质激素l活动期用
14、泼尼松1.01.5mg/(kg*d).l对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法，甲基泼尼松龙1.0g/d连续用3天.l一般糖皮质激素用4一6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。2、免疫抑制剂、免疫抑制剂1.CTXl为治疗本病的基本药物。l通常给予每天口服CTX1.5-2.0mg/kg,也可200mgqod。l对病情平稳的患者可用1mg/kg维持。l严重病例：CTX1.0g冲剂治疗，每34周一次，同时给予口服100mgqd.l注意观察不良反应：继发感染、骨髓抑制，外周血白细胞降低等。2.硫唑嘌呤硫唑嘌呤l有抗炎和免疫抑制双重作用。l一般用量
15、为14mg/(kg.d)，总量不超过200mg/d。l该药的副作用较CTX轻，主要为骨髓抑制和肝脏损害等。3.甲氨蝶岭甲氨蝶岭(MTX)l一般用量为10一15mgqw，口服、肌注或静脉注射疗效相同。l如CTX不能控制可合并使用。4.环抱素环抱素A(CsA)l作用机制为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞。l优点：无骨髓抑制作用，缺点：但免疫抑制作用较弱。l常用剂量为35mg/(kg*d)。l主要副作用为:恶心、厌食、皮疹、多毛、血压升高等。5.霉酚酸酯（骁悉霉酚酸酯（骁悉)l初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维持剂量1.Og/d，分23次口服，维持6-9月。l优点：肝、肾毒性和骨髓抑制等
16、副作用较其他免疫抑制剂小。6.静脉用丙种球蛋白静脉用丙种球蛋白(IVIg)l一般与激素及其他免疫抑制剂合用。l剂量为300400mg/（kg*d），连用57天。l大剂量丙种球蛋白在体内半衰期为2125天。3、其他治疗、其他治疗1.复方新诺明片复方新诺明片l对于病变局限于上呼吸道、已用泼尼松和CTX控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗。l常用量：26片/天。l能防治卡氏肺囊虫感染，延长生存时间。2.生物制剂生物制剂lTNF-a受体阻滞剂（如类克及益赛普）l与泼尼松和CTX联合治疗能增加疗效，减少后者的副作用;l对泼尼松和CTX治疗无效的患者也可试用TNF-a受体阻滞剂，能收到理想的疗效;l最终疗效还需要更多的临床资料。3.血浆置换血浆置换4.血液透析血液透析5.手术治疗手术治疗八、八、预后预后l未经治疗平均生存期是5个月，82%的患者一年内死亡，约90%的患者两年内死亡。l合理治疗下：l8年死亡率为13%（1992年Hoff-man统计）l5年和10年死亡率分别为28%和36%（1996年Mat-teson公布）l影响预后的主要因素是：难以控制的感染和不可逆的肾脏损害。lANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关。l但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。
