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1、历经磨砺传承经典磺脲类药物已退出历史舞台？磺脲类药物是最早投入临床使用的口服降糖药时间时间事件事件1955年首次报道可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物1956年第一代磺脲类降糖药甲磺丁脲(D-860)用于临床1959年苯乙双胍应用于临床，后因严重副作用退市1961年二甲双胍应用于临床1990年AGI类药物阿卡波糖上市1997年TZD类药物曲格列酮应用于临床2005年首个GLP-1受体激动剂艾塞那肽获得FDA的批准上市2006年首个DPP-4抑制剂西格列汀应用于临床磺脲类药物临床使用已近60年糖尿病领域多项大型研究肯定了磺脲类药物在T2DM治疗中的经典地位时间时间研究研究样本量及磺脲种类样本量及磺脲
2、种类1977-1997年UKPDS研究样本量：3867磺脲组人数：1573使用磺脲：氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪1999-2008年ACCORD研究样本量：10251磺脲使用人数：7475使用磺脲：格列美脲2003-2008年ADVANCE研究样本量：11140磺脲组人数：5571使用磺脲：格列齐特控释片及其他2000-2009VADT研究样本量：1971使用磺脲：格列美脲UK Prospective Diabetes Study Group.Lancet 1998; 352(9131):83753；Gerstein HC,et al. N Engl J Med 2008; 358(24):2
3、54559；Patel A, et al N Engl J Med 2008; 358(24):256072；Duckworth W,et al.N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39 美国口服降糖药使用情况：磺脲类药物一直占据一席之地Christian Hampp.et al. Diabetes Care 2014;37:13671374Trends in noninsulin antidiabetic drug prescriptions filled in U.S. retail pharmacies 20032012. Source: IMS He
4、alth Vector One National 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012140120100806040200处方量（百万）其他GLP-1类似物DPP-4抑制剂TZD磺脲类双胍类复方制剂中国T2DM口服药治疗现状：仍以促泌剂为主Linong JI.et al.J Diabetes. 2015;7(2):166-73.用药比例（%）最常用的口服降糖药为促泌剂（70.2%），磺脲类为42.7%，格列奈类为27.5%Atotalof9872outpatientswithtype2diabetes,whohadreceivedO
5、ADs(monotherapyorcombinationtherapy)foratleast3monthswererecruitedinthisstudy.Currentantidiabetictreatmentregimenandrelatedclinicaldatawerecollectedfrommedicalrecordsandanalyzed与其他治疗方案相比，二甲双胍加用磺脲类药物降低医疗成本，延缓胰岛素使用时间Yuanhui Zhang,et al. Diabetes Care 2014;37:13381345根据计算模型，无论血糖控制目标如何，所有治疗方案得到相似的生存质量年，
6、但磺脲治疗方案显著降低医疗成本，并延缓胰岛素使用时间从药物经济学角度分析，二甲双胍加用磺脲类药物是一个较为理想的治疗方案Yuanhui Zhang,et al. Diabetes Care 2014;37:13381345达到血糖控制目标HbA1c7%，二甲双胍加用磺脲类药物治疗方案的预期QALYs更高，预期医疗花费更低。磺脲类药物依然是国内外权威指南核心推荐之一指南指南对磺脲的推荐对磺脲的推荐2014ADA指南联合首选之一2013CDS指南一线用药2013AACE指南单药/联合首选之一2013IDF老年指南一线用药然而，磺脲类药物的使用一直伴随质疑与挑战体重增加加速细胞衰竭心血管风险低血糖磺
7、脲类药物心血管安全性问题的争议1970s，UGDP研究：甲苯磺丁脲增加心血管死亡风险；19771999年，UKPDS研究：磺脲类药物（氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪）不增加心血管死亡风险；2006年，流行病学调查数据和回顾性队列研究：传统磺脲类药物增加全因死亡和心血管死亡风险；20062011年，5项大型临床研究ACCORD/ADVANCE/ADOPT/VADT/RECORD：磺脲类药物不增加心血管死亡风险；2013年发表的Meta分析：磺脲类药物不增加主要心血管事件或心血管死亡风险Thul PM, Umpierrez G.Curr Diab Rep .2014;14:473新药层出，磺脲类药物
8、依然屹立，如何传承经典？传统升级，推陈出新智能控释，强效降糖按“需”分泌，降低风险长期治疗，体重无忧不畏浮云，明辨真义磺脲家族的变迁第一代磺脲第二代磺脲第三代磺脲1969年前氯磺丙脲甲苯磺丁脲妥拉磺脲醋磺己脲1969年格列苯脲1971年格列吡嗪1975年格列喹酮1979年格列齐特1995年格列美脲格列齐特缓释片1994年格列吡嗪控释片刘超,王昆.药品评价.2011;8(23):6-8.第一代：降糖作用弱不良反应严重临床已较少用第二代：降糖效果增强低血糖和体重风险降低多数产品每日2-3次服药第三代：智能控释技术降糖效果好低血糖和体重风险降低每日1次1.潘长玉主译.Jolin糖尿病学第14版.北京
9、:人民卫生出版社,2007.2.磺脲类药物应用专家共识.国外医学内分泌学分册.2004;24(4):255-259.3.KrentzA,SinclairA.Prescriber.2011;19:32-36.1.潘长玉主译.Jolin糖尿病学第14版.北京:人民卫生出版社,2007.2.磺脲类药物应用专家共识.国外医学内分泌学分册.2004;24(4):255-259.3.KrentzA,SinclairA.Prescriber.2011;19:32-36.药物种类药物种类剂量范围剂量范围（mg/天）天）服药次数服药次数（次（次/天）天）达峰时间达峰时间（小时）（小时）半衰期半衰期（小时）（小时
10、）代谢产物代谢产物排泄途径排泄途径短效促泌剂短效促泌剂格列喹酮15-1801-31.4-4.51-2无活性肝脏格列吡嗪2.5-25a2-31-32-4无活性肾脏80%、胆道20%中长效促泌剂中长效促泌剂普通剂型普通剂型格列本脲1.25-201-3410有活性肾脏50%、胆道50%格列美脲1-612-35-9有活性肾脏60%、胆道40%格列齐特40-3201-2510-12无活性肝脏/肾脏改良剂型改良剂型格列吡嗪控释片5-201给药数天后稳定-无活性肾脏80%、胆道20%格列齐特缓释片30-12016-无活性肝脏/肾脏a常规最大有效剂量；b剂量分成三份，每餐前服一份常用的各种磺脲类药物的药理特点
11、147/27/2024瑞易宁运用智能控释技术，升级传统磺脲半透膜活性药物层激光微孔无药理活性的聚合物推动层(释放前)吸水膨胀的推动层(释放时)先进的“胃肠道治疗系统(GITS)”控释技术确保格列吡嗪恒速释放瑞易宁英文说明书，2013.10.15格列吡嗪理想血药浓度为50-300ng/mL瑞易宁每日服用一次血药浓度可全天稳定在此范围ChungMetal.JournalofClinicalPharmacology2002:42:651-657与传统磺脲相比，瑞易宁确保全天平稳血药浓度120010008006004002000024681012141618202224 （小时）格列吡嗪浓度（ng/m
12、l）格列吡嗪速释片10mgBID格列吡嗪控释片20mgQD标准餐标准餐标准餐宁光、许曼音、陈家伦等中华内分泌代谢杂志.1998,14(3):193-195瑞易宁降低HbA1c与格列吡嗪速释片相当*p0.001VS治疗前HbA1c(%)HbA1c(%)格列吡嗪速释片-1.3*瑞易宁一项随机、对照临床研究，共入选60例2型糖尿病患者，分为瑞易宁组(5-15mg，每日一次口服)和格列吡嗪速释片组(15-30mg，每日两次口服)，观察3个月-1.1*17与传统磺脲相比，瑞易宁节约胰岛素分泌瑞易宁(n=30)空腹胰岛素的改变(U/ml)1.5-3.7*瑞易宁达到相同的降糖作用下，保持了更低的空腹胰岛素水
13、平格列吡嗪速释片(n=30)一项随机、对照临床研究，共入选60例2型糖尿病患者，分为瑞易宁组(5-15mg，每日一次口服)和格列吡嗪速释片组(15-30mg，每日两次口服)，观察3个月*P0.01vs速释片宁光、许曼音、陈家伦等中华内分泌代谢杂志.1998,14(3):193-19518瑞易宁智能控释技术按“需”降糖低血糖发生风险低RiddleMC,etal.DiabetesCare.1997;20(6)1:992-4.瑞易宁治疗组血糖均值下降：运动前153mg/dl(8.5mmol/L)，运动后136mg/dl(7.6mmol/L)，中午前125mg/dl(6.9mmol/L)运动较基线时血
14、糖的下降主要是来自基线时高FPG水平患者，而基线水平较低患者的血糖下降幅度小，低血糖发生风险低使用瑞易宁治疗期间，可以继续常规生活方式干预u一项双盲、随机、安慰剂对照的研究，纳入25名糖尿病患者，其中17名患者服用瑞易宁5-20mg每日一次，8名服用安慰剂，治疗9周，评估患者在空腹情况下、服用瑞易宁运动后的血糖情况血糖水平(mg/dl)一天中不同的时间段基线运动恢复期WilliamT.Cefalu,etal.DrugDevelopmentResearch,1998;44:1-7.一项随机双盲、对照研究，40例2型糖尿病患者经过1周清洗期、4周安慰剂治疗期后，随机分为两组，用瑞易宁(第1个月5m
15、g，每日一次口服；第2个月10mg，每日一次口服)和安慰剂各进行2个月治疗后，开放标签，安慰剂组患者换用瑞易宁进行治疗，共治疗8个月瑞易宁长期治疗患者体重无明显变化新药层出，磺脲类药物依然屹立，如何传承经典？传统升级，推陈出新智能控释，强效降糖按“需”分泌，降低风险长期治疗，体重无忧不畏浮云，明辨真义心血管安全性？细胞衰亡？Meta分析：磺脲vs二甲双胍单药治疗不增加全因死亡、心血管死亡风险，减少非致死大血管事件Effect of sulfonylurea versus metformin monotherapy on all-cause mortality (A), cardiovascul
16、ar mortality (B) and nonfatal macrovascular outcomes (C). A relative risk of less than 1.0 indicates an effect in favour of sulfonylurea. CI = confidence interval.Hemmingsen B.et al. CMAJ Open. 2014;2(3):E162-75.纳入分析的磺脲格列本脲格列吡嗪格列本脲格列美脲格列本脲格列齐特格列本脲格列美脲格列本脲格列吡嗪格列本脲格列美脲格列本脲格列齐特格列本脲格列美脲格列本脲格列本脲格列美脲格列本脲M
17、eta分析：磺脲vs二甲双胍单药治疗严重不良事件发生率、终止用药率、干预失效率皆相当Effect of sulfonylurea versus metformin monotherapy on serious adverse events (A), drop-outs due to adverse events (B) and intervention failure (C). A relative risk of less than 1.0 indicates an effect in favour of sulfonylurea. CI = confidence interval. *Da
18、ta after 3 years of follow-up.Hemmingsen B.et al. CMAJ Open. 2014;2(3):E162-75.纳入分析的磺脲格列本脲格列美脲格列本脲格列齐特格列本脲格列本脲格列吡嗪格列本脲格列美脲格列本脲格列齐特格列本脲格列美脲格列本脲格列吡嗪格列本脲格列美脲格列本脲格列齐特格列美脲格列美脲格列本脲队列研究：二甲双胍基础上加用磺脲，相比胰岛素不增加心血管事件及全因死亡风险Cumulativeincidenceofcardiovasculardiseaseordeathamongpropensityscorematchedcohortofmetfo
19、rmin+sulfonylureainitiatorsversusmetformin+insulininitiators.Allfollow-upisthroughSeptember30,2011*Eventsarethecompositeofcardiovasculardisease(Acutemyocardialinfarction,stroke)orallcausedeaththatoccurredinthe12monthsbetweeneachtimepoint.Christianne L. Roumie.et al. JAMA. 2014;311(22):22882296.The e
20、xposures of interest were insulin (long acting, premixed, or short/fast acting insulin)and sulfonylurea (glyburide, glipizide or glimeperide) as metformin co-therapies二甲双胍基础上加用磺脲，相比胰岛素降低心血管事件和全因死亡的复合终点Rates and adjusted hazard ratios (95% confidence interval CI) for risk of cardiovascular disease or
21、 death(primary composite outcome) and cardiovascular events or deaths (secondary outcomes) among those who intensify with metformin + insulin versus metformin + sulfonylurea among propensity score matched cohort*Primary analysis requires persistence on metformin; patients are censored after 90 days
22、without metformin.Adjusted hazard is derived from Cox proportional hazards marginal structural model for time to outcome truncating weights at 5. Refer to eTable 2 for the inverse probability treatment weights and etables 3 and 4 for the models used to derive Inverse probability treatment weights.Fo
23、r the outcome of all-cause death, patients were followed until death as an outcome and AMI/Stroke events were ignored. In the composite outcome we consider the time to the first event (AMI, stroke, or death), which reduces the number of deaths in the composite outcome.Death certificates with cause o
24、f death were available through September 30, 2009 and only patients with a date of intensification beforeSeptember 30, 2009 were included in analyses.Christianne L. Roumie.et al. JAMA. 2014;311(22):22882296.格列吡嗪特异性结合胰腺磺脲受体，不结合心肌磺脲受体，心脏安全性好SUR1(胰腺受体)SUR2B(平滑肌受体)SUR2A(心肌受体)稳态血药浓度格列吡嗪格列齐特米格列奈那格列奈甲苯磺丁脲瑞
25、格列奈格列美脲格列本脲Abdelmoneim AS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ;14(2):130-8. 新药层出，磺脲类药物依然屹立，如何传承经典？传统升级，推陈出新智能控释，强效降糖按“需”分泌，降低风险长期治疗，体重无忧不畏浮云，明辨真义心血管安全性？细胞衰亡？UKPDS研究-磺脲类并未加速细胞功能衰减UKPDSGroup.Diabetes.1995,44:1249-1258.UKPDS16,6年随访细胞功能（%）细胞功能（%）肥胖病人0 1 2 3 4 5Years0 1 2 3 4 5 6Years磺脲饮食磺脲ADOPT研究-磺脲类并未加速细
26、胞功能衰减一项双盲、随机对照临床研究，纳入4360例新诊断2型糖尿病患者，起始罗格列酮、二甲双胍、格列苯脲治疗，治疗中位时间为4年。研究首要终点为单药治疗失效，预设的次要终点为空腹血糖、HbA1c、胰岛素敏感性和细胞功能。KahnSE,etal.NEnglJMed.2006Dec7;355(23):2427-43.*p0.05与安慰剂对比P=N.S.空腹胰岛素水平(pmol/L)MaryF.Carroll,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):52485254.6685133147入选15例2型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制2型糖尿病患者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪速释片每日两次，瑞易宁每日一次，或那格列奈每日三次，治疗7-10天。瑞易宁不过度刺激胰岛素分泌减轻胰岛细胞负荷30总结磺脲类药物使用时间长、范围广，具经济性，依然是国内外权威指南推荐的核心治疗之一磺脲类药物传承经典，不断创新传统升级，推陈出新：格列吡嗪控释片采用智能GITs技术，升级传统磺脲，临床获益更优；瑞易宁强效降糖，低血糖风险小，长期使用体重无明显变化不畏浮云，明辨真义：磺脲类心血管安全性还待更多临床研究验证；磺脲类不加速细胞功能衰减
