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1、 远端流出道狭窄的糖尿病下肢血管病变远端流出道狭窄的糖尿病下肢血管病变用自体骨髓血干细胞移植治疗的疗效观察用自体骨髓血干细胞移植治疗的疗效观察 目的： 探讨远端流出道狭窄的糖尿病下肢血管病变用自体骨髓血干细胞移植治疗的临床疗效 。 方法： 我们选择远端流出道狭窄的糖尿病下肢血管病变患者共21例，男性18例，女性3例，年龄50-77岁，平均67.1岁，糖尿病程4-23年，平均14.9年。21例患者中共有患肢36条应用骨髓动员后自体骨髓血干细胞移植治疗。 所有患者均予重组人粒细胞集落刺激因子150-300g/d皮下注射，使手术日外周血白细胞计数（WBC）达30.0109/L （不超过50.0109
2、/L ）。 然后在严格无菌操作下，行局部麻醉，自髂后上棘抽取骨髓血200ml左右，在百级操作间，用密度梯度离心法分离提纯出自体骨髓干细胞悬液40-50ml，在硬膜外麻醉或静脉全麻下，于患肢小腿沿血管走行方向自上而下予以肌肉注射。 结果： 观察观察3 3个月，个月，3636条患肢麻木缓解率为条患肢麻木缓解率为91.791.7、冷凉缓解率为、冷凉缓解率为86.1%; 86.1%; 疼痛缓解率为疼痛缓解率为80.6%; 80.6%; 间歇性跛行缓解率为间歇性跛行缓解率为64.7%64.7%； 行走间距延长率为行走间距延长率为35.2%35.2%；溃疡愈合率为；溃疡愈合率为75.0%75.0%；坏疽好
3、转率为；坏疽好转率为50%; 50%; 有有2 2例例2 2条患肢坏疽截肢平面降低条患肢坏疽截肢平面降低; ; 踝肱动脉指数踝肱动脉指数（ABIABI）改善率为）改善率为77.8%77.8%。治疗过程中本组病例未。治疗过程中本组病例未发现其它并发症及不良反应。发现其它并发症及不良反应。 结论结论： 骨髓动员后骨髓动员后自体骨髓血干细胞移植治疗远端流出道狭窄的糖尿病下肢血管病变不发生排异反应 ，方法简便、安全、有效。 关键词关键词： 骨髓动员骨髓动员 自体骨髓血自体骨髓血 干细胞移植干细胞移植 糖尿病糖尿病 下肢血管病变下肢血管病变 概 论 概 论 近几年来，人体干细胞的研究已成为生命科学研究中
4、的一个新的热点 概 论 1999年“人类干细胞研究”被列入人类十大科学成就的榜首。干细胞在许多领域的应用上都已显示出诱人的前景。概 论 早在1945年，美国向日本投放了两颗原子弹，这虽然促使了第二次世界大战的结束，同时也使数以万计的平民遭受了大剂量原子能的辐射。 概 论 从此，医学家开始尝试用骨髓移植的方法来替代患者受到严重抑制的骨髓系统，取得了较好的临床效果。概 论 在随后的几十年里，人们对骨髓移植进行了大量的研究。 现在从骨髓系统中分离提纯出造血干细胞，已不再是什么难事，而且用纯化的造血干细胞进行移植已成功地应用于临床。 概 论 可以说，造血干细胞移植治疗白血病是干细胞移植的成功典范。 概
5、 论 目前国内外医学界都在此领域投入了大量人力和物力，尤其在下肢动脉闭塞症的研究方面取得了较好的疗效。 骨髓动员后骨髓动员后自体干细胞移植治疗 糖尿病下肢血管病变 糖尿病下肢血管病变是一种严重危害人类健康的疾病,尤其是以远端流出道狭窄为主的糖尿病患者，药物保守治疗、手术重建血管等方法均疗效不佳。多面临着截肢甚至生命的威胁。 美国ADA资料显示：因糖尿病下肢血管病变住院的患者占糖尿病人群的1320。每年有10余万糖尿病患者因足坏疽而截肢、致残、甚至死亡。而每例足病患者每年治疗费用均为4549美元，给家庭和社会带沉重的经济负担。 既往对于下肢缺血的治疗注重内科活血化淤及外科血管重建，但治疗效果较差
6、，严重者仍需截肢。 截肢无疑使病人的生活质量下降，同时也给家庭和社会造成沉重的负担。 为了避免截肢或最大限度降低截肢平面，就必须保证肢体远端有较好的血供。 支架植入或血管搭桥手术可以使远端血管流出道较好的病人病情得到缓解。 对于糖尿病患者来说，由于血管病变弥散，尤其是远端血管受累严重，故效果较差。仍有一些病例除了截肢别无选择。 糖尿病患者的动脉硬化的特点与非糖尿病患者的血管硬化相比：与非糖尿病患者的血管硬化相比：1 1、更为常见、更为常见2 2、发病年龄更小、发病年龄更小3 3、没有性别的差异、没有性别的差异4 4、多个节段发生病变、多个节段发生病变5 5、病变发生在更远端（主动脉、病变发生在
7、更远端（主动脉- -髂动脉几乎不累及髂动脉几乎不累及？） -摘自糖尿病足国际临床指南摘自糖尿病足国际临床指南糖尿病足的预后糖尿病足的预后 意大利一个科研小组对意大利一个科研小组对11071107例糖尿病性例糖尿病性下肢缺血患者进行为期下肢缺血患者进行为期8 8年的前瞻性研究年的前瞻性研究（多中心）表明：最终的结局是（多中心）表明：最终的结局是： 溃疡溃疡 、截肢和死亡、截肢和死亡 干细胞是具有高度自我复制功能，同时具有干细胞是具有高度自我复制功能，同时具有高度分化功能和增殖功能的细胞。高度分化功能和增殖功能的细胞。 动物实验和临床均表明，自体骨髓血干动物实验和临床均表明，自体骨髓血干细胞移植入
8、缺血的肢体，可促进局部血管细胞移植入缺血的肢体，可促进局部血管的生成。的生成。 目前，国内外有些医院已开展了自体目前，国内外有些医院已开展了自体干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变 。 最早应用自体骨髓干细胞移植治疗下肢缺最早应用自体骨髓干细胞移植治疗下肢缺血的临床研究报告是日本在血的临床研究报告是日本在20012001年进行的。日年进行的。日本本kansaikansai医科大学的医生用自体骨髓单个核细医科大学的医生用自体骨髓单个核细胞移植（直接腓肠肌内注射）治疗了胞移植（直接腓肠肌内注射）治疗了4545条下肢条下肢缺血性疾病，取得了可喜的结果。缺血性疾病，取得了可
9、喜的结果。 更为重要的是，该实验未出现任何相更为重要的是，该实验未出现任何相关的并发症，临床安全性有效性都得到了关的并发症，临床安全性有效性都得到了初步肯定。初步肯定。 我我国国以以谷谷涌涌泉泉为为首首的的宣宣武武医医院院血血管管外外科科自自20032003年年初初在在国国内内率率先先开开展展了了自自体体骨骨髓髓血血干干细细胞胞移移植植治治疗疗糖糖尿尿病病足足病病患患者者数数百百例例，取取得得了了令令人人振振奋奋的的疗疗效，开创了糖尿病足治疗新途径。效，开创了糖尿病足治疗新途径。干细胞移植在这方面的治疗，取得了较干细胞移植在这方面的治疗，取得了较为满意的疗效。可以说该疗法是目前国际上为满意的疗
10、效。可以说该疗法是目前国际上较先进的医疗技术。较先进的医疗技术。 我们选择以远端流出道狭窄为主的糖尿病下肢血管病变患者共21例用自体骨髓血干细胞移植治疗，取得了较满意的疗效，现报告如下： 1、资料和方法： 1.1 一般资料：21例均为我科住院患者，男性18例，女性3例。年龄50-77岁，平均为67.1岁；糖尿病病程4-23年，平均为14.9年。 其中，合并高血压13例，血脂异常15例，冠心病7例，脑梗塞后遗症6例。21例患者共有患肢36条，均经常规活血、化淤、扩血管治疗，症状改善不满意。 1.2 临床表现：36条患肢均有麻木、冷凉感，其中31条有疼痛感。依据首都医科大学北京宣武医院血管外科采用
11、的分期方法，按缺血严重程度分为4期：I I I I期期期期 为间歇性跛行，为间歇性跛行，1111例患者共有患肢例患者共有患肢17 17 条，占条，占47.2%47.2%；IIIIIIII期期期期 为静息痛，为静息痛，8 8例患者共有患肢例患者共有患肢1414条，占条，占 38.9%38.9%；期期期期 为下肢或足部溃疡，为下肢或足部溃疡，4 4例患者共有患肢例患者共有患肢 4 4条，占条，占11.1%11.1%；期期期期 为足部坏疽，为足部坏疽，4 4例患者共有患肢例患者共有患肢4 4条，条， 占占11.1%11.1%。1.3 下肢缺血检查：用日本产ES-1000SPM多普勒血流探测仪测定AB
12、I：36条下肢ABIABI分别为00.89，其中0.1的患肢4条；0.1-0.5的患肢18条；0.5-0.9的患肢14条。 具体见表1。表1 移植前ABI结果ABIABI0.10.50.50.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 ABABI增加值增加值 3、讨论 血糖控制不满意的糖尿病患者，由于机体持续处于高血糖状态，可产生蛋白质的非酶糖化，脂代谢紊乱，血管内皮炎症反应； 加上下肢血液循环的特点等诸多因素，使下肢血管极易发生管壁增厚、管腔狭窄、微循环障碍，导致下肢缺血。 临床表现有肢体麻木、冷凉、疼痛、间歇性跛行、溃疡、坏疽、感染等，该类疾病预后较差，坏疽截肢率高，死亡率
13、高6。 既往对下肢缺血的治疗注重内科活血化淤及外科血管重建，但由于糖尿病患者血管病变多弥散，多伴有下肢流出道狭窄，使手术搭桥、球囊扩张、支架植入均较困难，治疗效果差。 干细胞是具有高度自我复制功能，同时具有高度分化功能和增殖功能的细胞。 国外动物实验表明7 ，自体干细胞移植能促使缺血肢体生成新生血管，进而改善肢体供血。 Tateishi-yuyama等8在国际上首次报道了应用骨髓造血干细胞移植治疗周围血管病变的临床报告，取得了成功。 自从谷涌泉教授等自从谷涌泉教授等99，1010在国内首先开展了在国内首先开展了这项技术以来，国内已有一些医院这项技术以来，国内已有一些医院1111，1212陆续开
14、陆续开展了类似的工作，显示出此项技术有一定疗效。展了类似的工作，显示出此项技术有一定疗效。血管造影显示有明显的侧枝血管生成，使大部分血管造影显示有明显的侧枝血管生成，使大部分溃疡愈合，降低了截肢率溃疡愈合，降低了截肢率。 尤其重要的是，治疗过程中未出现排异反应及相关的并发症等不良反应，临床安全性和有效性都得到了逐步的肯定，充分证实了这一技术的可行性。 我院患者治疗过程中除1例骨髓动员中出现低热（T37.5）外，本组患者在治疗过程中未发现严重并发症和不良反应。 证实骨髓动员刺激后的自体骨髓血干细胞移植治疗糖尿病下肢缺血是一种简单有效的方法，这在其它报告中也得到证实1-3。 但由于我们观察时间短，
15、例数少，尤其是病人因经济问题，一旦症状好转，拒绝行下肢血管造影检查，故远期效果有待进一步观察、探讨。 总之，我们应用自体骨髓血干细胞总之，我们应用自体骨髓血干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变，临床效果移植治疗糖尿病下肢血管病变，临床效果满意，大大增加了我们内分泌科医生对糖满意，大大增加了我们内分泌科医生对糖尿病下肢血管病变及糖尿病足治疗的信心尿病下肢血管病变及糖尿病足治疗的信心。 患者郭患者郭，男，男，7272岁，主因多饮、多尿岁，主因多饮、多尿1212年，间歇性跛行年，间歇性跛行5 5个月，左足趾溃烂个月，左足趾溃烂1 1个个月入院。动脉造影：左侧胫前、胫后动脉闭塞。月入院。动脉造影：左侧胫前
16、、胫后动脉闭塞。20062006年年2 2月月2626日行自体骨髓血干细胞移植，日行自体骨髓血干细胞移植，术后术后3 3个月伤口愈合。个月伤口愈合。n袁某某，糖尿病史9年，左足溃烂1个月，下肢CTA示：左股动脉闭塞、左胫前、腓动脉狭窄，胫后动脉闭塞，予以股动脉支架介入及自体骨髓血干细胞移植治疗，后截肢平面由膝下降至足趾部。 李某某，糖尿病史6年，右足溃烂3周，下肢CTA示：右股动脉粥样硬化,右胫后、腓动脉重度狭窄，予以自体骨髓血干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变，避免了截肢的危险。刘某某，女性，57岁，主因口干、多饮、多尿10年，右足溃烂半月。下肢动脉CTA示：右侧胫前、腓动脉狭窄闭塞，予以自体
17、骨髓血干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变，后伤口短期内愈合较好。n n1.1.谷涌泉谷涌泉, ,张建张建, ,齐立行齐立行, ,等等. .自体骨髓单个核细胞自体骨髓单个核细胞移植治疗慢性下肢缺血移植治疗慢性下肢缺血9494例不同病变分期患者的例不同病变分期患者的效果比较效果比较. .中国临床康复中国临床康复,2005;9(38):7-10.,2005;9(38):7-10.2.2.谷涌泉谷涌泉, ,张建张建, ,齐立行齐立行, ,等等. .自体骨髓单个核细胞自体骨髓单个核细胞不同移植浓度对治疗下肢缺血的临床疗效的影响不同移植浓度对治疗下肢缺血的临床疗效的影响. .中国修复重建外科杂志中国修复重建
18、外科杂志,2006;5(20):149-152.,2006;5(20):149-152.3.3.谷涌泉谷涌泉, ,张建张建, ,郭连瑞郭连瑞, ,等等. .骨髓动员刺激后自体骨髓动员刺激后自体骨髓源单个核细胞移植治疗下肢缺血的临床研究骨髓源单个核细胞移植治疗下肢缺血的临床研究. .中国修复重建外科杂志中国修复重建外科杂志,2006;8:12-14.,2006;8:12-14. 参考资料4 4. . opieopie SR,DibSR,Dib N.LocalN.Local endovacularendovacular del;very,genedel;very,gene therapy,andt
19、herapy,and call call transplantation for peripheral arterial transplantation for peripheral arterial disease. disease. JendovaseJendovase Ther.2004 Dec;11 Ther.2004 Dec;11 SupplSuppl 2:II151-62.2:II151-62.5 5. . HugesHuges GC.AnnexGC.Annex BH.AnginogonicBH.Anginogonic therapy for therapy for coronar
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22、 for patients with limb ischaemiaischaemia by by autologousautologous transplantation of bone- transplantation of bone-marrow marrow cells:acells:a pilot study and a randomized pilot study and a randomized controlled controlled trial.Thetrial.The Lancet,2002, 360(10):427-435. Lancet,2002, 360(10):42
23、7-435.9 9. . 谷涌泉谷涌泉, ,郭连瑞郭连瑞, ,张建张建, ,等等. .自体骨髓干细胞移植治疗严重自体骨髓干细胞移植治疗严重下肢缺血下肢缺血1 1例例. .中国实用外科杂志中国实用外科杂志,2003,23(11):670,2003,23(11):67010.10.郭连瑞郭连瑞, ,谷涌泉谷涌泉, ,张建张建, ,等等. .自体骨髓干细胞移植治疗糖尿自体骨髓干细胞移植治疗糖尿病足病足1313例报告例报告. .中华糖尿病杂志中华糖尿病杂志,2004,12(5):313,2004,12(5):31311.11.黄平平黄平平, ,李尚珠李尚珠, ,韩明哲等韩明哲等, ,自体外周血干细胞移植治疗下自体外周血干细胞移植治疗下肢动脉硬化闭塞症肢动脉硬化闭塞症, ,中华血液病杂志中华血液病杂志,2003;24(6):308-311,2003;24(6):308-31112.12.杨晓凤杨晓凤, ,吴雁翔吴雁翔, ,王红梅王红梅, ,等等. .自体外周血干细胞移植治疗自体外周血干细胞移植治疗6262例缺血性下肢血管病的临床研究例缺血性下肢血管病的临床研究, ,中华内科杂志中华内科杂志,2005,44(2):95-98,2005,44(2):95-98
